进口药注册与变更管理CDE

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1、1CDE SFDACDE SFDA进口药注册与变更管理进口药注册与变更管理2CDE SFDACDE SFDA目目 录录一、药品审评中心简介一、药品审评中心简介二、进口药的注册管理与技术要求二、进口药的注册管理与技术要求三、上市后变更的管理与技术要求三、上市后变更的管理与技术要求四、上市后变更研究指导原则解读四、上市后变更研究指导原则解读五、现场核查五、现场核查 3一、药品审评中心简介一、药品审评中心简介职能职能1 1、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构，

2、负责对药品注册申请进行技术审评。构，负责对药品注册申请进行技术审评。构，负责对药品注册申请进行技术审评。构，负责对药品注册申请进行技术审评。2 2、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范并组织实施。并组织实施。并组织实施。并组织实施。3 3、受国家局委托，组织协调省级药品审评部门对部、受国家局委

3、托，组织协调省级药品审评部门对部、受国家局委托，组织协调省级药品审评部门对部、受国家局委托，组织协调省级药品审评部门对部分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督和技术指导。和技术指导。和技术指导。和技术指导。4 4、承办国家局交办的其他事项。、承办国家局交办的其他事项。、承办国家局交办的其他事项。、承办国家局交办的其他事项。CDE SFDACDE SFDA4组织机构组织机构CDE SFDACDE SFDA5各部门人员与职能各部门人员与职能中心人员编制数：中心人员编制数

4、：120人人化学药药学审评一部（化学药药学审评一部（9人）：负责一、人）：负责一、二、三类新药的药学审评二、三类新药的药学审评化学药药学审评二部（化学药药学审评二部（17人）：负责四、人）：负责四、五类新药、仿制药、补充申请的药学审五类新药、仿制药、补充申请的药学审评、仿制药评、仿制药BE资料的审评资料的审评CDE SFDACDE SFDA6化药审评员：化药审评员：55人人CDE工作中面临的最大挑战是工作中面临的最大挑战是巨大的审评任务量巨大的审评任务量3303169140225957330截至截至截至截至20122012年年年年6 6月月月月1 1日，不日，不日，不日，不包含复审任包含复审任

5、包含复审任包含复审任务务务务CDE SFDACDE SFDA7CDE SFDACDE SFDA美国美国FDA仿制药概况仿制药概况历年申报数量：历年申报数量：200420052006200720082009201020116357778288828357948549468中美审评人员数量的比较中美审评人员数量的比较中美审评人员数量的比较中美审评人员数量的比较中美仿制药审评人员数量的比较中美仿制药审评人员数量的比较中美仿制药审评人员数量的比较中美仿制药审评人员数量的比较化药药学审评二部：化药药学审评二部：化药药学审评二部：化药药学审评二部：1717人，人，人，人，其中合成其中合成其中合成其中合成3

6、 3、分析、分析、分析、分析6 6、制剂制剂制剂制剂6 6、行政、行政、行政、行政2 2仿制药审评办公室：仿制药审评办公室：仿制药审评办公室：仿制药审评办公室：314314人，人，人，人，其中化学其中化学其中化学其中化学125125、生物生物生物生物等效性等效性等效性等效性/药理药理药理药理7575、项目经理、项目经理、项目经理、项目经理/药剂师药剂师药剂师药剂师6767、微生物微生物微生物微生物1818、医学总监医学总监医学总监医学总监5 5、数学统计数学统计数学统计数学统计3 3、ITIT 2 2、行政、行政、行政、行政/后勤后勤后勤后勤1919CDE SFDACDE SFDA人员数量人员

7、数量职能职能中国中国中国中国CDECDE120120化学药、化学药、化学药、化学药、中药、生物制品中药、生物制品中药、生物制品中药、生物制品美国美国美国美国CDERCDER28902890化学药化学药化学药化学药9序列序列序列序列进中心时间进中心时间进中心时间进中心时间排队时间排队时间排队时间排队时间INDINDINDIND2011-12-302011-12-302011-12-302011-12-304.8 4.8 4.8 4.8 验证性临床验证性临床验证性临床验证性临床2011-05-032011-05-032011-05-032011-05-0312.9 12.9 12.9 12.9 N

8、DANDANDANDA2011-07-252011-07-252011-07-252011-07-2510.0 10.0 10.0 10.0 ANDAANDAANDAANDA2010-10-222010-10-222010-10-222010-10-2219.019.019.019.0 补充申请补充申请补充申请补充申请2012-02-012012-02-012012-02-012012-02-013.9 3.9 3.9 3.9 进口再注册进口再注册进口再注册进口再注册2012-02-092012-02-092012-02-092012-02-093.6 3.6 3.6 3.6 化药化药7 7月

9、计划各序列任务排队情况月计划各序列任务排队情况CDE SFDACDE SFDA10仿制药申报概况仿制药申报概况化学药历年申报数量化学药历年申报数量化学药历年申报数量化学药历年申报数量通过通过通过通过20072007年的专项整顿，仿制药的申报在总数年的专项整顿，仿制药的申报在总数年的专项整顿，仿制药的申报在总数年的专项整顿，仿制药的申报在总数上已趋于理性上已趋于理性上已趋于理性上已趋于理性CDE SFDACDE SFDA20122012201120112010201020092009 20082008 20072007 2006200620052005仿制药仿制药仿制药仿制药8178171640

10、16401135113510931093 10971097 13421342 58145814 1721317213新药新药新药新药5015011027102797597589989995495481581529942994 1998319983进口药进口药进口药进口药2732736236235325325085085205204784783643642155215511我国已上市药品概况我国已上市药品概况我国已批准上市的化学药共计我国已批准上市的化学药共计12.8万个，万个，其中：其中：葡萄糖注射液：葡萄糖注射液：2285个个对乙酰氨基酚口服制剂：对乙酰氨基酚口服制剂：1112个个盐酸小檗碱

11、口服制剂：盐酸小檗碱口服制剂：1012个个头孢氨苄口服制剂：头孢氨苄口服制剂：1085个个其他详见链接文档其他详见链接文档CDE SFDACDE SFDA12待审品种和已上市药品重复情况待审品种和已上市药品重复情况CDE SFDACDE SFDA已上市品种数已上市品种数已上市品种数已上市品种数100100以上以上以上以上50995099204920491019101949493 3及以下及以下及以下及以下总数总数总数总数 5050以上以上以上以上52520 00 012012059590 02312312049204911711713513535035060600 02929691691101

12、910191611616363203203104104787824246336334949180180118118224224878716816872728498493 3及以下及以下及以下及以下1591598282122122166166190190252252971971总数总数总数总数6696693983988998995375374954953773773375337513仿制药重复申报与已有文号数量对比仿制药重复申报与已有文号数量对比已有文号数已有文号数已有文号数已有文号数待审品种数待审品种数待审品种数待审品种数药品名称药品名称药品名称药品名称74674674674645454545

13、氧氧氧氧2525252532323232注射用头孢地嗪钠注射用头孢地嗪钠注射用头孢地嗪钠注射用头孢地嗪钠1111111130303030注射用头孢美唑钠注射用头孢美唑钠注射用头孢美唑钠注射用头孢美唑钠3 3 3 328282828盐酸法舒地尔注射液盐酸法舒地尔注射液盐酸法舒地尔注射液盐酸法舒地尔注射液3 3 3 326262626盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔盐酸法舒地尔1414141425252525注射用盐酸头孢替安注射用盐酸头孢替安注射用盐酸头孢替安注射用盐酸头孢替安6262626222222222苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片1161161161

14、1620202020辛伐他汀片辛伐他汀片辛伐他汀片辛伐他汀片CDE SFDACDE SFDA14二、进口药的注册管理与技术要求二、进口药的注册管理与技术要求（一）法规（一）法规（二）技术要求（二）技术要求（三）指导原则及其它（三）指导原则及其它CDE SFDACDE SFDA15（一）法规（一）法规药品管理法药品管理法药品管理法药品管理法1984.9.201984.9.20颁布，颁布，颁布，颁布，2001.2.282001.2.28修订修订修订修订药品管理法实施条例药品管理法实施条例药品管理法实施条例药品管理法实施条例2002.8.42002.8.4颁布颁布颁布颁布药品注册管理办法药品注册管理

15、办法药品注册管理办法药品注册管理办法2007.7.102007.7.10颁布颁布颁布颁布药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定2008.5.232008.5.23颁布颁布颁布颁布药品特别审批程序药品特别审批程序药品特别审批程序药品特别审批程序2005.11.182005.11.18颁布颁布颁布颁布药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范2003.6.42003.6.4颁布颁布颁布颁布药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理

16、规范2003.6.42003.6.4颁布颁布颁布颁布CDE SFDACDE SFDA16相关职能单位相关职能单位省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态检查，省药检所负责药品检验。检查，省药检所负责药品检验。检查，省药检所负责药品检验。检查，省药检所负责药品检验。中国食品药品检定研究院负责一类新药与进口中国食品药品检定

17、研究院负责一类新药与进口中国食品药品检定研究院负责一类新药与进口中国食品药品检定研究院负责一类新药与进口药的检验药的检验药的检验药的检验国家局药品认证管理中心负责对四类以上新药国家局药品认证管理中心负责对四类以上新药国家局药品认证管理中心负责对四类以上新药国家局药品认证管理中心负责对四类以上新药进行生产现场动态检查进行生产现场动态检查进行生产现场动态检查进行生产现场动态检查国家局药审中心负责对申报资料进行技术审评国家局药审中心负责对申报资料进行技术审评国家局药审中心负责对申报资料进行技术审评国家局药审中心负责对申报资料进行技术审评国家局注册司负责药品注册的行政审批国家局注册司负责药品注册的行政

18、审批国家局注册司负责药品注册的行政审批国家局注册司负责药品注册的行政审批CDE SFDACDE SFDA17第十条药品注册申请人（以下简称申请第十条药品注册申请人（以下简称申请人），是指提出药品注册申请并承担相应人），是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。法律责任的机构。境外申请人应当是境境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。或者由其委托的中国境内代理机构办理。第十一条药品注册申请包括新药申请、第十一条药品注册申请包括新药申请、

19、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。和再注册申请。CDE SFDACDE SFDA法法 规规 要要 求求18第二十五条单独申请注册药物制剂的，第二十五条单独申请注册药物制剂的，原料药必须具有药品批准文号，原料药必须具有药品批准文号，如无如无，则则必须经国家局批准。必须经国家局批准。第二十六条药品注册申报资料中有境外第二十六条药品注册申报资料中有境外研究机构提供的研究资料的，必须附研究机构提供的研究资料的，必须附该该机机构出具的其所提供资料的项目、页码的情构出具的其所提供资料的项目、页码的情况说明和证明该机构已在境外合法登记的况说明和证明该机构已

20、在境外合法登记的经公证的证明文件。国家局根据审查需要经公证的证明文件。国家局根据审查需要组织进行现场核查。组织进行现场核查。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求19第二十九条申请人获得药品批准文号后，第二十九条申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局应当按照国家食品药品监督管理局批准的批准的生产工艺生产工艺生产。生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。量标准对申请人的生产情况进行监督检查。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求20第八十四条申请进口的药品，应当获得第八十四条申请

21、进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家局确认该药品安全、有效许可，但经国家局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。而且临床需要的，可以批准进口。申请进口的药品，其生产应当符合所在国申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及家或者地区药品生产质量管理规范及中国中国药品生产质量管理规范的要求。药品生产质量管理规范的要求。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求21第八十六条国家食品药品监督管理局对第八十六条国家食品

22、药品监督管理局对申报资料进行形式审查，符合要求的申报资料进行形式审查，符合要求的,出出具药品注册申请受理通知书，并通知中国具药品注册申请受理通知书，并通知中国药品生物制品检定所组织对药品生物制品检定所组织对3个生产批号个生产批号的样品进行注册检验；不符合要求的的样品进行注册检验；不符合要求的,出出具药品注册申请不予受理通知书，并说明具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。理由。国家局可以组织对其研制和生产情况进行国家局可以组织对其研制和生产情况进行现场检查，并抽取样品。现场检查，并抽取样品。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求22第九十五条申请进口药品制剂，必须提第九十五条申请进

23、口药品制剂，必须提供直接接触药品的包装材料和容器合法来供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件、用于生产该制剂的原料药源的证明文件、用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件。原料药和辅和辅料合法来源的证明文件。原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。检验方法等规范的研究资料。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求23第一百三十六条国家药品标准，是指国第一百三十六条国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民家食品药品监督管

24、理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。及生产工艺等技术要求。药品注册标准，药品注册标准，是指国家局批准给申请人特是指国家局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企定药品的标准，生产该药品的药品生产企业业必须必须执行该注册标准。执行该注册标准。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求24（二）技术要求（二）技术要求（一）综述资料（一）综述资料（一）综述资料（一）综述资料1 1、药品名称。、药品名称。、药品名称。、药品名称。2 2、证明性文

25、件。、证明性文件。、证明性文件。、证明性文件。3 3、立题目的与依据。、立题目的与依据。、立题目的与依据。、立题目的与依据。4 4、对主要研究结果的总结及评价。、对主要研究结果的总结及评价。、对主要研究结果的总结及评价。、对主要研究结果的总结及评价。5 5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。、药品说明书、起草说明及相关参考文献。、药品说明书、起草说明及相关参考文献。、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6 6、包装、标签设计样稿。、包装、标签设计样稿。、包装、标签设计样稿。、包装、标签设计样稿。CDE SFDACDE SFDA25（二）药学研究资料（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。、药

26、学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资、质量研究工作的试验资料及文献资料。料。CDE SFDACDE SFDA技术要求技术要求2611、药品标准及起草说明，并提供标准品或、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。者对照品。12、样品的检验报告书。、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验、原料药、辅料的来源及质量标准、检验

27、报告书。报告书。14、稳定性研究的试验资料及文献资料。、稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准依据及质量标准。CDE SFDACDE SFDA技术要求技术要求27（三）药理毒理研究资料（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理学的试验资料及文献资料。、一般药理学的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及

28、文献资料。21、过敏性、溶血性和局部（血管、过敏性、溶血性和局部（血管、皮皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。试验资料和文献资料。CDE SFDACDE SFDA技术要求技术要求2822、复方制剂中多种成份药效、毒性、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。献资料。23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。、

29、依赖性试验资料及文献资料。27、非临床药代动力学试验资料及文献、非临床药代动力学试验资料及文献资料。资料。CDE SFDACDE SFDA技术要求技术要求29（四）临床试验资料（四）临床试验资料28、国内外相关的临床试验资料综述。、国内外相关的临床试验资料综述。29、临床试验计划及研究方案。、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。件。32、临床试验报告。、临床试验报告。CDE SFDACDE SFDA技术要求技术要求30CDE SFDACDE SFDA（三）指导原则及其它（三）指导原则及其它历年发

30、布的指导原则：历年发布的指导原则：历年发布的指导原则：历年发布的指导原则：20032003年起草（年起草（年起草（年起草（0404年发布）年发布）年发布）年发布）2828份份份份20042004年起草（年起草（年起草（年起草（0505年发布）年发布）年发布）年发布）1010份份份份20052005年起草（年起草（年起草（年起草（0606年发布）年发布）年发布）年发布）5 5份份份份20062006年起草（年起草（年起草（年起草（0707年发布）年发布）年发布）年发布）5 5份份份份20042004年起草（年起草（年起草（年起草（0808年发布）年发布）年发布）年发布）1 1份份份份另外还有另外

31、还有另外还有另外还有8 8份指导原则待发布，份指导原则待发布，份指导原则待发布，份指导原则待发布，7 7份在起草份在起草份在起草份在起草或修订过程中或修订过程中或修订过程中或修订过程中09-1009-10年翻译出版了年翻译出版了年翻译出版了年翻译出版了45+5145+51个国外指导原则个国外指导原则个国外指导原则个国外指导原则20122012年计划起草修订年计划起草修订年计划起草修订年计划起草修订2121个指导原则个指导原则个指导原则个指导原则31已发布的化学药物药学指导原则已发布的化学药物药学指导原则质量标准建立的规范化过程技术指导原则质量标准建立的规范化过程技术指导原则质量标准建立的规范化

32、过程技术指导原则质量标准建立的规范化过程技术指导原则残留溶剂研究的技术指导原则残留溶剂研究的技术指导原则残留溶剂研究的技术指导原则残留溶剂研究的技术指导原则质量控制分析方法验证技术指导原则质量控制分析方法验证技术指导原则质量控制分析方法验证技术指导原则质量控制分析方法验证技术指导原则制剂研究基本技术指导原则制剂研究基本技术指导原则制剂研究基本技术指导原则制剂研究基本技术指导原则杂质研究的技术指导原则杂质研究的技术指导原则杂质研究的技术指导原则杂质研究的技术指导原则原料药制备和结构确证研究的技术指导原则原料药制备和结构确证研究的技术指导原则原料药制备和结构确证研究的技术指导原则原料药制备和结构确

33、证研究的技术指导原则稳定性研究技术指导原则稳定性研究技术指导原则稳定性研究技术指导原则稳定性研究技术指导原则手性药物药学研究的技术指导原则手性药物药学研究的技术指导原则手性药物药学研究的技术指导原则手性药物药学研究的技术指导原则仿制药研究技术指导原则仿制药研究技术指导原则仿制药研究技术指导原则仿制药研究技术指导原则变更研究技术指导原则（一）变更研究技术指导原则（一）变更研究技术指导原则（一）变更研究技术指导原则（一）CDE SFDACDE SFDA32正在起草的药学指导原则正在起草的药学指导原则药物与包装材料相容性研究指导原则药物与包装材料相容性研究指导原则药物与包装材料相容性研究指导原则药物

34、与包装材料相容性研究指导原则注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与玻璃包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与玻璃包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与玻璃包装材料相容性研究技术指导原则注射剂与玻璃包装材料相容性研究技术指导原则灭菌灭菌灭菌灭菌/无菌工艺验证指导原则无菌工艺验证指导原则无菌工艺验证指导原则无菌工艺验证指导原则普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则普通口服固体制剂溶出度试

35、验技术指导原则工艺验证和评价指导原则工艺验证和评价指导原则工艺验证和评价指导原则工艺验证和评价指导原则生物利用度和生物等效性研究中试验样品的提供生物利用度和生物等效性研究中试验样品的提供生物利用度和生物等效性研究中试验样品的提供生物利用度和生物等效性研究中试验样品的提供与管理技术指导原则与管理技术指导原则与管理技术指导原则与管理技术指导原则变更研究的技术指导原则（二）变更研究的技术指导原则（二）变更研究的技术指导原则（二）变更研究的技术指导原则（二）CDE SFDACDE SFDA33共性问题与审评要点共性问题与审评要点化药仿制药杂质研究评价要点化药仿制药杂质研究评价要点口服固体制剂仿制药申报

36、临床资料审评口服固体制剂仿制药申报临床资料审评要点要点注射剂灭菌注射剂灭菌/无菌工艺验证资料要点无菌工艺验证资料要点恩替卡韦及制剂申报生产药学审评要点恩替卡韦及制剂申报生产药学审评要点头孢地尼及制剂申报生产药学审评要点头孢地尼及制剂申报生产药学审评要点苯磺酸氨氯地平制剂申报生产药学审评苯磺酸氨氯地平制剂申报生产药学审评要点要点CDE SFDACDE SFDA34电子刊物电子刊物药审中心网址：药审中心网址：药审中心网址：药审中心网址：http:/ 化药药物评价化药药物评价化药药物评价化药药物评价 非临床安全性和有效性评价非临床安全性和有效性评价非临床安全性和有效性评价非临床安全性和有效性评价化药

37、质量控制化药质量控制化药质量控制化药质量控制临床安全性和有效性评价临床安全性和有效性评价临床安全性和有效性评价临床安全性和有效性评价综合评价综合评价综合评价综合评价生物制品评价生物制品评价生物制品评价生物制品评价综合管理综合管理综合管理综合管理CDE SFDACDE SFDA35部分发表的电子刊物题目部分发表的电子刊物题目 2012041820120418注射制剂变更灭菌工艺的研究思路注射制剂变更灭菌工艺的研究思路注射制剂变更灭菌工艺的研究思路注射制剂变更灭菌工艺的研究思路 2012041120120411生物样品分析中存在的准确性问题和改进措施探讨生物样品分析中存在的准确性问题和改进措施探讨

38、生物样品分析中存在的准确性问题和改进措施探讨生物样品分析中存在的准确性问题和改进措施探讨 2012032120120321对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交格式规范化的建议与思考交格式规范化的建议与思考交格式规范化的建议与思考交格式规范化的建议与思考 2012030220120302关于化学药品改剂型的立题合理性的考虑关于化学药品改剂型的立题合理性的考虑关于化学药品改剂型的立题合理性的考虑关于化学药品改剂型的立题合理性的考虑 2012011420120

39、114关于生物等效性试验参比制剂的选择关于生物等效性试验参比制剂的选择关于生物等效性试验参比制剂的选择关于生物等效性试验参比制剂的选择 2011091320110913生物等效性试验和等效性判定标准生物等效性试验和等效性判定标准生物等效性试验和等效性判定标准生物等效性试验和等效性判定标准 2011072720110727生物等效性研究中试验样品的提供与管理生物等效性研究中试验样品的提供与管理生物等效性研究中试验样品的提供与管理生物等效性研究中试验样品的提供与管理 2011050920110509餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑餐后生物等效性研究试验设计的

40、一般考虑餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑 2011040720110407美国美国美国美国FDAFDA发布对乙酰氨基酚的安全性信息发布对乙酰氨基酚的安全性信息发布对乙酰氨基酚的安全性信息发布对乙酰氨基酚的安全性信息CDE SFDACDE SFDA36三、上市后变更的管理与申报资料三、上市后变更的管理与申报资料（一）法规要求（一）法规要求（二）申报资料（二）申报资料（三）补充申请申报与审评现状（三）补充申请申报与审评现状CDE SFDACDE SFDA37（一）法规要求（一）法规要求第一百一十条变更研制新药、生产药第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其品和进口药品已

41、获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申附件中载明事项的，应当提出补充申请。请。申请人应当参照相关技术指导原则，评申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。研究工作。CDE SFDACDE SFDA38第一百一十二条进口药品的补充申请，第一百一十二条进口药品的补充申请，申请人应当向国家局报送有关资料和说申请人应当向国家局报送有关资料和说明，提交生产国家或者地区药品管理机明，提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。国家食品药品监督构批准变更的文件。国

42、家食品药品监督管理局对申报资料进行形式审查，符合管理局对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。受理通知书，并说明理由。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求39修改注册标准、变更处方、改变影响药修改注册标准、变更处方、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省品质量的生产工艺等的补充申请，由省局局提出审核意见后，报送国家局审批。提出审核意见后，报送国家局审批。修改注册标准的补充申请，必要时由药修改注册标准的补充申请，必要时由药品检验

43、所进行标准复核。品检验所进行标准复核。改变国内药品生产企业名称、药品的有改变国内药品生产企业名称、药品的有效期、企业内部改变生产场地等的补充效期、企业内部改变生产场地等的补充申请，由省申请，由省局局受理并审批，并报送国家受理并审批，并报送国家局备案。局备案。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求40按规定变更药品包装标签、根据国家局按规定变更药品包装标签、根据国家局的要求修改说明书等的补充申请，报省的要求修改说明书等的补充申请，报省局局备案。备案。进口药品的补充申请，由国家局审批。进口药品的补充申请，由国家局审批。其中改变进口制剂所用原料药的产地、其中改变进口制剂所用原料药的产地、变

44、更进口药品外观但不改变药品标准变更进口药品外观但不改变药品标准等等补充申请，由国家局备案。补充申请，由国家局备案。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求41第一百一十七条对药品生产技术转让、第一百一十七条对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省等的补充申请，省局局应当根据其药品应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的当对抽取的3批样品进行检验。批样品进行检验。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求

45、42药品注册管理办法药品注册管理办法将变更按照将变更按照事项事项（共共3636项内容项内容）分为三层进行管理：分为三层进行管理：国家局审批：国家局审批：1818项项省局审批、国家局备案省局审批、国家局备案:11:11项项省局备案省局备案:7:7项项 CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求431.1.持有新药证书的药品生产企业申请该持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。药品的批准文号。2.2.使用药品商品名称。使用药品商品名称。3.3.增加国内已有批准的适应症。增加国内已有批准的适应症。4.4.变更用法用量或者变更适用人群范围变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。

46、但不改变给药途径。5.5.变更药品规格。变更药品规格。6.6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。变更药品处方中已有药用要求的辅料。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求国家局审批事项：国家局审批事项：447.7.改变影响药品质量的生产工艺。改变影响药品质量的生产工艺。8.8.修改药品注册标准。修改药品注册标准。9.9.替代或减去国家药品标准处方中的毒替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。性药材或处于濒危状态的药材。10.10.进口药品、国内生产的注射剂、眼进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更内包材料或

47、使用新包材料。内包材料或使用新包材料。11.11.申请药品组合包装。申请药品组合包装。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求4512.12.新药的技术转让。新药的技术转让。13.13.修订或增加中药说明书中药理毒理、修订或增加中药说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。临床试验、药代动力学等项目。14.14.改变进口药品注册证的登记项目，如改变进口药品注册证的登记项目，如名称、注册地址、有效期、包装规格等。名称、注册地址、有效期、包装规格等。15.15.改变进口药品的产地。改变进口药品的产地。16.16.改变进口药品的国外包装厂。改变进口药品的国外包装厂。17.17.进口药品在

48、中国国内分包装。进口药品在中国国内分包装。18.18.其他。其他。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求4619.19.改变国内药品生产企业名称。改变国内药品生产企业名称。20.20.国内企业内部改变药品生产场地。国内企业内部改变药品生产场地。21.21.变更内包材料（除上述第变更内包材料（除上述第1010事项外）。事项外）。22.22.改变国内生产药品的有效期。改变国内生产药品的有效期。23.23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.24.变更进口药品外观，但不改变药品标变更进口药品外观，但不改变药品标准的。准的。CDE SFDACDE SFD

49、A法规要求法规要求省局审批事项：省局审批事项：4725.25.根据国家药品标准或者国家食品药品根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.26.补充完善进口药品说明书安全性内容。补充完善进口药品说明书安全性内容。27.27.按规定变更进口药品包装标签。按规定变更进口药品包装标签。28.28.改变进口药品注册代理机构。改变进口药品注册代理机构。29.29.其他。其他。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求48 30.30.根据国家药品标准或者国家食品药品根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说监

50、督管理局的要求修改国内生产药品说明书。明书。31.31.补充完善国内生产药品说明书安全补充完善国内生产药品说明书安全性内容。性内容。32.32.按规定变更国内生产药品包装标签。按规定变更国内生产药品包装标签。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规要求省局备案事项：省局备案事项：4933.33.变更国内生产药品的包装规格。变更国内生产药品的包装规格。34.34.改变国内生产药品制剂的原料药改变国内生产药品制剂的原料药产地。产地。35.35.变更国内生产药品外观，但不改变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。变药品标准的。36.36.其他。其他。CDE SFDACDE SFDA法规要求法规

51、要求50（二）申报资料（二）申报资料1.药品批准证明文件及其附件的复印件：药品批准证明文件及其附件的复印件：包括与申请事项有关的本品各种批准文件，包括与申请事项有关的本品各种批准文件，附件包括上述批件的附件，如药品标准、附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿。说明书、标签样稿。2.证明性文件：证明性文件：对于进口药品，应当提交其生产国家或者对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。的证明文件、公证文书及其中文译本。CDE SFDACDE SFDA513.修订的药品说明书样稿，并附详细修

52、订修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。说明。4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。明。5.药学研究资料：药学研究资料：根据对注册事项的不同要求，分别提供根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料原注册申请相关资料。CDE SFDACDE SFDA申报资料申报资料526.药理毒理研究资料：药理毒理研究资料：根据对注册事项的不同要求，分别提供部根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。的国内外文献

53、资料。7.临床试验资料：临床试验资料：要求进行临床试验的，应当在临床试验前要求进行临床试验的，应当在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床文献。床试验的，可提供有关的临床文献。CDE SFDACDE SFDA申报资料申报资料53（三）（三）补充申请申报与审评现状补充申请申报与审评现状CDE SFDA541、补充申请申报的基本情况、补充申请申报的基本情况 （1）2007-2011年化药补充申请的申报趋势分析一一.基本情况基本情况55（2 2）2009-20112009-2011年化药补充申请申报类型分析年化药补充申请申报类型分

54、析年化药补充申请申报类型分析年化药补充申请申报类型分析一一.基本情况基本情况CDE SFDACDE SFDA562、补充申请申报情况分析、补充申请申报情况分析 药品持续研究的需要药品持续研究的需要药品持续研究的需要药品持续研究的需要药品研发并不随着上市而终结，补充申请本身即体现药品研发并不随着上市而终结，补充申请本身即体现药品研发并不随着上市而终结，补充申请本身即体现药品研发并不随着上市而终结，补充申请本身即体现这个持续的研发过程，符合研发规律；这个持续的研发过程，符合研发规律；这个持续的研发过程，符合研发规律；这个持续的研发过程，符合研发规律；规模放大规模放大规模放大规模放大 提高质量提高质

55、量提高质量提高质量 新设备、新技术、新材料的引入新设备、新技术、新材料的引入新设备、新技术、新材料的引入新设备、新技术、新材料的引入 技术要求的提高技术要求的提高技术要求的提高技术要求的提高 科学认识上的不断进步，监管部门对药品研究技术科学认识上的不断进步，监管部门对药品研究技术科学认识上的不断进步，监管部门对药品研究技术科学认识上的不断进步，监管部门对药品研究技术要求的不断提高，促使申报单位提高药品质量；要求的不断提高，促使申报单位提高药品质量；要求的不断提高，促使申报单位提高药品质量；要求的不断提高，促使申报单位提高药品质量；我国已上市药品的基数大我国已上市药品的基数大我国已上市药品的基数

56、大我国已上市药品的基数大一一.基本情况基本情况CDE SFDACDE SFDA571 1、总体考虑、总体考虑、总体考虑、总体考虑在依法规、参照变更研究指导原则的基础在依法规、参照变更研究指导原则的基础在依法规、参照变更研究指导原则的基础在依法规、参照变更研究指导原则的基础上，按照当前的认识和技术标准进行立题审查上，按照当前的认识和技术标准进行立题审查上，按照当前的认识和技术标准进行立题审查上，按照当前的认识和技术标准进行立题审查和技术评价。和技术评价。和技术评价。和技术评价。平衡历史、现实和未来发展的关系平衡历史、现实和未来发展的关系平衡历史、现实和未来发展的关系平衡历史、现实和未来发展的关系

57、二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA58历史和现实：历史和现实：历史和现实：历史和现实：我国已上市的药品文号我国已上市的药品文号我国已上市的药品文号我国已上市的药品文号1818万个万个万个万个 品种的临床定位：夕阳品种？朝阳品种？品种的临床定位：夕阳品种？朝阳品种？品种的临床定位：夕阳品种？朝阳品种？品种的临床定位：夕阳品种？朝阳品种？夕阳品种的变更申请，需要对其安全、有效性进行必要的立夕阳品种的变更申请，需要对其安全、有效性进行必要的立夕阳品种的变更申请，需要对其安全、有效性进行必要的立夕阳品种的变更申请，需要对其安全、有效性进行必要的立题审查。题审查。题审查。题审查。品种

58、的批准时间：地标？国标？当前的标准品种的批准时间：地标？国标？当前的标准品种的批准时间：地标？国标？当前的标准品种的批准时间：地标？国标？当前的标准 科学认识上的进步，对药品的质控提出更高的要求。部分科学认识上的进步，对药品的质控提出更高的要求。部分科学认识上的进步，对药品的质控提出更高的要求。部分科学认识上的进步，对药品的质控提出更高的要求。部分老旧品种的质控水平已不符合当前的科学要求。老旧品种的质控水平已不符合当前的科学要求。老旧品种的质控水平已不符合当前的科学要求。老旧品种的质控水平已不符合当前的科学要求。有必要在变有必要在变有必要在变有必要在变更申请的同时进行规范，以符合当前的要求。更

59、申请的同时进行规范，以符合当前的要求。更申请的同时进行规范，以符合当前的要求。更申请的同时进行规范，以符合当前的要求。二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA59未来的发展：未来的发展：未来的发展：未来的发展：国际接轨：国际接轨：国际接轨：国际接轨：“药品安全药品安全药品安全药品安全 十二五十二五十二五十二五 规划规划规划规划”中，对中，对中，对中，对药品质量提出了新的要求。药品质量提出了新的要求。药品质量提出了新的要求。药品质量提出了新的要求。公众需求：公众公众需求：公众公众需求：公众公众需求：公众“用好药、用高质量药用好药、用高质量药用好药、用高质量药用好药、用高质量药”的需

60、求的需求的需求的需求不断提升。不断提升。不断提升。不断提升。n 对照对照对照对照“十二五十二五十二五十二五”规划的要求，并立足发展的需要，规划的要求，并立足发展的需要，规划的要求，并立足发展的需要，规划的要求，并立足发展的需要，新申请批准的注册标准已在逐步与国际接轨；新申请批准的注册标准已在逐步与国际接轨；新申请批准的注册标准已在逐步与国际接轨；新申请批准的注册标准已在逐步与国际接轨；n 补充申请的技术标准应与新申请保持一致。补充申请的技术标准应与新申请保持一致。补充申请的技术标准应与新申请保持一致。补充申请的技术标准应与新申请保持一致。二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA6

61、02 2、补充申请审评的具体考虑、补充申请审评的具体考虑、补充申请审评的具体考虑、补充申请审评的具体考虑n 立题审查方面的考虑；立题审查方面的考虑；立题审查方面的考虑；立题审查方面的考虑；n 变更风险分析的考虑；变更风险分析的考虑；变更风险分析的考虑；变更风险分析的考虑；n 按照当前的技术要求审评的考虑；按照当前的技术要求审评的考虑；按照当前的技术要求审评的考虑；按照当前的技术要求审评的考虑；n 对比研究选择原研产品的考虑；对比研究选择原研产品的考虑；对比研究选择原研产品的考虑；对比研究选择原研产品的考虑；二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA61n 立题审查方面的考虑立题审查

62、方面的考虑立题审查方面的考虑立题审查方面的考虑 安全性方面的考虑安全性方面的考虑安全性方面的考虑安全性方面的考虑 多组分生化药注射剂多组分生化药注射剂多组分生化药注射剂多组分生化药注射剂 中西药复方注射剂中西药复方注射剂中西药复方注射剂中西药复方注射剂 明确安全性问题的品种明确安全性问题的品种明确安全性问题的品种明确安全性问题的品种 有效性方面的考虑有效性方面的考虑有效性方面的考虑有效性方面的考虑 适应症宽泛、缺乏规范的循证医学研究数据的品种适应症宽泛、缺乏规范的循证医学研究数据的品种适应症宽泛、缺乏规范的循证医学研究数据的品种适应症宽泛、缺乏规范的循证医学研究数据的品种 剂型、规格合理性方面

63、的考虑剂型、规格合理性方面的考虑剂型、规格合理性方面的考虑剂型、规格合理性方面的考虑 二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA62n 变更风险分析的考虑变更风险分析的考虑变更风险分析的考虑变更风险分析的考虑 针对变更事项对于药品质量、稳定性、安针对变更事项对于药品质量、稳定性、安针对变更事项对于药品质量、稳定性、安针对变更事项对于药品质量、稳定性、安全性、有效性的影响程度进行分析。在全面分全性、有效性的影响程度进行分析。在全面分全性、有效性的影响程度进行分析。在全面分全性、有效性的影响程度进行分析。在全面分析的基础上确定研究与评价的关键点。析的基础上确定研究与评价的关键点。析的基

64、础上确定研究与评价的关键点。析的基础上确定研究与评价的关键点。申请人：变更研究和评估的主体申请人：变更研究和评估的主体申请人：变更研究和评估的主体申请人：变更研究和评估的主体 监管者：进一步评估风险监管者：进一步评估风险监管者：进一步评估风险监管者：进一步评估风险二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA63n按照当前的技术要求审评的考虑按照当前的技术要求审评的考虑 按照当前的技术标准完善质量控制体系按照当前的技术标准完善质量控制体系 生产过程控制：工艺研究与验证需符合现行的技术生产过程控制：工艺研究与验证需符合现行的技术要求；要求；质量研究与质量标准：按照现行认可的标准和要求质量

65、研究与质量标准：按照现行认可的标准和要求进行研究。进行研究。对比研究：与原研产品进行全面的质量对比研究。对比研究：与原研产品进行全面的质量对比研究。二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA64n 对比研究选择原研产品的考虑对比研究选择原研产品的考虑对比研究选择原研产品的考虑对比研究选择原研产品的考虑仿制药的变更申请，原则上选择原研产品作仿制药的变更申请，原则上选择原研产品作仿制药的变更申请，原则上选择原研产品作仿制药的变更申请，原则上选择原研产品作为研究的标杆。为研究的标杆。为研究的标杆。为研究的标杆。历史的原因，变更前样品与原研被仿品的差异尚历史的原因，变更前样品与原研被仿品的

66、差异尚历史的原因，变更前样品与原研被仿品的差异尚历史的原因，变更前样品与原研被仿品的差异尚不可知；不可知；不可知；不可知；变更引起药品关键质量属性的变化，与变更前的变更引起药品关键质量属性的变化，与变更前的变更引起药品关键质量属性的变化，与变更前的变更引起药品关键质量属性的变化，与变更前的样品进行对比研究的意义有限。样品进行对比研究的意义有限。样品进行对比研究的意义有限。样品进行对比研究的意义有限。二二.基本考虑基本考虑CDE SFDACDE SFDA65四、上市后变更研究四、上市后变更研究指导原则解读指导原则解读（一）国外对变更的管理（一）国外对变更的管理（二）我国变更研究指导原则简介（二）我国变更研究指导原则简介CDE SFDACDE SFDA66（一）国外对变更的管理（一）国外对变更的管理按变更程度大小进行分类管理。按变更程度大小进行分类管理。按变更程度大小进行分类管理。按变更程度大小进行分类管理。对药品品质无影响的微小变更采用备案方式。对药品品质无影响的微小变更采用备案方式。对药品品质无影响的微小变更采用备案方式。对药品品质无影响的微小变更采用备案方式。对相对放宽设定条件的变更