药物涂层球囊治疗ISR临床研究进展.ppt

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1、药物涂层球囊治疗支架内再狭窄最新临床研究进展东南大学附属中大医院马根山 B. Braun | Vascular Systems | Page 2 冠脉支架植入量逐年提高支架内再狭窄（ISR）问题日益严重l 冠状动脉内支架已成为治疗冠心病的主要方法，随着植入量的提高，ISR问题日益严重l 支架内再狭窄(In-Stent Restenosis)是指PCI后随访冠脉造影显示，靶病变(特别是支架段)血管内径减小501。 1.陈韵岱等.中国介入心脏病学杂志.2008，8:13-14. + 24.8% + 19.7% + 14.0% + 16.9%CAGR=14.7% 2009-2013 中国PCI置入量

2、逐年上升 11%-54% B. Braun | Vascular Systems | Page 3 BMS 时代导致再狭窄的技术因素仍然是DES 时代再狭窄的主要原因之一DES 的工艺也对置入术后再狭窄的发生产生影响 药物洗脱支架再狭窄的发生率亦不容乐观 1.李盈等.中国组织工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中国循环杂志.2011.26(3):166-167.3.王颖翠.青岛大学.2009 DES 的药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞增殖 中国DES再狭窄发生率3生物学因素机械因素 技术因素DES再狭窄发生机制2与BMS不同，DES再狭窄多表现为局限性，且尚缺乏统一的认识

3、和规范治疗，治疗难度更高1- 药物作用机制的不同可能导致了对药物的抵抗机制也有所不同- 基因突变可能会影响人体对上述药物的敏感性- 药物载体多为多聚体，其对血管壁造成的炎症反应，可能会诱导覆盖处的局部血管平滑肌细胞过度分化与增殖 B. Braun | Vascular Systems | Page 4 现有ISR的治疗方案并不理想 1.董少红等.中国介入心脏病杂志.1999,7:52-54. 重复PTCA术后的病人ISR率仍为27% , 病灶ISR率为27%1不能规避再次发生ISR风险，和多次植入风险危险因素及禁忌症较多，且可带来多种风险如何有效、安全应对ISR？临床需要更为理想的治疗方案接受

4、搭桥手术治疗再次植入支架单纯球囊扩张支架内再狭窄治疗方案 B. Braun | Vascular Systems | Page 新普立TM 5 B. Braun | Vascular Systems | Page 新普立TM SeQuent Please紫杉醇药物涂层球囊在传统PTCA导管的远端球囊上，均匀涂有紫杉醇和造影剂（碘普罗胺）的混合基质。 SeQuent （非涂层球囊 uncoated balloon ）SeQuent Please （涂层球囊 coated balloon ） 独具PACCOCATH专利涂层技术 输送系统SeQuent PTCA球囊药物球囊SeQuent Pleas

5、e药物紫杉醇基质碘普罗胺 B. Braun | Vascular Systems | Page 具有紫杉醇 Paclitaxel药物活性成分l 基质涂层的药物活性成分l 多年来运用于冠状动脉介入治疗l 通过稳定染色体依附的微管，抑制平滑肌细胞增殖 B. Braun | Vascular Systems | Page 8 局部给药的安全性和有效性l 新普立TM载药量是3g/mm球囊表面l 仅需30秒短时间接触，足以抑制细胞增殖l 约总剂量16%的紫杉醇进入血管壁 新普立TM SeQuent Please基质涂层使药物均匀分布 DES支架的药物在血管壁呈非均一分布。约85%的血管壁未被支架覆盖，导

6、致药物在组织中的浓度偏低 快速起效：药物均匀进入血管壁，30秒快速起效 Hwang CW,et al., Circulation ,104:600-605, 2001Scheller B, et al., Circulation;110:810-814, 2004Scheller B, et al, Heart;93:539-541, 2007 B. Braun | Vascular Systems | Page 介入后再狭窄的级联反应随时间发展 介入治疗后大约1天内血栓形成 大约1周内出现炎性反应 1周时达到最大增生作用 大约1个月时发生迁移和增殖 6个月内基质形成血栓 炎症 增生 细胞外基

7、质产生1 7 30100 %血管反应的百分比 90 180介入治疗后的天数长效抑制：治疗后4周内持续抑制血管内膜增生 Modified from Nikol et al., Atherosclerotis 1996;123:17-31.新普立TM 单次药物释放即可抗平滑肌细胞增殖超过14天，治疗后4周内均可抑制血管内膜增生 B. Braun | Vascular Systems | Page 单次药物释放24小时后血管组织细胞紫杉醇浓度即达底线水平，无组织细胞毒性 安全性佳：PACCOCATH技术无组织细胞毒性PACCOCATH技术治疗后冠状动脉中的紫杉醇浓度g 紫杉醇/g 组织 700600

8、500400300200100 0 5分钟 1小时 2小时 24小时在猪冠状动脉模型中的PACCOCATH技术涂层球囊(2.2 g/mm2，3.5*20 mm , n=25） B. Braun | Vascular Systems | Page % 新生内膜面积抑制百分比 g紫杉醇 /mm 球囊表面积即使同一病变部位多个新普立TM叠加，也不会过度抑制新生内膜，无需担心药物过量 安全性佳：一次使用多个，无需担心药物过量 B. Braun | Vascular Systems | Page (Cremers B, Clin Res Cardiol 2009 online) 普通球囊新普立TMPAC

9、COCATH基质涂层药物球囊新普立TM比较普通球囊效果更佳新普立TM比较普通球囊，可使药物更均匀释放，扩大血管接触面积，疗效更佳VS B. Braun | Vascular Systems | Page Scheller et al, Circulation 2004;110:810. Speck et al, Radiology 2006;240:411 新普立TM比较药物洗脱支架更具有治疗优势新普立TM药物球囊 药物洗脱支架起效时间 快速(30-60秒) 缓慢（3-6个月延迟愈合）药物释放 球囊表面药物均匀释放 （完全覆盖病变）大剂量300 - 600 g释放 药物仅从支架处扩散 （非均匀

10、覆盖病变）低剂量作用100 - 200 g 的剂量安全性 无聚合物, 生物可吸收基质涂层无支架异物植入, 方便后续治疗 植入支架大多数以稳定聚合物作为载体 (涂层可 以引起炎症反应, 延迟愈合)双抗治疗时间 1-3个月降低抗血小板治疗的出血并发症风险 12个月 B. Braun | Vascular Systems | Page 纯紫杉醇 Pure Paclitaxel紫杉醇+亲水间隔物 Paclitaxel + Hydrophilic Spacer 采用 Paccocath技术 未采用Paccocath技术强（紫杉醇-球囊）表面黏附力和较小的血管接触面低生物利用度 平衡的（紫杉醇-球囊）表面

11、黏附力和较大的血管接触面高生物利用度新普立TM PACCOCATH 专利涂层技术更高生物利用度 14 B. Braun | Vascular Systems | Page l 快速起效：30秒接触即可抑制细胞增生l 长效抑制：单次释放4周内均可抑制血管内膜增生l 安全性佳：无细胞毒性且浓度恒定，无需担心药物过量l 更多获益： 降低再狭窄和血栓风险，减少再次介入治疗 减少药物副作用及经济负担 性能佳、操作简便、手术时间短，避免多层支架置入带来的风险新普立TM独有PACCOCATH专利涂层技术 15 B. Braun | Vascular Systems | Page 新普立TM治疗裸支架内再狭窄

12、BMS-ISR 16 B. Braun | Vascular Systems | Page Bruno Scheller et al. New England Journal of Medicine 2006,355:2113-2124. PACCOCATH-ISR: 人类首个DCB治疗ISR的临床研究 17 新普立TM技术有效治疗裸金属支架内再狭窄研究设计：随机、双盲、多中心的临床研究，纳入52例支架内再狭窄患者，随机分为2组，分接受PACCOCATH技术和裸球囊治疗。研究终点：以晚期管腔丢失为主要终点，以界定再狭窄率和主要心脏不良事件为次要终点。研究结果：证实了药物球囊与裸球囊相比，可以显

13、著降低晚期管腔丢失。与对照组的0.76mm相比， 新普立技术治疗后支架内晚期管腔丢失仅为0.09mm.节段内为0.03mm，而对照组为0.74mm。 New EnglandDCB治疗ISR的奠基性研究2006年发表于The New England Journal of Medicine B. Braun | Vascular Systems | Page PACCOCATH ISR I新普立技术治疗BMS-ISR，显著降低晚期管腔丢失 Bruno Scheller et al. New England Journal of Medicine 2006,355:2113-2124. 晚期管腔丢失

14、,mm P=0.003 P=0.002 n=26n=26随机、双盲、多中心的临床研究，纳入52例支架内再狭窄患者，随机分为2组，分别接受新普立技术和裸球囊治疗。主要终点：晚期管腔丢失次要终点：再狭窄率和主要心脏不良事件。 18 B. Braun | Vascular Systems | Page 2006 in New England Journal of Medicine（355:2113-2124）; Bruno Scheller et al.2008 in Clinical Research in Cardiology（97:733-781）; Bruno Scheller et al.

15、2012 in JACC VOL. 5, NO.3, Bruno Scheller et al PACCOCATH ISR I 119(23):2986-94 B. Braun | Vascular Systems | Page PEPCAD II：治疗BMS-ISR新普立无事件率高于药物支架 Martin Unverdorben et al. Circulation.2009.119:2986-2994. Kaplan-Meier曲线：无事件率新普立DES100%80%60%40% 20%0%0 2 124 6 148 10P=0.021无事件率 月风险人群新普立 70 70 67 65 6

16、4 63 62药物洗脱支架 60 58 56 53 47 47 46 21 B. Braun | Vascular Systems | Page 22 PACCOCATH ISR 和PEPCAD II研究结果改写了2010年ESC指南Drug-eluting balloons should be considered for the treatment of in-stent restenosis after prior BMS应该考虑使用药物球囊治疗裸支架再狭窄 (IIa B) 鉴于以上两个研究, 2010年ESC推荐使用药物球囊治疗裸支架再狭窄，并指出此建议仅适用于经研究证实具有确定疗效/

17、安全性的特定器械ESC/EACTS Task Force on Myocardial Revascularization European Journal of Cardio-thoracic Surgery 38 (2010) S1 S52 B. Braun | Vascular Systems | Page 23 新普立TM治疗药物支架内再狭窄DES-ISR B. Braun | Vascular Systems | Page 24 ISAR-DESIRE 3：治疗DES-ISR新普立TM疗效与药物支架相当，安全性更佳ISAR-DESIRE 3对于药物支架造成的再狭窄，新普立TM与药物支架

18、组疗效相当，但新普立TM安全性更佳 Byrne et al. Published online December 1, 2012 10080604020 0 100806040200 50403020100 0 % 108642 12 主要终点造影随访直径狭窄百分比 次要终点心肌梗死/死亡新普立(PEB)紫杉醇洗脱支架(PES)球囊血管成形术(BA) 新普立(PEB) 4.4%紫杉醇洗脱支架(PES) 6.9%球囊血管成形术(BA) 6.8%PEB vs BAPES vs. BAP0.001 PEB vs. PES P=0.35 PEB vs BA P=0.36PES vs. BA P=0.9

19、7BA 51.4%PEB 38.0%PES 37.4%PEB vs. PES P=0.007 累积频率(%) 随机、开放、三组平行对照临床试验，纳入药物洗脱支架置入后再狭窄至少50%的患者，分别接受新普立,PES或BA治疗。主要终点：随访8个月时血管造影直径狭窄百分比。 B. Braun | Vascular Systems | Page Harald Rittger et al. 2012 in JACC VOL. 59, NO. 15, 2012 PEPCAD DES：治疗复杂DES-ISR新普立TM比裸球囊，更显著降低晚期管腔丢失主要终点-6个月时晚期管腔丢失 25 新普立裸球囊 B.

20、Braun | Vascular Systems | Page Harald Rittger et al. 2012 in JACC VOL. 59, NO. 15, 2012*主要心脏不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血运重建 12个月时临床结果新普立TM POBA P Value靶病变血运重建 11(15.3%) 14(36.8%) 0.005心肌梗死 非靶血管 0(0%) 0(0%) - 靶血管 0(0%) 2(5.2%) 0.145心脏死亡 1(1.4%) 4(10.5%) 0.048MACE* 12(16.7%) 20(52.6%) 0.001 26 PEPCAD

21、DES：治疗复杂DES-ISR新普立TM比裸球囊，安全性更佳36个月时临床结果新普立TM POBA P Value靶病变血运重建 14(19.4%) 14(36.8%) 0.046心肌梗死 非靶血管 0 (0%) 0 (0%) - 靶血管 0 (0 %) 2 (5.2 %) 0.145心脏死亡 2 (2.8%) 4 (10.5 %) 0.089MACE* 15(20.8%) 20 (52.6 %) 0.001 B. Braun | Vascular Systems | Page 27 ISAR-DESIRE 3 和PEPCAD DES研究结果进一步改写了2014年ESC指南Drug-coate

22、d balloons are recommended for the treatment of in-stent restenosis (within BMS or DES).推荐使用药物球囊治疗再狭窄(BMS和DES) (I A) 鉴于上述多个关于新普立的研究结果, 2014年ESC指南推荐使用DCB治疗BMS和DES支架内再狭窄，且证据级别提升为IA PEPCAD China ISR 研究紫杉醇涂层球囊（新普立TM）对比紫杉醇洗脱支架治疗药物支架再狭窄的一项前瞻性，多中心，随机对照研究12个月和24个月临床结果 Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardio

23、vasc Interv. 2014;7(2):204-211. q 纳入220例药物洗脱支架再狭窄患者q 分别接受紫杉醇涂层球囊（新普立TM）血管成形术或药物支架植入术q 主要终点：晚期管腔丢失q 次要终点： MACE Run-Lin Gao, MDFor the PEPCAD China ISR InvestigatorsFu Wai Hospital, National Centre for Cardiovascular Diseases of China ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0 1 6 2 2 0 7 5 Site Principle In

24、vestigators Hospital, City Number enrolled杨跃进 Yuejin Yang Fu Wai Hospital, National Centre for Cardiovascular Diseases of China, Beijing 54王建安 Jianan Wang 2nd Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 34陈绍良 Shaoliang Chen Affiliated Nanjing First Hospital of Nanjing Med

25、ical University, Nanjing 27刘斌 Bin Liu Jilin University 2nd Hospital, Changchun 18陈方 Fang Chen Affiliated Anzhen Hospital of Capital Medical University, Beijing 15李占全 Zhanquan Li Liaoning Provincial Peoples Hospital, Shenyang 11韩雅玲 Yaling Han Shenyang Northern Hospital, Shenyang 9傅国胜 Guosheng Fu Affi

26、liated SRRS Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 9 葛均波 Junbo Ge Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 8何奔 Ben He Affiliated Renji Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 8魏盟 Meng Wei Shanghai 6th Peoples Hospital, Shanghai 8

27、陈韵岱 Yundai Chen Chinese PLA General Hospital, Beijing 7王海昌 Haichang Wang Affiliated Xijing Hospital of the 4th Military Medical University, Xian 5陈纪言 Jiyan Chen Guangdong Provincial Peoples Hospital, Guangzhou 3田野 Ye Tian 1st Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 2许锋 Feng Xu Beiji

28、ng Hospital, Beijing 1赵学忠 Xuezhong Zhao Jilin University 1st Hospital, Changchun 1 PEPCAD China ISR主要研究中心及入选例数 Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211. 入选标准与排除标准主要入选标准 18-80岁患者 DES 再狭窄, Mehran 分型I-IV 血管参考直径2.5-4.0mm, 病变长度30mm 直径狭窄程度70% 或50% 并有心肌缺 血证据 主要排除标准 1周内急性心梗 分叉病变

29、边支2.5mm 靶血管弥漫血栓 严重慢性心功能衰竭或NYHA IV级 严重心脏瓣膜病变 介入术前6个月内中风 严重肾衰竭Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211. 研究流程图220 DES-ISR Patients from 17 Chinese Centers新普立TM(n=110)新普立 TM(n=109)新普立TM(n=93, 85%)新普立 TM(n=109, 100%) Withdrawal Informed Consent = 1 PES(n=110)PES(n=106)PES(n=8

30、2, 77%) PES(n=106, 100%) Withdrawal Informed Consent = 41:1 randomization9 -Month Angiographic Follow-up n=1 7 5 , 8 1 %1 -Year Clinical Follow-up n=2 1 5 , 1 0 0 % 新普立TM(n=107, 98%) PES(n=102, 96%)2 -Year Clinical Follow-up n=2 0 9 , 9 7 % 9个月造影随访结果显示：新普立TM有效性不低于药物支架 mm-0 .1 0 -0 .0 5 0 0 .3 00 .1

31、5 0 .2 0 0 .2 5-0 .1 5 Zone of non-inferiorityPre-specified margin = 0 .2 2 mm0 .0 5 0 .1 0非劣效区间 Upper one-sided 9 5 % CIXu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211. B. Braun | Vascular Systems | Page 33 12到24个月临床治疗结果(ATS)显示比较对照组，新普立TM可显著降低死亡率 Bo Xu， CHC2014 B. Braun | Vasc

32、ular Systems | Page 34 24个月DES组5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治疗ISR更加安全 Bo Xu， CHC2014 结 论 此研究达到了非劣效研究设计结果, 证实了新普立的安全性和有效性 新普立可以避免又一次植入支架, 是治疗DES-ISR的更优选择 B. Braun | Vascular Systems | Page Patients Lesions新普立 WWR 2095 2348裸支架ISR 730 807药物支架ISR 457 492De-novo with DEB only 388 476ACS 355 373STEMI 90 94糖尿病患者 754

33、802入选患者病变及类型分布q 目前最大规模的药物涂层球囊临床应用相关研究q 共纳入来自全球八个国家的2095名患者q 包括支架内再狭窄, 小血管,ACS,糖尿病患者, STEMI等群体新普立TM全球登记研究SeQuent Please World Wide Registry（WWR）一项紫杉醇药物涂层球囊的大规模注册研究 Wohrle J, et al. Journal of the American College of Cardiologyt. 2 0 1 2 .36 B. Braun | Vascular Systems | Page 所有患者结果(平均随访时间为 9.4个月)WWR:

34、 真实世界证实新普立TM安全有效 MACE = 心源性死亡, 靶血管心肌梗死, 缺血驱动的 TLR37 Wohrle J, et al. Journal of the American College of Cardiologyt. 2 0 1 2 . B. Braun | Vascular Systems | Page p 0.001 p 3, 或有计划需要缩短双抗治疗时间，或可能需要外科介入治疗，或近期进行外科手术有出血功能异常或者可能增加出血风险的患者，例如血友病，既往出血史，胃溃疡，严重肾功能衰竭 潜在的适应证有血管内皮功能障碍/血管痉挛性心绞痛的患者分支病变不宜植入支架的患者既往有亚

35、急性支架内血栓史的患者拒绝体内植入异物的患者药物涂层球囊可以用于以下患者治疗：药物涂层球囊治疗冠状动脉疾病：德国专家共识更新Clin Res Cardiol 2013 B. Braun | Vascular Systems | Page 43 可以接受的冠脉造影结果， 和没有夹层或A,B类夹层 ， 和TIMI血流III级， 和 残余狭窄=30% 夹层类型C-F 或TIMI30%DCB球囊与血管参考直径比率为0.8-1.0命名压， =30秒 病变准备预扩张传统半顺应性球囊, 扩张压力命名压, 球囊/血管直径比率 0.8-1.0或比血管小0.5mm特别是在支架扩张不完全的情况下可以使用：非顺应性球

36、囊，切割球囊，其它血管成像技术（IVUS, OCT），功能测试（FFR） DES 药物涂层球囊支架内再狭窄治疗流程（2013德国共识小组的更新建议） 使用“DCB only” 策略可以达成最佳的结果 必须使用传统球囊进行预扩张（病变准备） B. Braun | Vascular Systems | Page 新普立TM药物涂层球囊治疗ISR使用注意事项1、必须进行充分预扩张（球囊与血管参考直径比率为0.8-1.0）， 依据预扩张处病变情况决定采用药物球囊术式或其他术式（药物支架， 裸支架， 可降解支架）2、不要用手触摸新普立TM 药物球囊部位，不能用生理盐水或其他液体浸泡3、选择新普立TM与血管参考直径比率为0.8-1.0，要尽可能快的到达病变部位； 扩张新普立TM时使用适中的压力(通常为命名压 7atm)，以避免夹层; 推荐新普立TM扩张60s, 至少扩张30s 以上4、避免支架与新普立 TM之间的地理缺失，确保药物球囊覆盖预处理部位长度并超出边缘各2-3mm5、新普立TM治疗ISR出现严重夹层后，需要裸支架补救性治疗，并需要避免地理性缺失6、单纯使用新普立TM药物球囊术后双抗治疗为1-3个月，如果联合支架治疗，按照支架治疗的双抗治疗要求给药7、新普立TM为一次性使用装置，不能重复给药 44 B. Braun | Vascular Systems | Page 45