糖尿病的药物治疗.7.21

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1、糖尿病的口服药物治疗山西医科大学第一医院 内分泌科 齐昊1 12 2型糖尿病的发生的基本环节型糖尿病的发生的基本环节l 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷l 胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷2 2胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT3 3口服治疗糖尿病药物分类口服治疗糖尿病药物分类胰岛素促分泌剂

2、胰岛素促分泌剂 磺脲类磺脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮第二代：格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双胍类双胍类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖阿卡波糖，伏格列波糖胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮研发中的药物研发中的药物4 4胰岛素分泌促进剂1、磺脲类胰岛素分泌促进剂2、非磺脲类胰岛素分泌促

3、进剂5 51、磺脲类6 6磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合,关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌磺脲类药物作用的主要靶部位是：ATP敏感型钾通道部分磺脲类药物有外周作用：增强靶细胞对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄取，降低血糖，减轻糖毒性。减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗7 7ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）4 8 8作用机制刺激胰岛素释放，不刺激合成磺脲类药物的降糖作用有赖于机体保存多少有功能的胰岛B细胞功能？

4、30%9 9适应症适用于无急性并发症的T2DM1010禁忌症 不适用于T1DM，有严重并发症的T2DM，孕妇，哺乳期妇女，儿童糖尿病，大手术围手术期，全胰腺切除术后1111副作用低血糖症：最常见也最危险。低血糖症：最常见也最危险。体重增加：未及时调整饮食和运动者。体重增加：未及时调整饮食和运动者。消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。皮肤过敏反应：不常见，较轻。皮肤过敏反应：不常见，较轻。血细胞减少：偶见。血细胞减少：偶见。神经系统反应：头晕、视力模糊、共济神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见。失调等，也不常见。1212磺脲类药物原发性治疗失效：初始

5、应用磺脲类药物在一个月内效果不佳，多见于肥胖的T2DM患者。磺脲类药物继发性治疗失效：先前能有效控制血糖，治疗后1-3年失效者。1313药物半衰期（h）峰值（h）作用时间（h）日剂量（mg）日服次数（n）相对强度活性代谢产物格列本脲10-16420-242.5-151-2150-/+格列吡嗪1-51-212-142.5-301-2100-格列齐特6-153-610-1540-2401-215-格列喹酮1.52-34-615-1802-31-格列美脲5-82-3241-61180-磺脲类药物药代动力学参数比较1414开始剂量每日剂量最大剂量格列本脲2.5mg5-10mg15mg格列吡嗪2.55m

6、g 2.520mg 30mg 格列齐特4080mg 80160mg 240mg格列喹酮1530mg 15180mg 180mg格列美脲1mg14mg 6mg15152、非磺脲类 u瑞格列奈u那格列奈1616作用机制作用机制非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品与胰岛B细胞膜外依赖细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，蛋白特异性结合，使钾通道关闭，B细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。故餐

7、后降血糖作用较快。特点：作用快，持续时间短，低血糖发生特点：作用快，持续时间短，低血糖发生少少1717瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 时间时间(分钟分钟)0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l(mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1 1小时小时作用维持：作用维持：4 46 6小时小时 92%经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出1818 苯甲酸衍生物类适应症 用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖

8、的血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。1919禁忌症禁忌症1已知对任何赋型剂过敏的患者21型糖尿病患者3伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者。4妊娠或哺乳妇女。58岁以下儿童。6严重肾功能或肝功能不全的患者。2020【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】尚未在怀孕期或哺乳期妇女中进行研究。因此怀孕期和哺乳期妇女禁用。【儿童用药儿童用药】瑞格列奈片尚未在18岁以下患者中进行过研究。故12岁以下儿童禁用。【老年患者用药老年患者用药】瑞格列奈片未在75岁以上的患者中进行过研究。故75岁以上的患者不宜使用。2121苯甲酸苯甲酸衍生物衍生物类类药药 名名 商商

9、品品 名名 mg/mg/片片 瑞格列奈瑞格列奈 诺和龙、孚来迪诺和龙、孚来迪 0.5mg 1mg0.5mg 1mg、2mg 2mg 那格列奈那格列奈 唐力唐力 60mg60mg，120mg 120mg 2222瑞格列奈用法和用量用法和用量时间：应在主餐前服用（即餐前服用）。剂量：因人而异推荐起始剂量为0.5毫克最大的推荐单次剂量为4mg最大日剂量不应超过16mg2323胰岛素分泌促进剂双胍类糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂2424双胍类的作用机制1 提高外周组织（肌肉和脂肪）对葡萄糖的摄取和利用；2 通过抑制糖原异生和糖原分解，降低过高的肝葡萄糖输出（HGO）；3 降低脂肪酸氧化率 4 抑制食欲及肠壁

10、对葡萄糖的吸收5 提高葡萄糖的运转能力 6 不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰岛素与其受体的结合及作用改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。7 抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。2525双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-

11、Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:19942626二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学l 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收l 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时l 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时l 从肾脏中清除从肾脏中清除2727u二甲双胍的降糖作用在500-2000mg之间存在有剂量依赖关系u改善胰岛素敏感性的效果一般

12、需用量在1500mg/天以上才明显2828 双胍适应症适用于适用于T2DM，尤其是，尤其是食欲较为旺盛食欲较为旺盛,肥胖肥胖者的一线用药；者的一线用药；T1DM在应用胰岛素基础上，如血糖波动在应用胰岛素基础上，如血糖波动较大，加用双胍有利于稳定病情较大，加用双胍有利于稳定病情年龄不太大，无乳酸增高之虞者年龄不太大，无乳酸增高之虞者2929双胍类的禁忌症DKA急性感染缺氧状态充血性心力衰竭肝肾功能不全孕妇哺乳期妇女3030v 胃肠道反应胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味）恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味）-多发生在服药早期多发生在服药早期 -轻度、短暂、自限轻度、短暂、自限 -与食物同服可

13、减轻与食物同服可减轻v 维生素维生素B B1212吸收减少吸收减少（使血红蛋白减少，产生巨红细使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血）胞贫血）-长期治疗产生长期治疗产生,无显著临床意义无显著临床意义v 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 -发生率极低发生率极低,仅为仅为 0.03/0.03/年年 -多发生在有肾功能损害的患者中多发生在有肾功能损害的患者中 -当排除有禁忌症的病人时，发生率接近于零当排除有禁忌症的病人时，发生率接近于零二甲双胍的不良反应3131用法用量用法用量口服 成人开始一次0.25g，一日23次，以后根据疗效逐渐加量，一般每日量11.5g，最多每日不超过2g。餐中或餐后即刻服用，可减轻胃肠道反应

14、 3232【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠及哺乳期妇女禁用。【老人用药老人用药】70岁以上患者可出现乳酸性酸中毒，宜慎用。3333糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖3434作用机理作用机理抑制小肠抑制小肠-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖的吸收可单独或与其他口服降糖药可单独或与其他口服降糖药合用合用单独使用单独使用能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平能拉平餐后血糖高峰继而降低空腹血糖水平适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻到适用于以餐后血糖增高为主，空腹血糖轻到中等程度增高的患者中等程度增高的患者3535-葡萄糖苷酶（-glucosidase）是一类能够从含有-

15、葡萄糖苷键底物的非还原端催化水解-葡萄糖基的酶的总称、包括麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶和海藻糖酶-葡萄糖苷酶广泛分布于生物体中，在机体的代谢过程中起着非常重要的作用，参与食物消化、糖蛋白的生物合成，多糖及糖复合物的合成与分解代谢等许多生物过程。如果这些-糖苷酶的酶活力受到了影响，体内的正常代谢就会破坏。3636糖类吸收消化过程及糖苷酶抑制剂的作用部位3737糖苷酶抑制剂作用机制糖苷酶抑制剂作用机制碳水化合物十二指肠空肠 回肠用药前用药后 空肠回肠空肠回肠用药前用药前用药后用药后碳水化合物吸收碳水化合物3838药代动力学本药口服后很少被吸收，避免了吸收所致的不良反应，其原形生物利用度仅为1%2%

16、，口服200mg后，t1/2为3.7小时，消除t1/2为9.6小时，血浆蛋白结合率低，主要在肠道降解或以原形方式随粪便排泄，8小时减少50%，长期服用未见蓄积3939 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂适应症适应症T2DM的一线用药，尤其适的一线用药，尤其适用于空腹血糖正常（或不太用于空腹血糖正常（或不太高）而餐后血糖明显增高高）而餐后血糖明显增高 4040禁忌症（1）过敏者禁用。（2）糖尿病昏迷及昏迷前期，酸中毒或酮症患者禁用。（3）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用。（4）患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如严重的疝、肠梗阻、肠道术后和肠溃疡）的病人禁用。（5）肝、肾功能损害的患者

17、禁用。4141 副作用 服用初期有腹胀、排气多等消化道症服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻。状，坚持服用或减量可减轻。4242为了减少为了减少胃肠涨气等胃肠道胃肠涨气等胃肠道不良反应，剂量宜从小剂不良反应，剂量宜从小剂量开始逐渐增加量开始逐渐增加起始剂量为起始剂量为5050mg mg tidtid，一至二周后逐渐调整至一至二周后逐渐调整至100100mg mg tidtid，最大剂量不要超过最大剂量不要超过200200mg mg tidtid用法和用量用法和用量4343孕妇及哺乳期妇女用药对孕妇安全性尚不明确，在动物试验母乳中药物分泌，故孕妇及哺乳期妇女不宜使用。儿童用药

18、18岁之前暂不宜使用。老年患者用药缺乏安全性依据。4444 葡萄糖苷酶抑制剂药药 名名 商品名商品名 mg/mg/片片 作用特点作用特点伏格列波糖伏格列波糖 倍欣倍欣 0.2 0.2 副作用小副作用小阿卡波糖阿卡波糖 拜唐苹、卡博平拜唐苹、卡博平 50 50 餐前嚼服餐前嚼服4545胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮4646噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制 1 1 高选择性激活高选择性激活PPAR(peroxisomePPAR(peroxisome proliferatorproliferator activated activated receptorreceptor

19、,过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR PPAR 为一组核转录因子，包括为一组核转录因子，包括PPAR-PPAR-、PPAR-PPAR-、PPARPPAR。其中其中PPAR-PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。2 2 促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取 3 3 增强脂肪细胞胰岛素激活的增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT

20、-4转位转位4747药代动力学血浆达峰时间约为1小时，血浆清除半衰期(t1/2)为34小时进食对本品的吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2 小时，峰值降低20%。本品主要以原形从尿排出4848 噻唑烷二酮适用对象胰岛素抵抗较重者胰岛素抵抗较重者经济条件较好者经济条件较好者4949禁忌症心衰肝病过敏 5050 副作用低血糖低血糖水肿水肿贫血贫血 体重增加体重增加ALTALT增加增加5151罗格列酮用法用量口服：起始用量为一日 4mg，单次服用。经12周治疗后，如需要，本品可加量至一日8mg，一日1次或分2次服用。5252噻唑烷二酮药药 名名 商商 品品 名名 mg/mg/片片 罗格列酮罗格列

21、酮 文迪雅、太罗文迪雅、太罗 2 4 8 2 4 8 吡格列酮吡格列酮 卡司平、艾汀、卡司平、艾汀、15 30 4515 30 45 瑞彤、艾可拓瑞彤、艾可拓5353新型降糖药5454上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人就发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”珀利(Perley)研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退 5555肠促胰岛素(incretin)靶细胞:胰岛细胞肠促胰素主要由GLP-1和

22、肠抑胃肽(GIP)组成 GLP1:胰高血糖素样肽-1 glucagon like peptide-1DPP4:二肽基肽酶45656GLP1从远端回肠、直肠、结肠的L细胞分泌生化特征 肠道内的营养物质如葡萄糖、脂肪等可以直接刺激GLP-1的释放，天然激素很容易被二肽基肽酶（DPP-4）降解5757GLP-1的作用激活葡萄糖诱导的胰岛素分泌，加强胰岛素生物合成；促进细胞增殖、再生，抑制凋亡；抑制胰高血糖素分泌；减弱胃肠蠕动（降低餐后血糖）；抑制食欲和食物摄入；保护心脏和心血管系统。5858T2DM患者中GLP-1减少5959肠促胰岛素类似物(incretin mimetics)模拟胰升糖素样肽(G

23、LP)-1的作用二肽基肽酶(DPP-)抑制剂抑制GLP-1的降解.6060口服药的选择原则口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）个体化（合理选择病人）6161口服降糖药联合应用任何一类口服降糖药中的一种均可与另任何一类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用一类口服降糖药中的一种合用。同类口服降糖药不宜合用同类口服降糖药不宜合用。任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用，任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用，

24、如磺脲类如磺脲类和和苯甲酸衍生物类苯甲酸衍生物类。6262口服降糖药使用方法参考了解病史。了解病史。了解现状：饮食、血糖、了解现状：饮食、血糖、急性应激、急性应激、慢性并发症。慢性并发症。6363了解病史 诊断不明的一律不盲目用药。诊断不明的一律不盲目用药。有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒。药，以防酮症或乳酸性酸中毒。6464有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒。酸性酸中毒。妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可妊娠妇女不用口服降糖药，

25、这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。6565 了解现状年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵。药，不用降糖灵。体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或苯甲酸类药。糖偏高者宜用磺脲药或苯甲酸类药。6666 血糖及饮食未经饮食控制，未经饮食控制，FBSFBS200mg/dL

26、200mg/dL、PBSPBS250mg/dL250mg/dL者，应先单纯饮食控制者，应先单纯饮食控制 13 13 个月。个月。FBSFBS200mg/dL 200mg/dL 胰岛素显著不足，立胰岛素显著不足，立即用口服降糖药。即用口服降糖药。FBSFBS300mg/dL 300mg/dL 说明空腹及餐后胰岛说明空腹及餐后胰岛素分泌均严重缺乏，应采用胰岛素治素分泌均严重缺乏，应采用胰岛素治疗。疗。6767 急性应激 有感染、糖尿病酮症酸中毒或拟有感染、糖尿病酮症酸中毒或拟行较大手术者，应采用胰岛素疗行较大手术者，应采用胰岛素疗法。法。6868 慢性并发症糖尿病肾病糖尿病肾病期者（早期肾病），期

27、者（早期肾病），不用双胍或长效、强效磺脲药，建不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使用胰岛素，如有困难而且肾功议使用胰岛素，如有困难而且肾功能正常者可试用糖适平、美吡达。能正常者可试用糖适平、美吡达。眼底病变眼底病变期者（软性渗出），期者（软性渗出），宜采用胰岛素治疗。宜采用胰岛素治疗。69692 2型糖尿病的治疗程序型糖尿病的治疗程序新新诊断的诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者饮食控制、运动治疗饮食控制、运动治疗超重超重/肥胖肥胖非肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类二甲双胍或格列酮类或或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双磺脲类或格列奈类或双胍类或胍类或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂以上两种药

28、物之间以上两种药物之间的联合的联合磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+-+-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂或双胍类制剂或双胍类或磺脲类或磺脲类/格列奈类格列奈类+格列酮类格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非非药物治疗药物治疗口服单药治疗口服单药治疗口服药间联合治疗口服药间联合治疗2 2型糖尿病的治疗程序（续）型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗口服药联合治疗以上两种药物之间以上两种药物之间的联合的联合磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+-+-糖苷酶糖苷酶抑制剂或双胍类抑制剂或双胍类或磺脲类或磺脲类/格列奈类格列奈类+格列酮类格列酮类*血糖控制不满

29、意血糖控制不满意磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类双胍类或格列酮类或或磺脲类磺脲类/格列奈类格列奈类+-+-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意口服药口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日和胰岛素（中效或长效制剂每日1-21-2次）间的联合次）间的联合血糖控制不满意血糖控制不满意多次胰岛素多次胰岛素*胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗注：注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；二甲双胍或格列酮类；*如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂谢谢！谢谢！7272