药品国际注册基础知识

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1、1 药 品 国 际 注 册 基 础 知 识1.药 品 国 际 注 册 的 定 义 ： 药 品 国 际 注 册 是 指 药 品 出 口 到 国 外 时 必 须 获 得 进 口 国 的 许 可 ，即 获 得 许 可 证 ， 按 照 进 口 国 对 进 口 药 品 注 册 等 级 管 理 办 法 编 制 相 关文 件 ， 提 出 申 请 ， 递 交 资 料 ， 获 得 许 可 证 的 过 程 。 2. 药 品 国 际 注 册 的 分 类 ：1) 按 区 域 分 ：l 美 国 注 册 （ 简 称 FDA注 册 ） ；l 欧 洲 药 典 委 员 会 注 册 （ 即 COS） ；l 出 口 到 欧 洲 的

2、 某 个 国 家 （ 即 EDMF） ；l 世 界 上 其 它 国 家 的 注 册 （ 如 在 印 度 ， 日 本 ， 南 非 ， 俄罗 斯 等 国 的 注 册 ） 。 2 3 2) 按 种 类 分 ：l FDA注 册 ；l 申 请 COS；l 申 请 EDMF号 .3) 按 注 册 药 品 的 使 用 对 象 分 ：l 人 用 药 注 册 ， 即 DMF注 册 ;l 兽 用 药 注 册 ， 即 VMF注 册 . 3. FDA、 COS和 EDMF相 关 内 容 ：1) FDA的 相 关 内 容 ：a. FDA 简 介 FDA即 美 国 食 品 与 药 物 管 理 局 的 英 文 缩 写 ，

3、全 称 US Food and Drug Administration。 FDA成 立 于 1906年 ， 现有 职 工 约 7500人 ， 其 中 药 品 局 约 300人 。 FDA隶 属 于 美国 卫 生 教 育 福 利 部 ， 负 责 全 国 药 品 、 食 品 、 生 物 制 品 、化 妆 品 、 兽 药 、 医 疗 器 械 及 诊 断 品 等 的 管 理 。 4 b) FDA管 制 要 求 FDA要 求 所 有 的 外 国 厂 商 （ 化 妆 品 除 外 ）在 进 入 美 国 市 场 以 前 进 行 生 产 设 施 及 产 品 注 册 ，以 便 于 FDA对 产 品 的 全 称 跟

4、 踪 与 监 控 。 FDA是 一执 法 机 构 而 非 服 务 机 构 。 5 6 c) 原 料 药 申 请 FDA检 查 的 基 本 流 程 编 写 CTD (Common Technical Document， 即 通 用 技 术 文 件 ) 格 式DMF文 件 ； 通 过 一 个 美 国 代 理 (商 )， 明 确 其 责 任 ， 并 在 药 品 注 册 事 务 上 与FDA联 系 ， 向 FDA递 交 DMF文 件 ， 递 交 DMF无 需 任 何 费 用 ； FDA收 到 DMF后 ， 立 即 进 行 格 式 审 查 ， 如 果 没 有 问 题 ， 会 马 上给 出 一 个 DMF

5、号 ； 制 剂 用 户 上 市 申 请 引 用 原 料 药 的 DMF； 原 料 药 厂 家 提 供 3批 符 合 客 户 标 准 ， 商 业 生 产 的 样 品 ； 制 剂 用 户 进 行 制 剂 稳 定 性 实 验 ， 6个 月 证 明 符 合 要 求 ； 制 剂 用 户 向 FDA申 请 对 原 料 药 厂 家 进 行 检 查 ； FDA检 查 前 DMF缺 陷 信 的 整 改 ; 7 DMF文 件 递 交 后 ， 原 料 药 厂 家 按 ICH Q7A原 料 药 的 GMP指 导 原则 的 要 求 对 工 厂 进 行 整 改 和 培 训 ； FDA派 官 员 到 原 料 药 生 产 厂

6、 家 ， 按 Q7A指 南 对 照 已 上 报 的 DMF文 件 ， 对 申 请 产 品 进 行 检 查 。 FDA官 员 在 现 场 检 查 的 基 础 上 出具 书 面 意 见 给 生 产 厂 家 ， 并 向 FDA报 告 检 查 结 果 ； FDA审 核 批 准 后 将 审 核 结 果 通 知 生 产 厂 家 ， 并 输 入 美 国 海 关 的管 理 系 统 ， 该 原 料 药 即 获 准 可 以 进 入 美 国 市 场 ； 根 据 用 户 订 单 ， 可 能 需 要 用 户 审 计 ， 该 产 品 销 往 美 国 市 场 ； 原 料 药 生 产 厂 家 每 年 向 FDA递 交 一 份

7、 DMF年 度 修 订 报 告 ； 一 般每 2-3年 可 能 要 接 受 一 次 复 查 。 8 2) COS相 关 内 容 ：a.COS简 介 欧 盟 委 员 会 规 定 ， 任 何 想 要 进 入 欧 盟 市 场 的 原 料药 ， 都 应 该 得 到 主 管 部 门 颁 发 的 销 售 许 可 证 明 。 欧 洲药 典 适 用 性 证 书 (Certificate of Suitability)， 简 称 COS或CEP， 就 是 由 欧 洲 药 典 委 员 会 批 准 的 一 种 原 料 药 质 量符 合 欧 洲 药 典 标 准 的 证 书 。 拥 有 COS证 书 ， 表 明 该 原

8、料 药 采 用 欧 洲 药 典 的 有 关 专 论 ， 能 够 检 查 药 物 原 料 、辅 料 ， 证 明 其 适 用 于 药 物 制 剂 的 生 产 。 9 b. COS的 目 的l COS的 目 的 是 为 了 方 便 和 简 化 异 国 之 间 的 交 流 ， 保证 原 料 药 的 质 量 符 合 最 新 的 欧 洲 药 典 要 求 。 申 请 人 只 要获 得 了 COS证 书 ， 原 料 药 生 产 商 就 只 需 向 欧 洲 客 户 出 示并 提 供 证 书 复 印 件 ， 欧 洲 客 户 即 可 凭 此 COS证 书 复 印 件向 欧 洲 药 管 当 局 申 请 上 市 ， 并

9、 可 在 35个 欧 洲 药 典 委 员 会成 员 国 中 的 任 一 国 上 市 。 10 c. COS适 用 范 围 本 程 序 使 用 于 已 被 欧 洲 药 典 委 员 会 采 纳 了 其 专 论 （ 总 论 和 /或 指 定 的 个 论 ） 的 原 料 药 ： 制 造 或 萃 取 的 有 机 或 无 机 物 质 （ 活 性 物 质 的 或 赋 形 剂 ） ； 发 酵 制 造 的 间 接 基 因 产 品 ， 是 微 生 物 的 代 谢 物 ， 无 论 该 微 生 物 菌种 是 用 传 统 方 法 还 是 r-DNA技 术 进 行 修 饰 与 否 （ 参 阅 发 酵 产 品 个 论 ）

10、； 有 动 物 疯 牛 病 （ TSE） 因 子 传 播 风 险 的 产 品 （ 参 阅 动 物 疯 牛 病 因子 传 播 风 险 的 产 品 规 范 ） 此 程 序 不 适 用 于 直 接 基 因 产 品 （ 蛋 白 质 ） ， 从 人 体 组 织 ， 疫 苗 获 得 的 产 品 及 血 液 产 品 和 预 备 品 。 11 d. COS申 请 基 本 流 程 按 CTD格 式 编 写 EDMF文 件 ； 将 申 请 表 和 申 请 文 件 递 交 给 欧 盟 药 品 质 量 指 导 委 员 会 (EDQM)， 并缴 纳 审 查 费 3000欧 元 ； 按 指 定 方 式 向 EDQM认 证

11、 秘 书 处 寄 送 2批 足 够 量 的 (一 般 为 10克 左右 )具 有 商 业 代 表 性 的 样 品 进 行 全 检 ； 认 证 秘 书 处 核 实 收 到 的 申 报 文 件 的 完 整 性 后 ， 于 八 天 内 寄 出 收 函通 知 。 并 在 4个 月 内 指 定 主 评 审 专 家 和 助 理 对 文 件 进 行 审 阅 ； 若 通 过 审 核 的 话 ， 秘 书 处 于 第 5个 月 内 作 出 结 论 并 颁 发 COS证 书 ； COS有 效 期 为 五 年 ， 有 效 期 满 前 6个 月 应 进 行 更 新 ； 若 EDQM认 为 必 要 时 ， 将 会 通 知

12、 厂 家 接 受 GMP现 场 检 查 ， 厂 家 需支 付 检 查 费 用 5000欧 元 。l 完 成 一 个 COS认 证 过 程 大 约 需 要 两 年 时 间 ， 最 快 也 要 一 年 半 ，其 中 编 写 COS文 件 大 约 需 69个 月 的 时 间 。 12 3) EDMF的 相 关 内 容a. EDMF简 介l 欧 洲 药 物 管 理 档 案 (EDMF， 即 European Drug Master File)， 是 药 品 制 剂 的 制 造 商 为 取 得 上 市 许 可 而 必 须 向 注册 当 局 提 交 的 关 于 在 制 剂 产 品 中 所 使 用 的 原

13、料 药 基 本 情况 的 支 持 性 技 术 文 件 ， 又 称 原 料 药 主 文 件 档 案 (ASMF，即 Active Substance Master File)。 13 b. EDMF递 交 程 序 根 据 欧 洲 药 物 管 理 档 案 程 序 的 要 求 ， EDMF只 能 在 递 交 制 剂 药 品 上 市许 可 申 请 时 递 交 。 递 交 的 EDMF包 括 两 个 部 分 ： 申 请 者 部 分 (AP， 即 公 开 部 分 )和 限 制 部分 (RP， 即 保 密 部 分 )， 亦 即 2003年 7月 1日 之 前 所 谓 的 Open Part(OP,即公 开

14、部 分 )和 Closed Part(CP， 即 保 密 部 分 )； 将 EDMF的 公 开 部 分 和 保 密 部 分 组 成 一 个 完 整 的 副 本 由 原 料 药 生 产 厂家 直 接 寄 给 某 欧 洲 国 家 的 相 关 评 审 机 构 ； EDMF公 开 部 分 的 另 一 个 副 本 由 原 料 药 厂 家 提 前 寄 给 制 剂 药 品 上 市 申请 者 (通 常 简 称 为 申 请 人 )， 申 请 人 将 此 公 开 部 分 作 为 他 们 制 剂 上 市 许可 申 请 文 件 的 一 部 分 ； 当 该 相 关 评 审 机 构 评 阅 并 证 明 所 递 交 的 E

15、DMF号 申 请 文 件 有 效 性 后 ，向 申 请 人 给 出 EDMF号 (即 Reference No.); 当 该 药 品 制 剂 在 该 国 上 市 许 可 后 ， 原 料 药 生 产 厂 家 就 可 以 将 其 产 品出 口 到 该 欧 洲 国 家 。 14 c. 企 业 在 递 交 EDMF时 应 注 意 的 问 题 EDMF文 件 分 为 公 开 部 分 和 保 密 部 分 ， 其 作 用 就 是 为 了 保 护 原 料 药品 生 产 厂 家 的 技 术 机 密 ； 保 密 部 分 的 内 容 对 于 原 料 药 生 产 厂 家 是 非 常 有 价 值 的 技 术 性 文 件

16、 ，所 以 不 应 该 提 供 给 中 间 商 或 终 端 用 户 ； 在 知 识 经 济 时 代 ， 不 仅 生 产 出 来 的 产 品 是 企 业 的 财 富 ， 知 识 、 信 息和 技 术 机 密 同 样 也 是 企 业 的 财 富 ； 由 于 部 分 原 料 药 厂 家 对 欧 洲 药 品 注 册 的 了 解 不 够 ， 没 有 原 则 地 应 对中 间 商 或 终 端 用 户 的 要 求 ， 而 无 法 有 效 地 保 护 自 己 的 技 术 秘 密 。 4. COS和 EDMF间 的 异 同 点 ： 15 16 5. ICH CTD格 式 的 DMF :1) ICH简 介 及 其

17、 影 响l ICH的 全 文 是 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， 即 “人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 ”，它 是 由 欧 洲 联 盟 、 日 本 和 美 国 三 方 的 药 品 管 理 部 门 和 生产 部 门 组 成 ， 六 个 参 加 单 位 分 别 是 ： 欧 洲 联 盟 (EU)、 欧洲 制 药 工 业 协 会 联 合 会 (EFPIA)、 日 本 厚

18、生 省 (MHW)、日 本 制 药 工 业 协 会 (JPMA)、 美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 (FDA)和 美 国 药 物 研 究 和 生 产 联 合 会 (PRMA)。 ICH由 指 导 委 员 会 、 专 家 工 作 组 和 秘 书 处 组 成 。 l 世 界 各 国 对 药 品 注 册 的 技 术 要 求 各 不 相 同 ， 这 不 利于 国 际 贸 易 及 技 术 交 流 ， 在 药 品 的 安 全 性 、 有 效 性 和 质量 方 面 得 不 到 应 有 的 保 证 。 ICH打 破 了 国 与 国 的 界 限 ，从 病 人 利 益 出 发 ， 以 高 科 技 为 依

19、托 ， 收 集 来 自 管 理 部 门和 药 物 研 究 开 发 部 门 各 方 面 专 家 的 意 见 ， 制 订 出 统 一 的技 术 要 求 ， 这 无 疑 有 利 于 促 进 药 品 研 究 、 开 发 、 生 产 和管 理 ， 有 利 于 提 高 新 药 上 市 的 质 量 。 17 2) CTD Form at DMF内 容l CTD Format (Common Technical Document Format)， 即通 用 技 术 文 件 格 式 ， 它 是 一 种 欧 盟 ， 日 本 和 美 国 三 方认 可 的 编 写 文 件 的 格 式 。 进 行 FDA注 册 时 的

20、 DMF不 分公 开 部 分 和 保 密 部 分 ， 所 以 通 常 所 说 的 DMF是 指 美 国DMF， 而 欧 洲 DMF常 称 为 EDMF。 l 整 个 EDMF所 要 递 交 的 内 容 如 下 所 示 ： 18 19 20 6. 没 有 COS或 EDMF的 原 料 药 能 否 进 入 欧 洲 市 场 ？l 在 现 有 的 欧 洲 药 品 管 理 制 度 下 ， 任 何 原 料 药 没 有 经过 EDMF登 记 或 COS认 证 ， 是 无 法 合 法 地 被 欧 盟 成 员 国的 制 药 企 业 用 于 制 剂 生 产 的 。l 那 么 为 什 么 仍 然 有 一 些 欧 洲

21、 用 户 购 买 没 有 完 成 上 述申 请 的 原 料 药 呢 ？ 原 因 有 两 种 ： 21 l 1) 欧 洲 用 户 在 国 外 的 某 一 加 工 地 点 改 变 其 所 购 买 的 原料 药 的 包 装 和 标 签 ， 是 其 转 变 为 其 它 合 法 厂 家 (已 办 理相 关 手 续 )的 产 品 ， 然 后 再 高 价 转 卖 给 最 终 用 户 。 这 种做 法 本 身 就 是 非 法 的 ， 风 险 巨 大 ， 产 品 的 原 产 厂 家 和品 牌 根 本 不 为 最 终 用 户 所 知 ， 事 实 上 损 害 了 原 料 药 厂家 的 利 益 ， 不 利 于 其 品

22、 牌 形 象 的 培 养 。 l 2) 出 口 目 的 地 不 是 欧 盟 成 员 国 ， 而 是 成 员 国 之 外 的 其他 国 家 和 地 区 。 22 7. 结 束 语l 综 上 所 述 ， 一 个 原 料 药 生 产 厂 家 应 该 通 过 合 法 的注 册 途 径 取 得 相 关 权 威 机 构 的 批 准 ， 保 证 自 己 的 产 品以 合 法 的 身 份 进 入 国 外 市 场 ， 有 利 于 自 身 品 牌 的 建 设和 开 辟 更 高 的 利 润 空 间 。l 目 前 对 我 公 司 而 言 ， 注 册 工 作 还 任 重 道 远 ， 不 过我 相 信 只 要 大 家 齐 心 合 力 ， 各 部 门 间 积 极 配 合 ， 我 公司 的 注 册 将 会 上 一 个 新 的 台 阶 ！ 注 册 工 作 做 好 了 ， 就能 更 好 地 推 动 销 售 ， 为 公 司 获 得 更 多 的 利 润 ， 从 而 使公 司 及 我 们 每 个 员 工 都 能 得 到 共 同 地 发 展 和 提 高 ！ 23 感谢各位领导和同事的参加！l l l 质 量 保 证 部 ： 郭 顺 霞l 2007年 10月 15日 24 25