齐鲁医学原料药质量控制及稳定性资料要求解读

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1、原料药质量控制及稳定性资料要求12021/7/27 星期二目录前言质量控制部分定性研究部分总结22021/7/27 星期二一、前言质量标准是质量保证体系的重要组成部分药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等。质量标准的终点控制和生产过程控制相结合质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，具有法定的约束力。稳定性研究提示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间变化的情况，并由此确立药品的有效期以及贮藏条件。ICHQ6A 32021/7/27 星期二质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质

2、 质量标准药物研发中的“质量显示器”设计控制通盘思考、筛选优化、放大、验证、确定目标药品及工艺、科学可行的制备工艺（GMP、SOP）过程控制 有效的中间体的质量控制方法终点控制检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质42021/7/27 星期二CTD格式中的质量控制与稳定性研究不仅是格式化的要求与时俱进的体现与国际接轨的不仅是格式避免“新瓶装旧酒”现象原料药质量控制体系生产过程控制终产品控制物料/包材控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测52021/7/27 星期二二、质量控制部分基本要求解读与分析问题与讨论62021/7/27 星期二基本结构CTD格式3.2.S.4 原料药的质量控制

3、3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品附件2格式10.质量研究工作的试验资料 及文献资料11.药品标准及起草说明，并 提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。72021/7/27 星期二3.2.S.4.1质量标准基本要求按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。实例链接检测项目目方法（方法（编号）号）放行放行标准限度准限度货架期架期标准限度准限度性状鉴别有关物质残留溶剂.含量82021/7/27 星期二解读与分析n在

4、已有标准的基础上增修订了哪些项目及其依据n未订入质量标准的考察（内控）项目n同一原料药可根据各制剂的不同特点，设置不同的针对性质控项目注射、口服、外用.晶型、粒度.nCTD格式的质量标准，有别于以往的ChP格式，申报时尚需在CDE网站电子提交ChP格式标准92021/7/27 星期二3.2.S.4.2分析方法基本要求质量标准中各项目的具体检测方法。质量和稳定性研究中使用但未订入质量标准的分析方法。SOP格式的分析方法，有别于以往的ChP格式 。102021/7/27 星期二 解读与分析l质量标准不是SOP，CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结

5、果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件l标准化规范了检验操作可靠检测结果的保障l质量标准的SOP试验操作标准化理念的体现112021/7/27 星期二问题讨论分析方法选择中的相关考虑常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。分析方法应尽量简便、快捷、经济检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法注意质量标准中各方法的互补性针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则122021/7/27 星期二3.2.S.4.3分析方法的验证基本要求验证依据：相关指导原则、ChP附录结果呈现：方法、数据、表格、图谱.项目目验证结果果专

6、属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性132021/7/27 星期二 解读与分析验证内容与结果：针对各方法的特点，关注验证工作是否全面，验证结果是否能够证明方法的可行性。可不进行验证的项目：现行版hp凡例和附录收载的常规项目硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、.须规范验证的项目现行版Chp凡例和附录不同的方法、化合物特定条件的检测方法有关物质、含量测定资料要求同制剂142021/7/27 星期二 3.2.S.4.4批检验报告 基本要求基本要求 提供不少于三批连续生产样品的检验报告。解读与分析解读与分析目的：限度依据、方法重现性、工艺波动性 实际研发过程会有多批数据，一般情况下，除批检验

7、报告外，还需提供各个批次检验结果的数据汇总。检验报告项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应。样品能够代表上市产品的质量152021/7/27 星期二3.2.S.4.5质量标准制定依据 基本要求基本要求标准起草说明说明了各项设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。产品质量信息如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。解读与分析解读与分析从项目设置、分析方法和限度三方面论证质量是否能够有效控制药品质量自制品的批数、批号、批产量、市售药品的来源、批号；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。报告产品中杂质谱分析情况，分析药物

8、的降解途径；哪些杂质已在国家标准、国外药典、原研厂标准或进口注册标准中收载；哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。对影响产品安全性、有效性的重要特征，如粒度、晶型等进行重点研究。162021/7/27 星期二 -ICH Q6A 粒度研究决策树原料药粒度考察制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体制剂对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求1.粒度大小是否会为影响溶出度、溶解性或生物利用度的关键因素2.粒度大小不一是否为影响制剂工艺的关键因素3.粒度大小是否会影响制剂稳定性的关键因素4.粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素5.粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素.不必制定认可 标准制定

9、认可标准否是如果任一条会影响如果均不影响172021/7/27 星期二问题与讨论1.质控项目选择中的相关考虑2.标准限度确定中的相关考虑3.如何实现质谱的全面控制182021/7/27 星期二问题讨论1、质控项目选择中的相关考虑参考标准要素，设置常规研究项目注意与药品安全、有效以及制剂生产等有关的重要项目。充分考虑品种具体特点，结合CMC研究结果，确定针对性研究项目，揭示产品质量情况。关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。跟踪同品种或同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提升质控水平。根据药品研发过程的变更情况，进行相应的对比性研究，验证变更的可行性和合理性，必要时调整质量控制的相关

10、内容。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A 192021/7/27 星期二问题讨论2、标准限度确定中的相关考虑基于对药品安全性和有效性的考虑药典标准。相关研究资料，与原研发产品的质量对比。用于毒理和临床研究用样品的试验数据。加速试验和长期试验的稳定性研究结果。生产工艺、分析方法可能波动的合理范围。SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICH Q6A 202021/7/27 星期二问题讨论3如何实现杂质谱的全面控制？212021/7/27 星期二杂质谱分析基于QbD理念的杂质控制策略杂质谱各种杂质可能的来源222021/7/27 星期二依据制备工艺

11、，分析潜在的工艺杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出与上市产品的对比，明确杂质异同232021/7/27 星期二杂质挥发性杂质有机杂质无机杂质残留溶剂其它RP-HPLC互补方法ICP-MS离子色谱HS-GCGC-MS不同检测器梯度洗脱HPCEHPTLCHPGPC颜色控制242021/7/27 星期二强制降解获取降解途径和降解物信息的重要手段 根据化合物结构特点，分析可能的降解途径，通过强制降解试验，获得产品可能存在相关杂质，为评估分析方法专属性、明确稳定性影响因素、针对性控制产品杂质提供重要信息252021/7/27 星期二杂质谱分析甄别出需重点控制的

12、遗传毒性杂质某原料药，为绕开专利，调整了工艺路线，杂质谱分析可能会产生具有遗传毒性警惕结构单元的副产物。262021/7/27 星期二n杂质谱分析建立针对性控制 特定杂质的分析方法 某药物，基于工艺的杂质谱分析可能产生双叠氮杂质B，但所建立的分析方法未检测到，鉴于基遗传毒性，重新建立针对性方法，尽管含量低，仍予以严格控制（杂质对照法，PPm水平）。从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法从杂质谱分析入手，建立针对性分析方法杂质研究中科学的杂质研究中科学的思维模式。思维模式。272021/7/27 星期二金属试剂残留量控制Chp重金属检查法 远远不够的措施某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯

13、的PDE10ug或1ppm，本品采用Chp重金属检查法，限度10ppm，难以有效控制钯残留量，需采用专属性强的ICP等技术进行针对性控制，以确保产品安全性。282021/7/27 星期二EMA/CHMP金属催化剂或金属试剂残留限度规定指导原则p按风险分级 分类管理第1类金属：具有显著安全担忧，已知或怀疑的致癌性其他显著毒性。1A亚组：Pt、Pd1B亚组：Ir 、Rh、Ru、Os1C亚组：Mo、Ni、Cr、V。第2类金属：具有低的安全性担忧。潜在的较低毒性。Cu、Mn等第3类金属：安全性担忧最小，无明显毒性。Fe、Zn等p限度控制允许日接触量（permitted daily exposure,P

14、DE)浓度限度(concentration limits)浓度限度（ppm）=PDE（ug/天）/每日给药量（g/天）292021/7/27 星期二金属催化剂和金属试剂的分类、PDE和浓度限度*Pt以六氯铂酸形式*所列金属残留总和不得超过指定的限度分分类口服暴露量口服暴露量静脉暴露静脉暴露吸入暴露量吸入暴露量*PDEUg/day浓度PPmPDE ug/day浓度（ppm）PDE（ng/day）1A亚组：pt，pd10010101Pt：70*1B亚组：Ir，Rh，Ru，Os100*10*10*1*1C亚组：Mo，Ni，Cr，V25025252.5Ni：100Cr（VI）：10第2类：Cu，Mn2

15、50025025025第3类：Fe，Zn1300013001300130302021/7/27 星期二n分析方法分析方法p合适的、经验证的、专属性的方法。金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式公认的药典方法或其他适宜的方法仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法。对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限度。pChp重金属检查法半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定。312021/7/27 星期二3.2.S.5对照品基本要求基本要求p如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号。p如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。解读与分析解读与分析p对照品、标准品药品不

16、同阶段推进的基准物一量值传递和溯源、保持药物物质基础的恒定执行质量标准的实物对照，量值传递的重要载体，药品质量控制的物质要素p赋值、定性、方法适用性确认、仪器校正物质基础、重要手段p检测方法与标准物质为质量标准体系的重要元素不可分割、同等重要322021/7/27 星期二标准品、对照品药品标准中使用的具有确定的特性或量值，具有对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备作用的物质。用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质。不包括色谱用内标物质。标准品用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位计；用于其它用途的标准物质称为对照品。标准品、对照品建立或变更其原有活性成分

17、或含量时，应与原标准物质或国际标准物质进行对比，并经过一定的工作程序进行技术审定。材料均匀、性能稳定、量值准确.332021/7/27 星期二法规与现状法规与现状药品注册管理办法：1.中国药品生物检定所负责标定和管理工作国家标准物质。2.申请人在申请新药生产时，应向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料。3.提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。现状：对照品（标准品）的应用前置于中检所的制备和标定申报资料中未反映出标准物质的情况研发者对标准物质的技术要求了解不多.342021/7/27 星期二从量值传递的

18、考虑，常把标准物质分为两个级别：一级（国家级）标准物质和二级（部门级）标准物质。2004年WHO药品标准专家委员会提出来“关于建立二级化学对照品的具体指导原则”，用于二级化学对照物质的建立，作为国家或区域性组织的法定标准物质。可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作对照品。对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对照品检测结果存在争议时，应采用一级对照物质复检。352021/7/27 星期二比比较项目目一一级标准物准物质二二级标准物准物质发放者国家计量机构或其确认的机构；国际组织（WHO）行业主管部门确认的机构特性量值的计量方法和定值途径1.定义法计量定值2.两种以上原理不同的准

19、确可靠方法计量定值3.多个实验室用准确可靠的方法协作计量定值1.两种以上原理不同的准确可靠方法计量定值2.多个实验室用准确可靠的方法协作计量定值3.用精密计量法与一级标准物质直接比较计量定值362021/7/27 星期二比比较项目目一一级标准物准物质二二级标准物准物质准确度根据使用要求和经济原则，尽可能达到较高准确度，至少比使用要求的准确度高3倍以上高于现场使用要求的3倍至10倍均匀性取决于使用要求取决于使用要求稳定性质较长，至少1年要求略低372021/7/27 星期二比比较项目目一一级标准物准物质二二级标准物准物质主要用途1.计量器具的校准2.标准计量方法的研究与评价3.一级标准物质鉴定4

20、.准确度计量现场应用1.计量器具的校准2.现场计量方法的研究与评价3.日常分析、计量的质量控制（现场应用）382021/7/27 星期二n审评中标准物质选用的一般考虑审评中标准物质选用的一般考虑n中检所已有发放、提供p使用方法与说明书相同使用中检所提供的现行批号标准物质，并提供其标签、使用说明书，不应使用其他来源；p使用方法与说明书不同定性对照品用作定量、效价测定用作理化测定法定量、UV法或定量法对照品用作色谱法定量等，建议采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据色谱法含量测定用作UV法或容量法，定量用对照品作定性等，则可直接应用，不必重新标定。n中检所尚无对照品供应时p使用可靠来源的对照品

21、（标准品）一国外官方对照品（标签、说明书）p制备标定对照品（标准品）一提供相应研究资料，制定对照品质量标准。p及时与中检所接洽上市后标准物质标定事宜。392021/7/27 星期二自制标准物质的相关信息主成分对照品通用名、结构式、分子式、分子量化学名、含量、来源、用途、贮藏制备方法定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等到）、主成分含量测定（各种技术）杂质对照品通用名、结构式、分子量、分子式化学名、含量、来源、用途、贮藏定性：UV，IR，NMR，MS，X射线衍射（解析或提供对照图谱）定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）混合对照品（定位）各组分名称、结构式、分子式、分子量、含量（如

22、必要）来源、用途、贮藏定性具体方法与限度要求402021/7/27 星期二三、稳定性研究部分基本要求解读与分析问题与讨论412021/7/27 星期二基本结构基本结构CTD格式3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据附件2格式14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。422021/7/27 星期二3.2.S.6包装材料和容器基本要求基本要求p（1）包材类型、来源及相关证明文件：p（2）阐述包材的选择依据p（3）描述针对所选用包材进

23、行的支持性研究项目目包材容器包材容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号432021/7/27 星期二解读与分析解读与分析来源、质量、证明性文件是否符合要求，包材注册证是否在有效期内。选用依据是否充分。是否存在不合理的包材的使用：PVC、天然胶塞等包材强制淘汰的材料。内包材是否对药品起到足够的保护作用，避光，防止微生物污染，避免氧气/水蒸气的渗透。442021/7/27 星期二3.2.S.7.1稳定性总结基本要求基本要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。以表格形式提供以上资料。解读与分析解读

24、与分析试验样品应具有充分代表性，样品数量（规模）、包装、批次、产地等符合相关指导原则要求。检测方法和限度要求是否合理可行，采用质量研究与质量标准中的检验方法和限度时可以略述，重点说明质量研究与质量标准中未包括的内容，并关注是否提供了相应的方法学研究资料，方法是否经验证可行。样品的有效期将根据长期稳定性研究的情况最终确定。452021/7/27 星期二资料内容（1）试验样品批号批号生生产日期日期生生产地点地点批量批量包装包装试验类型型例如，影响因素、加速、长期试验462021/7/27 星期二（2）研究内容（3）稳定性结论对各项稳定性考察结果进行讨论，并提出拟定的贮存条件和有效期。试验条件条件考

25、察考察项目目测定定频率率已完成的取已完成的取样点点472021/7/27 星期二问题讨论 稳定性研究样品具体要求包括哪些方面？WHO：一批生产规模，其余两批至少为中试生产规模ICH：三批，原料药没有明确的规模要求，生产批量应该满足制剂规模的要求目前国内：三批，中试规模，不低于大生产批量（商业批）的十分之一保证研究结果的代表性仿制药申报工艺与商业化生产直接对接，生产规模除规定批次规模外，样品应在将来商业化生产的车间、设备、生产线上按拟定的工艺（工艺条件、参数）生产482021/7/27 星期二3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案基本要求基本要求应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样

26、稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性方案。492021/7/27 星期二解读与分析解读与分析n必要性确定产品有效期最为可靠的依据是大生产产品稳定性考察的结果考察样品的代表性制备规模、生产设备、生产操作等方面的差异可获得的长期稳定性数据未能涵盖拟定有效期n承诺内容上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察每年至少有一批后续生产的样品加入到稳定性研究中如有异常，及时报告管理当局n资料提交无异常情况再注册时出现异常情况，需变更相关条件（包材、贮罐条件、有效期）-补充申请变更5

27、02021/7/27 星期二3.2.S.7.3稳定性数据基本要求基本要求以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。具体表格参见制剂项下。解读与分析解读与分析考察项目是否全面，是否 为药品保存期间易于变化，并可能影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，能否灵敏、客观，全面地反映药品稳定性放置条件和测定频率是否合理，关注影响因素、加速试验和长期留样试验的放置条件是否为常规条件，不是常规条件的，是否有依据。研究内容是否全面，是否进行了影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验，在必要情况下是否进行了中间条件试验或其他相关方面的试验。512021/7/27 星期二问题讨论问题

28、讨论n有效期确定为什么不接受数据外推？p非正常条件下的降解途径、降解动力学 可能与正常情况下不同p考察样品与大生产样品的差异p确定产品有效期最为可靠的依据，应是大生产产品长期稳定性考察的结果522021/7/27 星期二总结及说明总结及说明CTD资料布局模块化，数据整理表格化思路清晰、逻辑突出，避免研究项目的缺失。但需关注各模块间的有机关联，避免人为割裂CTD格式的分析方法体现了分析操作标准化（SOP），以SOP文件的形式具体细化检测过程中的规程和关键控制点，成为质量管理体系的重要组成部分分析方法的编码管理细化到每个标准方法的管理，体现了质量标准体系管理的动态化和灵活性检测方法与标准物质为质量标准体系不可分割的重要元素，CTD要求强化了标准物质在质量标准体系中的重要性，全面确保质量标准对产品质量的有效控制。CTD要求与国际接轨的不仅仅是格式。532021/7/27 星期二