子宫内膜癌内分泌治疗

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1、子 宫 内 膜 癌 的 内 分 泌 治 疗北 京 大 学 人 民 医 院魏 丽 惠 2 发 生 率 死 亡 率 2002 2008 2002 2008 乳 癌 1 115.1 1 138.3 41.1 1 458.4 子 宫 颈 癌 49.3 3 52.9 27.3 4 27.5子 宫 体 癌 19.8 6 28.7 5.0 - 卵 巢 癌 20.4 8 22.5 12.4 7 14.0 全 球 女 性 恶 性 肿 瘤 发 病 率 和 死 亡 率（ 2002年 /2008年 ）Parkin DM, Bray F , J. Ferlay and Pisani P. Global Cancer S

2、tatistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108Jemal A, Bray F, Center MM,et al. Ca Cancer J Clin.2011-61:69-90 Endometral Ca 3 子 宫 内 膜 癌 分 型 I 型 ： 雌 激 素 依 赖 型 : 绝 经 前 /围 绝 经 期 妇 女 合 并 肥 胖 、 高 血 糖 、 高 脂血 症 等 代 谢 疾 病 多 伴 有 内 膜 不 典 型 增 生 、 G1/G2、 分 期 早 、 进 展 慢 。 子 宫 内 膜 腺 癌 ； 对 孕 激 素 治 疗 有 反 应 。 型 ：

3、非 激 素 依 赖 型 ： 发 生 在 绝 经 后 妇 女 ， 与 高 雌 激 素 无 关 ， 无 内 分 泌 代 谢 紊 乱 ， 伴 有 萎 缩 性 内 膜 ， G3、 侵 袭 性 强 。 浆 乳 癌 （ UPSC） 、 透 明 细 胞 癌 ； 对 孕 激 素 治 疗 无 反 应 子 宫 内 膜 癌 是 激 素 依 赖 性 肿 瘤 PR（ +） 在 子 宫 内 膜 癌 中 站 9 0 %， 在 浆 乳 癌 中 占 3 1 %， 在 透 明 细 胞 癌 中 无 激 素 受 体 的 表 达 。 在 高 级 别 肿 瘤 中 多 ER（ +） / PR （ +） , ER、 特 别 是 PR不 仅

4、反 应 低 级 别 病 变 ， 在 初 始 诊 治 后 至 肿 瘤 复 发 间 期 可 预 示 其 预 后 。 子 宫 内 膜 癌 与 PCOS PCOS是 育 龄 妇 女 最 常 见 的 内 分 泌 紊 乱 性 疾 病 之 一 。 PCOS是 一 组 多 样 、 多 系 统 的 慢 性 内 分 泌 紊 乱 疾 病 。 PCOS与 糖 尿 病 、 高 血 压 、 心 血 管 疾 病 、 子 宫 内 膜 癌等 密 切 相 关 。 无 排 卵 的 PCOS患 者 多 伴 有 高 INS血 症 及 INS抵 抗 ， 而PCOS伴 高 INS血 症 患 者 几 乎 都 有 高 雄 激 素 血 症 。

5、外 周 组 织 对 INS的 糖 代 谢 作 用 不 敏 感 ， 而 卵 巢 对 INS刺 激 作 用 仍 敏 感 。 （ 乔 杰 ， 2007） 5 子 宫 内 膜 癌 与 PCOS PCOS患 者 子 宫 内 膜 增 殖 期 ER、 PR较 正 常 妇 女 增 多 ； PCOS患 者 子 宫 内 膜 细 胞 芳 香 化 酶 的 异 常 升 高 促 进 雄 激 素 在 子 宫 内 膜 局 部 转 化 为 雌 激 素 ； 肥 胖 组 瘦 素 值 明 显 高 于 非 肥 胖 组 ， 空 腹 INS值 与 瘦素 呈 显 著 正 相 关 ， 比 BMI对 瘦 素 影 响 更 明 显 ， 提 示 瘦

6、素 与 PCOS胰 岛 素 抵 抗 、 高 胰 岛 素 血 症 关 系 密切 。 INS对 PCOS患 者 的 卵 泡 内 膜 细 胞 存 在 的 雄 激 素 的 合成 异 常 起 关 键 作 用 。 （ 乔 杰 ， 2 0 0 2 ） 6 子 宫 内 膜 癌 的 治 疗 手 术 是 子 宫 内 膜 癌 主 要 的 治 疗 方 法 ： 传 统 的 开 腹 手 术 经 阴 道 手 术 腹 腔 镜 下 手 术 腹 腔 镜 联 合 阴 道 手 术 机 器 人 手 术 子 宫 内 膜 癌 的 规 范 手 术 - 期 分 期 手 术 ： 腹 腔 冲 洗 液 细 胞 学 检 查 TH + BSO +盆 腔

7、 淋 巴 结 切 除 （ 15个 ） or 腹 主 动 脉 旁 淋 巴 切 除 (10个 ， 达 肾 动 脉 水 平 ) IA G1/ G2 、 IB G1 / G2 选 择 性 淋 巴 切 除 ； 在 有 合 并 症 的 患 者 也 可 以 不 行 淋 巴 切 除 。 术 后 明 确 分 期 再 选 择 恰 当 的 辅 助 治 疗 。 根 治 性 子 宫 手 术 并 未 改 善 生 存 ， 主 张 单 纯 子 宫 切 除 浆 乳 癌 /透 明 细 胞 癌 ： 盆 腔 多 点 活 检 、 大 网 膜 切 除 由 于 组 织 学 分 级 、 侵 肌 、 淋 巴 有 无 转 移 等 ，依 靠 术

8、中 肉 眼 检 查 仅 达 15%， 冰 冻 仅 达 25%， 对 术 者 在 术 中 决 定 采 取 何 种 手 术 范 围 是 一个 挑 战 保 留 生 育 功 能 的 治 疗 5%子 宫 内 膜 癌 患 者 40岁 ， 部 分 年 轻 患 者 有 生 育 要 求 。 在 IA G1可 要 求 保 留 子 宫 者 ， 但 可 发 现 10%-45% 患 者 伴 有 卵 巢 肿 物 尽 管 MRI为 阴 性 ， 和 诊 刮 20%为 高 级 别 ， 仍 可 发 现 10%有 侵 肌 ， MRI 在 诊 断 侵 肌 的 准 确 性 可 达 70% PET-CT 在 盆 腔 淋 巴 结 有 无

9、转 移 的 敏 感 度 尽 为 67% 子 宫 内 膜 癌 卵 巢 保 留 问 题% 原 则 上 均 应 切 除 双 侧 卵 巢 。 * 多 为 激 素 依 赖 型 疾 病 ； * 12%出 现 卵 巢 转 移 。 局 灶 癌 变 者 ; 低 危 型 ： IaG1、 肿 瘤 面 积 不 大 ， 无 侵 肌 、 无 淋 巴转 移 者 ; 有 密 切 随 访 条 件 ; 给 予 大 剂 量 孕 激 素 治 疗 ; 完 成 生 育 后 应 行 手 术 治 疗 . 12 13 子 宫 内 膜 癌 年 轻 患 者 保 留 子 宫 -治 疗 方 法 大 剂 量 孕 激 素 治 疗 （ MPA250-500

10、mgQD X 3 M） 每 月 观 察 子 宫 内 膜 ： 彩 超 （ 注 意 面 积 、 侵 肌 、 血 流 阻 力 ） /MRI 在 治 疗 3个 月 时 应 用 宫 腔 镜 评 估 内 膜 变 化 。 如 病 理 证 实 内 膜 逆 转 ， 应 尽 早 给 与 促 排 卵 药 物 ， 并 在 患 者 完 成 生 育 功 能 后 进 行 子 宫 切 除 。 如 果 病 情 有 逆 转 ,可 治 疗 6-12个 月 ,停 药 后 继 续监 测 ; 如 果 病 变 进 展 或 持 续 存 在 ,则 应 考 虑 手 术 治 疗 。 14 子 宫 内 膜 癌 A期 患 者 单 独 应 用 宫 腔

11、镜 切 除 局 部 病灶 或 宫 腔 镜 切 除 局 部 病 灶 联 合 应 用 大 剂 量 孕 激 素治 疗 后 成 功 生 育 。 报 道 治 疗 6例 A期 的 子 宫 内 膜 癌 年 轻 患 者 ， 行 宫腔 镜 下 病 灶 切 除 和 甲 地 孕 酮 160mg口 服 治 疗 后 ， 4例 （ 66%） 治 疗 后 生 育 。 Mazzon（ 2010年 ， Fertil Steril）年 轻 子 宫 内 膜 癌 患 者 保 留 生 育 功 能 对 子 宫 内 膜 癌 IaG3 应 用 辅 助 综 合 治 疗 116名 患 者 ， 平 均 年 龄 68岁 ， Ia 26例 （ 15%

12、） ； IB 96例 (54%)； IC 54例 (31%) ； 61例 （ 35%） 有 淋 巴 血 管 侵 （ (LVSI)） ， 手 术 后 随 访 或 给 予 盆 腔 外 或 腔 内 后 装 放 疗 ， 随 访 58月 20例 （ 11%） 平 均 22.5月 复 发 ， 90%为IB/IC， 80%发 生 在 盆 腔 外 ， 75%复 发 后 平 均 8月 死 亡 复 发 者 其 最 显 著 特 征 是 均 有 LVSL。 结 论 ： IB/IC G3是 盆 腔 外 复 发 的 高 危 因 素 ， 对 IaG3 应 在 术 后 应 用 辅 助 综 合 治 疗 。 Rasool N,e

13、t al. Gynecol Oncol. 2010 ;116(1):10-4. Endometral Ca 16 子 宫 内 膜 癌 年 轻 患 者 保 留 生 育 功 能 问 题 目 前 主 张 对 于 迫 切 要 求 生 育 、 早 期 、 分 化 好 的 年轻 子 宫 内 膜 癌 患 者 可 考 虑 先 给 予 大 剂 量 孕 激 素 治疗 , 3个 月 行 宫 腔 镜 或 诊 刮 1次 ,了 解 病 情 的 变化 。 如 果 病 情 有 逆 转 ,可 治 疗 6-12个 月 ,停 药 后 继 续监 测 ; 如 果 病 变 进 展 或 持 续 存 在 ,则 应 考 虑 行 全 子 宫 切

14、除 术 。 16 Endometral Ca 17 子 宫 内 膜 癌 年 轻 患 者 保 留 子 宫 -治 疗 方 法 大 剂 量 孕 激 素 治 疗 （ MPA250-500mgQD X 3 M） 每 月 观 察 子 宫 内 膜 ： 彩 超 （ 注 意 面 积 、 侵 肌 、 血 流 阻 力 ） /MRI 在 治 疗 3个 月 时 应 用 宫 腔 镜 评 估 内 膜 变 化 。 如 病 理 证 实 内 膜 逆 转 ， 应 尽 早 给 与 促 排 卵 药 物 ， 并 在 患 者 完 成 生 育 功 能 后 进 行 子 宫 切 除 。 如 果 病 情 有 逆 转 ,可 治 疗 6-12个 月

15、,停 药 后 继 续监 测 ; 如 果 病 变 进 展 或 持 续 存 在 ,则 应 考 虑 手 术 治 疗 。 17 Endometral Ca 18 35例 2143岁 （ 中 位 年 龄 39岁 ） I期 子 宫 内 膜 腺 癌 患 者予 以 大 剂 量 孕 激 素 保 守 治 疗 ， 刮 宫 病 理 学 证 实 : 完 全 缓 解 (CR)22例 （ 62.9 ） ， 9例 （ 40.9 ） 复 发 (2-12M) 部 分 缓 解 1例 （ 2.9 ） ， 持 续 性 的 疾 病 12例 （ 34.3 ） 。 10/12例 （ 83.3 ） 妊 娠 ， 8/10成 功 分 娩 。 （

16、Hahn ， 2009）子 宫 内 膜 癌 保 留 生 育 功 能 治 疗 18 Endometral Ca 19 子 宫 内 膜 癌 A期 患 者 单 独 应 用 宫 腔 镜 切 除 局 部 病灶 或 宫 腔 镜 切 除 局 部 病 灶 联 合 应 用 大 剂 量 孕 激 素治 疗 后 成 功 生 育 。 报 道 治 疗 6例 A期 的 子 宫 内 膜 癌 年 轻 患 者 ， 行 宫腔 镜 下 病 灶 切 除 和 甲 地 孕 酮 160mg口 服 治 疗 后 ， 4例 （ 66%） 治 疗 后 生 育 。 Mazzon（ 2010年 ， Fertil Steril）年 轻 子 宫 内 膜 癌

17、 患 者 保 留 生 育 功 能 19 Endometral Ca 20 由 于 保 留 生 育 功 能 应 用 孕 激 素 治 疗 是 有 风 险 的 ， 应 严 格 选 择 患 者 ， 于 治 疗 前 后 仔 细 评 估 注 意 征 得 患 者 及 家 属 的 理 解 ， 有 条 件 者 最 好 治 疗 前 行 宫 腔 镜 检 查 ， 确 定 病 灶 的范 围 ， 并 经 影 像 学 检 查 除 外 淋 巴 转 移 。年 轻 患 者 保 留 生 育 功 能 子 宫 20 在 子 宫 内 膜 癌 的 保 守 治 疗 中 ， 需 要 妇 产 科多 亚 学 科 的 密 切 合 作 肿 瘤 医 师

18、 、 生 殖 医 师 、 产 科 医 师 密 切 合 作 。 肿 瘤 医 师 关 注 防 治 肿 瘤 复 发 ， 生 殖 医 师 指 导 患 者 完 成 妊 娠 ， 产 科 医 师 检 测 孕 期 至 分 娩 的 全 过 程 。 Endometral Ca 22 子宫内膜癌内分泌治疗的常用方案 单 独 应 用 大 剂 量 孕 激 素 ： MPA 200 500mg/日 口 服 、 醋 酸 甲 地 孕 酮 160 320mg/日 口 服 ； *大 剂 量 孕 激 素 并 不 提 高 生 存 。 *一 般 认 为 应 用 时 间 不 应 少 于 1 2年 三 苯 氧 胺 （ 20mg， bid）

19、单 独 或 联 合 孕 激 素 应 用 ， 提 高 对 子 宫 内 膜 癌 的 疗 效 。 应 用 GnRH-a Endometral Ca 23 内分泌治疗 应 用 孕 激 素 与 PR 结 合 拮 抗 雌 激 素 效 应 。 孕 激 素 对 ER 产 生 降 调 节 作 用 ， 增 加 PR-A、 B mRNA 在 子 宫 内 膜 间 质 细 胞 中 水 平 ， 提 高 1 7 -羟 甾 脱 氢 酶 和 芳 香 硫 基 转 移 酶 活 性 ， 通 过 受 体 水 平 以 及 细 胞 内 酶 系 统 等 拮 抗 雌 激 素 ， 孕 激 素 通 过 对 性 激 素 结 合 蛋 白 及 生 长

20、因 子 等 产 生 影 响 ，影 响 癌 细 胞 代 谢 。 孕 激 素 可 降 低 子 宫 内 膜 癌 的 细 胞 增 生 ， 促 进 其 分 化 。 Endometral Ca 24 三苯氧胺在子宫内膜癌治疗中的应用 三 苯 氧 胺 是 选 择 性 激 素 受 体 调 节 剂 （ SERMs） ， TAM与 E2 竞 争 ER 占 据 受 体 面 积 ， 抗 雌 激 素 。 TAM 与 ER 结 合 使 ER 丧 失 功 能 。 Cardone， 1996 TAM 使 PR 水 平 升 高 ， 应 用 孕 激 素 致 PR 减 少 时 ， 三 苯 氧 胺 + 孕 激 素 ，逆 转 受 体

21、减 少 ， 增 加 孕 激 素 作 用 。 美 国 GOG的 研 究 ： 三 苯 氧 胺 +孕 激 素 对 子 宫 内 膜 癌 有 效 ， 单 用 TAM有 效 率 低 ， 不 推 荐 使 用 。 治 疗 后 随 访 每 3-6月 一 次 ， 两 年 后 每 6-12月 一 次 ； 细 胞 学 检 测 每 6月 一 次 ， 两 年 后 每 年 一 次 ； 要 让 患 者 了 解 复 发 的 临 床 征 象 ； CA125化 疗 加 放 疗 ； 胸 片 每 年 一 次 ， 必 要 时 CT/MRI 有 家 族 肿 瘤 史 者 作 基 因 检 测 . 子 宫 内 膜 癌 的 复 发 率 ： 早 期 1 0 % 晚 期 ： 5 0 % 对 高 危 患 者 需 要 分 期 手 术 后 辅 助 化 疗 保 留 生 育 功 能 者 特 别 需 要 加 强 随 访 。