库欣陆召麟.ppt

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1、北 京 协 和 医 院 陆 召 麟 病 因 和 发 病 机 制 诊 断 方 法 的 进 步 治 疗 方 法 的 选 择 ACTH依 赖 性 垂 体 性 ， 即 库 欣 病 （ 60-70%） 异 位 ACTH综 合 征 （ 10-20%） 异 位 CRH综 合 征 （ 罕 见 ） ACTH非 依 赖 性 肾 上 腺 皮 质 腺 瘤 （ 10-20%） 肾 上 腺 皮 质 腺 癌 （ 2-3%） 大 结 节 增 生 (AIMAH) （ 2-3%） 多 发 小 结 节 增 生 -家 族 性 肾 上 腺 发 育 不 良 (PPNAD) 垂 体 ACTH腺 瘤 具 有 一 定 的 自 主 性 NELS

2、ON综 合 征 的 垂 体 瘤 有 其 特 点 垂 体 ACTH细 胞 癌 垂 体 ACTH细 胞 增 生 （ 弥 漫 ； 结 节 性 ； 增 生基 础 上 形 成 腺 瘤 ） 多 数 来 源 于 APUD细 胞 肿 瘤 细 胞 中 POMC基 因 由 不 表 达 变 得 表 达 POMC基 因 在 异 位 肿 瘤 中 的 表 达 不 同 于 垂体 ACTH细 胞 ， 导 致 高 比 例 无 生 物 活 性 的 大分 子 POMC肽 进 入 血 循 环 异 位 ACTH分 泌 瘤 分 显 性 （ 公 开 的 )和 隐 性(潜 伏 的 )两 类 肿 瘤 分 类 肺 癌 （ 尤 其 是 小 细 胞

3、 性 肺 癌 ） 50来 自 前 肠 的 内 分 泌 肿 瘤 36 胸 腺 类 癌 11 胰 岛 细 胞 瘤 及 胰 腺 类 癌 11 甲 状 腺 髓 样 癌 5 支 气 管 类 癌 5 其 他 4嗜 铬 细 胞 瘤 ， 神 经 母 细 胞 瘤 ， 神 经 节 及 节 旁 瘤 4性 腺 肿 瘤 ， 前 列 腺 及 子 宫 肿 瘤 4未 确 定 部 位 6 自 90年 代 初 以 后 已 认 为 是 库 欣 综 合 征 的 独 立 病 因 双 侧 肾 上 腺 分 叶 状 增 生 ， 重 量 自 28克 至 176克 不等 行 为 和 肾 上 腺 腺 瘤 相 似 病 因 尚 不 清 楚 ， 有 人

4、 报 告 细 胞 膜 有 Vasopressin受体 ； 有 人 报 告 血 F分 泌 与 进 食 有 关 ； 进 食 刺 激 胃 抑多 肽 （ 吉 普 赛 人 )分 泌 ， 后 者 刺 激 F分 泌 ； 有 家 族病 例 报 告 。 细 胞 膜 上 有 多 种 异 位 肽 类 激 素 受 体 。 通 过 详 细 询 问 病 史 ， 排 除 医 源 性 库 欣 综 合 症 。 推 荐 下 列 人 群 应 做 库 欣 综 合 症 筛 查 试 验 。 临 床 表 现 与 年 龄 不 符 者 （ 如 年 轻 人 有 骨 质 疏 松 、 高 血压 、 2型 DM、 皮 肤 薄 等 ） 病 人 存 在

5、多 个 进 展 性 的 临 床 表 现 ， 而 这 些 表 现 有 可 能是 库 欣 综 合 症 的 早 期 表 现 。 儿 童 的 身 高 百 分 位 下 降 伴 体 重 增 加 。 肾 上 腺 意 外 瘤 （ 尤 其 是 腺 瘤 ） 指 南 不 推 荐 对 其 他 类 病 人 作 广 泛 的 库 欣 综 合 症 筛查 试 验 。 筛 查 试 验 （ Initial Tests） ， 推 荐 下 面 四 个 中 选 一 个 24 h UFC （ 2次 ） 切 点 ： 正 常 值 上 限 ， 灵 敏 度 98 。 过 夜 1mgDST血 F8Am 切 点 为 1.8ug/dl (50nmol/

6、L)时 ， 灵 敏 度 95 ； 特 异 性 ： 80 ；切 点 为 5ug/dl (140nmol/L), 特 异 性 95 ， 而 假 阴 性 率 达 15 。 11Pm唾 液 F （ 2次 ）切 点 ： 145ng/dl (4nmol/L) 灵 敏 度 92 100%； 特 异 性 93 100 48h， 2mg/d DST(LDDST)切 点 ： 血 F1.8ug/dl (50nmol/L) 灵 敏 度 95 ； 特 异 性 70下 列 试 验 不 推 荐 ：随 意 血 F或 ACTH； 17 KS； 胰 岛 素 试 验 ； 洛 派 丁 胺 （ Loparamide)试 验 ； 用 于

7、 库 欣 病 因 鉴 别 的 检 查 确 诊 试 验 ；指 南 推 荐 筛 查 试 验 不 正 常 者 做 下 列 试 验 ： 从 筛 查 试 验 中 另 选 一 种 必 要 时 加 做 ： LDDST CRH试 验用 于 假 库 欣 的 鉴 别 ， 而 UFC模 棱 两 可切 点 ： 血 F1.4ug/dl (38nmol/L) 0点 血 F： 用 于 临 床 疑 CS， 但 UFC， DST正 常 者睡 眠 ： 切 点 ： 1.8ug/dl (50nmol/L)， 灵 敏 度 100 ； 特 异 性 20.2 ； 切 点 7.5ug/dl (207nmol/L)； 特 异 性 87醒 时

8、： 切 点 ： 7.5ug/dl (207nmol/L)， 灵 敏 度 96 ； 特 异 性 83 ；切 点 8.3-12ug/dl； 灵 敏 度 ： 90 92 ； 特 异 性 96 特 殊 人 群 的 试 验 选 择 ： 妊 娠 者 ： 建 议 用 UFC， 不 用 DST 用 抗 惊 厥 药 的 癫 痫 病 人 ： 不 用 DST 肾 衰 ： 建 议 用 1mg过 夜 DST， 不 用 UFC 周 期 性 库 欣 ： 建 议 用 UFC或 11Pm唾 液 F 肾 上 腺 意 外 瘤 ： 建 议 用 1mg过 夜 DST， 11Pm唾 液 F， 不 建 议 用 UFC LDDST： 0.5

9、mg q6h X 48h下 午 2点 开 始 （ 14， 20， 2， 8； 14， 20， 2， 8） CRH试 验 ： 服 最 后 一 次 地 塞 米 松 后 2h开 始（ 10 Am） ,羊 CRH1ug/kg, IV取 血 0， 15， 30， 45， 60分 钟 测 血 F 结 果 ： 任 何 一 次 血 F1.4ug/dl (38nmol/L)为不 正 常 ， 主 要 用 于 库 欣 综 合 症 和 假 库 欣 的鉴 别 。 有 较 大 特 异 性 的 ： 宽 大 紫 纹 多 血 质 肌 萎 缩 （ 近 侧 肢 带 肌 ） 淤 斑 （ 无 明 显 外 伤 ） 骨 质 疏 松 （ 难

10、 以 解 释 ） 常 见 ， 但 特 异 性 较 小 ： 肥 胖 （ 包 括 向 心 性 ） ； 高 血 压 ； 糖 尿 病 忧 郁 症 ； 月 经 紊 乱 ； 多 毛 儿 童 生 长 发 育 迟 缓 ； 痤 疮 ； 伤 口 愈 合 差 易 感 染 ； 低 血 钾 ； 皮 肤 薄 性 欲 下 降 ； 失 眠 ； 背 疼 肾 结 石 有 若 干 库 欣 综 合 症 临 床 表 现 的 ； 妊 娠 忧 郁 症 及 其 他 精 神 紊 乱 酒 精 依 赖 对 糖 皮 质 激 素 抵 抗 病 态 肥 胖 难 以 控 制 的 DM 无 库 欣 综 合 症 临 床 表 现 ； 应 激 状 态 （ 住 院

11、、 手 术 、 疼 痛 ） 营 养 不 良 ， 精 神 性 厌 食 长 时 期 的 强 化 训 练 （ 运 动 员 ） 闭 经 （ 下 丘 脑 引 起 ） CBG高 （ 仅 血 F高 ） 原 因 ： CNS中 枢 刺 激 CRH释 放 激 活 HPA轴 ， 使 血 F， UFC升 高 ， 负 反 馈 抑 制 迟 钝 。 UFC上 升 最 多 可 达 正 常 值 4倍 。 临 床 表 现实 验 室 检 查 血 F昼 夜 节 律 消 失 24小 时 尿 UFC或 17-OHCS 小 剂 量 地 塞 米 松 抑 制 试 验 不 被 抑 制 胰 岛 素 低 血 糖 试 验 ： 血 F50% 单 纯 性

12、 肥 胖 代 谢 综 合 征 PCOS 外 源 性 类 固 醇 引 起 的 类 库 欣 忧 郁 症 症 状 或 体 征 频 率 （ ） 症 状 或 体 征 频 率 （ ）向 心 性 肥 胖多 血 质糖 耐 量 受 损无 力 及 近 端 肌 病高 血 压心 理 改 变瘀 斑女 子 多 毛月 经 稀 发 或 闭 经阳 萎痤 疮 79-9750-9439-9029-9074-8731-8623-8464-8155-8055-8026-80 紫 纹水 肿背 疼 、 病 理 性 骨 折多 饮 、 多 尿肾 结 石色 素 沉 着头 痛突 眼皮 肤 癣腹 痛 51-7128-6040-5025-4415-1

13、94-160-470-330-300-21 8Am 血 F: 诊 断 价 值 不 大旋 转 等 ： 25 库 欣 综 合 征 患 者 ： 正 常47 单 纯 肥 胖 者 ： 高 于 正 常协 和 医 院 ： 49 （ 74/150)库 欣 综 合 征 患 者 ：正 常0Am 血 F: 正 常 值 5 g/dl如 5 g/dl， 有 助 于 诊 断本 院 资 料 97.8 （ 131/134)库 欣 综 合 症 患 者 符 合 。 库 欣 病 肾 上 腺 瘤 肾 上 腺 癌 异 位 ACTH综 合 征 合 计北 京 协 和 医 院 97.6% 93.1% 100% 87.5% 94.3%(122

14、/125) (22/29) (5/5) (7/8）Mayo门 诊 部 98.80% 100% 100% 100% 98.20%（ 162/164） （ 17/17） （ 14/14） （ 22/22） 服 药 第 二 日 服 药 次 日 方 法 24h UFC 血 F小 剂 量 l 2天 法 0.5mg, q6h 8 20mcg/24hl 过 夜 法 1.0mg(1.5mg), 0Am 5mcg/dl(1.8mcg/dl)大 剂 量 l 2天 法 2mg, q6h 8 对 照 日 的 50l 过 夜 法 8.0mg, 0Am 服 药 前 50 两 法 都 符 合 过 夜 法 符 合 2无 法

15、符 合 两 法 都 不符 合库 欣 病 （ n 42） 33 3 5 1肾 上 腺 腺 瘤(n=10) 9 1异 位 ACTH综 合 征(n=4) 4n=56 46 4 5 182.1% 7.1% 8.9% 1.8%过 夜 法 符 合 率 89.2%； 2无 法 符 合 率 91.0%； 两 法 都 做 符 合 率 98.2%。 1、 临 床 表 现 差 别 不 大2、 大 剂 量 地 塞 米 松 抑 制 试 验3、 血 ACTH测 定4、 CRH兴 奋 试 验5、 双 侧 岩 下 静 脉 插 管 取 血 ACTH， 加 CRH 兴 奋 试 验 （ 双 海 绵 岩 窦 ； 双 颈 内 静 脉

16、插 管 ）6、 影 像 检 查 临 床 表 现 阳 性 比 例 向 心 性 肥 胖 18/20 90.0%多 血 质 18/20 90.0%下 肢 浮 肿 18/20 90.0%低 血 钾 碱 中 毒 17/20 85.0%高 血 压 16/20 80.0%骨 质 疏 松 13/16 81.3%肌 萎 缩 15/20 75.0%DM/IGT 13/18 72.2%色 素 沉 着 13/18 72.2%紫 纹 11/18 61.1%女 性 多 毛 6/8 75.0% 月 经 紊 乱 5/8 62.5% 病 因 结 果l肾 上 腺 肿 瘤l大 结 节 增 生l垂 体 性l异 位 ACTH综 合 征

17、 不 被 抑 制不 被 抑 制80 被 抑 制 ， 20%不 被抑 制大 多 数 不 被 抑 制 ， 少 数 被抑 制 （ 如 支 气 管 类 癌 ） 两 法 都 符 合 2天 法 符 合 过 夜 法符 合 两 法 都不 符 合库 欣 病（ n 15） 11（ 73.2%) 1(6.7%) 2(13.3%) 1(6.7%)肾 上 腺 腺 瘤(n=9) 9(100%) - - -异 位 ACTH综 合 征(n=2) 2(100%) - - - 病 因 血 ACTH水 平ACTH非 依 赖 性l肾 上 腺 肿 瘤l大 结 节 增 生ACTH依 赖 性l垂 体 性l异 位 ACTH综 合 征l 隐

18、性 肿 瘤l 显 性 肿 瘤 10pg/ml1000 pg/ml 病 因 结 果l垂 体 性 库 欣l异 位 ACTH综 合 征 ACTH和 F呈 高 反 应（ ACTH50%, F30%)ACTH和 F升 高 不 明 显（ ACTH50%, F30%) 意 义 ： 1， 鉴 别 库 欣 综 合 征 是 垂 体 性 还 是 异 位 ACTH综 合 征 ；2， 若 是 垂 体 性 ， ACTH瘤 在 左 侧 还 是 右 侧方 法 ： 1， 经 股 静 脉 插 入 导 管 直 至 双 侧 岩 下 静 脉 相 同 位 置 ，2， 经 导 管 同 时 取 双 侧 血 测 ACTH（ IPS） ， 同

19、时 抽 取 外 周 静 脉 血 测 ACTH(P)， （ 不 同 时 间 ） 3， 静 脉 注 射 CRH100g， 重 复 步 骤 2判 断 1， IPS:P 2:1 支 持 垂 体 性 2:1 支 持 异 位 ACTH综 合 征2， 注 射 CRH后 ， IPS:P 3:1 支 持 垂 体 性 1.4,高 的 一 侧 提 示 有 垂 体ACTH瘤 肾 上 腺 ： CT、 B超 、 MRI、 131I-胆 固 醇 显 象 垂 体 ： MRI、 MRI动 态 强 化 、 CT 胸 部 ： 平 片 、 CT 腹 部 脏 器 ： CT、 B超 、 MRI 99Te-奥 曲 肽 显 象 骨 骼 系

20、统 ： 平 片 、 核 素 显 象 肾 上 腺 意 外 瘤 很 常 见 。 （ 占 腹 部 CT检 查 总 病 例 数 的0.44.4%) 肾 上 腺 意 外 瘤 中 2 15 具 有 自 主 分 泌 F的 功 能 ； 临 床 上 无 典 型 库 欣 综 合 征 ， 但 可 能 有 肥 胖 和 /或 高 血 压 和 /或 糖 尿 病 ； UFC一 般 正 常 ， 血 F昼 夜 节 律 可 能 不 正 常 ， 过 夜 小 剂 量（ 1mg） DXM可 能 不 被 抑 制 。 手 术 切 除 肾 上 腺 腺 瘤 后 可 能 出 现 一 过 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 低下 。 如 不 治 疗

21、， 有 些 会 发 展 为 典 型 的 库 欣 综 合 征 。 垂 体 性 库 欣 也 有 亚 临 床 表 现 经 蝶 窦 垂 体 手 术80 近 期 治 愈 10 30 复 发 30 50 未 治 愈垂 体 放 射 治 疗40 治 愈 （ 其 中 85为 18岁 以 下 青 年 人 60 未 治 愈 （ 但 可 避免 出 现 Nelson综 合 征 )米 托 坦80 治 愈 20 未 治 愈 接 下 页 肾 上 腺 酶 抑 制 剂双 侧 肾 上 腺 全 切 术症 状 缓 解治 愈接 上 页 药 名 作 用 机 制 剂 量 用 法 副 作 用米 托 坦 （ mitotane, o.p-DDD)

22、 抑 制 皮 质 醇 多 种合 成 酶 ， 损 伤 肾上 腺 皮 质 细 胞 6-10g/d分 次 口 服 X6-9mo(从 小 剂量 开 始 ) 胃 肠 道 反 应 、 头 晕 、头 痛 、 皮 疹氨 鲁 米 特 （ 氨 基 导眠 能 ) (aminoglutethamide) 抑 制 皮 质 醇 多 种合 成 酶 0.75-1.0g/d分 次口 服 轻 度 头 痛 、 头 晕 、嗜 睡 、 皮 疹酮 康 唑（ ketoconazole) 抑 制 皮 质 醇 多 种合 成 酶 0.2-1.0g/d从 小 剂量 开 始 ， 分 次 口服 恶 心 、 发 热 、 肝 功能 受 损 ， 个 别 人

23、 肝昏 迷美 替 拉 酮（ metyrapone) 11羟 化 酶 抑 制剂 1.0g/d分 次 口 服 轻 度 头 晕 、 头 痛赛 庚 啶 (cyproheptadine) 血 清 素 拮 抗 剂 ，作 用 于 下 丘 脑 24mg/d 分 次 服 ，持 续 三 个 月 以 上 食 欲 增 加 、 发 胖 、嗜 睡 方 法 ： 60Co， 直 线 加 速 器 ， 刀 、 直 线 加 速 质 子 刀 剂 量 ： 总 剂 量 42 45Gy(4200-4500rad)每 次 剂 量 1.8- 2.0Gy(180-200rad) 对 成 人 一 般 为 第 二 选 择 ， 对 儿 童 可 作 为

24、 首 选 ， 适 应症 宽 ， 妊 娠 也 可 用 ， 儿 童 治 愈 率 约 80 ， 成 人 治 愈率 15 65 ， 25 30改 善 。 达 到 最 大 效 果 的 时 间 ： 12 18个 月 ， 作 用 可 持 续 若干 年 。 副 作 用 小 ， 出 现 垂 体 前 叶 功 能 低 下 的 副 作 用 在 5以 下 。 刀 的 经 验 还 不 多 ,20多 例 单 次 100Gy(10,000rad)， 追随 1 4年 ， 治 愈 率 约 70 。 放 疗 方 法 疗 程（ 天 ） 1 2年治 愈 率 2 5年治 愈 率 5 10年治 愈 率常 规 方 法 35 52常 规 方

25、法 opDDD 35 81 81 81质 子 刀 1 50 70 85伽 马 刀 1 41 76 76 明 确 诊 断 ， 找 到 肿 瘤 是 关 键 ； 手 术 切 除 是 首 选 ； 尽 量 切 除 原 发 肿 瘤 ， 积 极 切 除 转 移 肿 瘤 ， 在 找 不 到 原 发 灶 时 切 除 双 侧 肾 上 腺 。 辅 以 ： 放 射 治 疗 化 疗 药 物 手 术 摘 除 腺 瘤 手 术 后 6 10个 月 需 糖 皮 质 激 素 （ 强 的 松 ）替 代 治 疗 不 作 任 何 治 疗 ， 平 均 存 活 期 仅 3个 月 （ 平 均 数 ） ，经 过 治 疗 ， 存 活 期 可 延 长 至 14.5个 月 至 3年 （ 均 数 ） 治 疗 方 法 ： 尽 可 能 手 术 切 除 原 发 肿 瘤 大 剂 量 米 托 坦 （ 10 20g/d)， 从 小 剂 量 开 始 。文 献 报 告 有 存 活 15.5年 化 疗 米 托 坦 ， 疗 效 未 明 显 改 善 。 放 疗 ： 一 般 效 果 不 好 ， 个 别 病 例 报 告 有 效 。