注射用紫杉醇白蛋白结合型—ABRAXANE课件.ppt

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1、ABRAXANE注 射 用 紫 杉 醇 (白 蛋 白 结 合 型 ) 新 型 的 靶 向 化 疗 药 靶 向 药 物1、作 用 于 肿 瘤 细 胞 的 表 皮 生 长 因 子 （EGF）的 药 物 ：Herceptin等 ； 2、作 用 于 血 管 细 胞 的 血 管 表 皮 生 长 因 子 （VEGF）的 药 物 ：Avastin等 ；3、抗 体 引 导 药 物 运 送 到 肿 瘤 细 胞 周 围 ，高 效 力 杀 死 肿 瘤 细 胞 ，如 ：Mylotarg（ 麦 罗 塔 -惠 氏 ） 等 靶 向 制 剂 纳 米 技 术 在 肿 瘤 靶 向 治 疗 中 的 应 用 药 物 纳 米 载 体

2、： 是 以 纳 米 颗 粒 （ 几 十 至 几 百 纳 米 ） 作 为 药 物 载 体 ， 将 药物 治 疗 分 子 包 裹 在 纳 米 颗 粒 之 中 或 吸 附 在 其 表 面 ， 通 过 靶 向 分 子 与 细 胞表 面 特 异 性 受 体 结 合 ， 在 细 胞 摄 取 作 用 下 进 入 细 胞 内 ， 实 现 安 全 有 效 的靶 向 药 物 输 送 和 基 因 治 疗 。研 究 发 现 ， 纳 米 颗 粒 由 于 有 足 够 小 的 纳 米 尺 寸 ， 从 而 能 够 从 高 通 透 性 的肿 瘤 血 管 中 渗 出 (EPR效 应 )， 进 入 肿 瘤 组 织 ， 集 中 在

3、肿 瘤 细 胞 周 围 。通 过 纳 米 技 术 开 发 具 有 靶 向 性 、 多 种 功 能 的 药 物 传 输 体 系 ， 有 助 于 实 现肿 瘤 的 靶 向 治 疗 ， 并 将 毒 副 作 用 降 低 到 较 低 的 水 平 。 从 临 床 治 疗 角 度 而 言 ， 实 现 肿 瘤 的 低 毒 性 治 疗 具 有 划 时 代 的 意 义 。 重 要 纳 米 载 体脂 质 体 ： 磷 脂 +胆 固 醇 （ 脂 质 体 阿 霉 素 ）白 蛋 白 纳 米 粒 ： 人 血 清 白 蛋 白 为 载 体 （ 内 源 性 、 提 高 免 疫 功 能 等 ） 注 射 用 紫 杉 醇 （ 白 蛋 白

4、 结 合 型 ） Abraxane高 分 子 胶 束 ： 具 有 双 亲 分 子 特 征 （ 全 合 成 或 天 然 材 料 修 饰 ）脂 质 纳 米 粒 ： 脂 质 材 料 为 载 体 （ 来 源 广 泛 、 价 廉 易 得 ）其 他 ： 纳 米 乳 、 纳 米 囊 、 纳 米 球 等 任 何 化 疗 药 要 起 到 治 疗 作 用 都 必 须 能 够 离 开 血 循 环 到 达 肿 瘤 组 织 及 进 入肿 瘤 细 胞 内 Abraxane 主 药 成 分 是 紫 杉 醇 ， 配 方 改 变 主 要 是 影 响 药 物 的 分 布 ,实 现靶 向 转 运 ， 让 更 多 的 药 物 能 聚

5、 集 在 肿 瘤 组 织 中 并 进 入 肿 瘤 细 胞 内Abraxane独 特 转 运 机 制 使 药 物 在 肿 瘤 细 胞 内 高 度 聚 集 ABRAXANE转 运 途 径血 浆 中 的 白 蛋 白 -药 物 复 合 物 离 开 血 循 环 到 达 肿 瘤 组 织 主 要 通 过 两 个 途 径经 过 内 皮 细 胞 间 隙 （ Intercellular Junction)漏 出 （ EPR效 应 ）大 量 激 活 肿 瘤 血 管 内 皮 细 胞 的 GP60受 体 ， 经 过 细 胞 膜 上 移 动 小 泡 胞 膜 窖蛋 白 Caveolin） 的 作 用 进 行 转 运 （ V

6、esicles Trafficking） ， 将 白 蛋 白 -药 物 -GP60受 体 从 细 胞 膜 一 侧 转 运 到 细 胞 膜 另 一 侧 （ Transcytosis） 的 肿瘤 组 织 间 质在 肿 瘤 组 织 间 质 ， 白 蛋 白 -药 物 -GP60受 体 与 位 于 肿 瘤 细 胞 表 面 的 SPARC结 合 白 蛋 白 -药 物 -GP60受 体 -SPARC通 过 非 溶 酶 体 机 制 被 内 吞 (internalized)入 肿瘤 细 胞 ABRAXANE如 何 实 现 靶 向 作 用 的 ？白 蛋 白 结 合 纳 米 技 术l静 脉 输 注 后 纳 米 颗

7、粒 大 量 进 入 肿 瘤 组 织 间 质通 过 EPR效 应 渗 出 血 管 细 胞 旁 通 道利 用 GP60介 导 的 胞 膜 窖 跨 膜 转 运l肿 瘤 组 织 分 泌 的 SPARC与 白 蛋 白 -药 物 -GP60受 体 复 合 物大 量 结 合 后 内 吞 进 入 肿 瘤 细 胞 内 ， 释 放 出 的 活 性 成 分 紫 杉 醇发 挥 细 胞 毒 作 用 杀 死 肿 瘤 细 胞 纳 米 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 转 运 及 在 肿 瘤 内 聚 集 的 推 荐 机 制 。 白 蛋 白 /药 物 复 合 物 与 gp60受 体 结 合 以 及小 凹 蛋 白 介 导 的

8、转 运 能 够 使 纳 米 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 跨 越 内 皮 屏 障 这 一 过 程 简 单 化 。 在 肿 瘤 间 质 组 织中 ， 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 与 SPARC结 合 后 经 由 非 溶 酶 体 通 路 迅 速 被 摄 入 至 肿 瘤 细 胞 8。 -ABRAXANE的 体 内 转 运 肿 瘤间 质 组 织 gp60受 体 肿 瘤 内 皮 细 胞 红 细 胞 肿 瘤细 胞肿 瘤 细 胞表 面 SPARC gp60胞 吞 的Alb-药 物 复 合 物 表 面 SPARC/Alb-药 物复 合 物gp60/Alb药 物复 合 物 肿 瘤血 管白 蛋 白

9、-药 物 复 合 物 内 吞 的SPARC/Alb-药 物复 合 物 白 蛋 白 -药 物 复 合 物Gp60受 体小 凹 蛋 白SPARC 白 蛋 白 -药 物 聚 集8.CarverLA,SchnitzerJE:NatRevCancer.3:571-81,2003. AlbuminMean size 130 nm Paclitaxel Injection into circulationTumor blood vessel endothelial cells PaclitaxelAlbuminSPARC Tumor interstitium gp60 receptors Albumin t

10、ranscytosis by gp60 and caveolae Dissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below threshold Albumin-paclitaxel complex Albumin-paclitaxel accumulation with SPARC binding SPARCTumor cellsPaclitaxel-induced tumor cell apoptosis Caveolae and vesicles 作 用 机 制 nabTec

11、hnology平 台1.由 gp60和 窖 蛋 白 介 导 的 跨 细 胞 作 用2.白 蛋 白 -紫 杉 醇 复 合 物 和 SPARC在 肿 瘤 细 胞 表 面 结 合 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 抑 制 Caveolin介 导 的 转 胞 吞 作 用 Abraxane 紫 杉 醇 穿 过 量 是 Taxel 的 4.2倍 ， 速 度 是 taxel的 4.7倍-methyl cyclodextrin -甲 基 环 糊 精 使 囊 泡 崩 解 ， 抑 制 纳 米 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 的 转 运0 2 4 6 8 10 1202468 1012 M-Taxw/oM-ABIw/

12、oM-ABIw/ Time (hr)Pac litaxel Tran scytosed (Em527 of b ottom chamber) Taxol (Crem phor) nab-paclitaxel nab + -methyl cyclodextrin 4.2X Greater Transport of Nab-Paclitaxel NEM图 5A.NEM抑 制 紫 杉 醇 的 胞 转 作 用紫杉醇胞转量 (底层小室Em527) 图 5B.兔 多 克 隆 抗 体 通 过 与 gp60受 体结 合 抑 制 紫 杉 醇 的 胞 转 作 用-Ab+Ab 时 间 (小 时 )时 间 (小 时

13、)HMVEC/ABI-007 0mM1mM5mM10mMGP60受 体 和 囊 泡 转 运 抑 制 物 抑 制 Nab-紫 杉 醇 的 转 运 NEM泡 状 转 运 的 抑 制 物 Abgp60受 体 的 抗 体 SPARC和 肿 瘤 的 关 系肿 瘤 细 胞 分 泌见 于 多 种 恶 性 肿 瘤 中乳 腺 癌头 颈 部 癌食 道 癌肺 癌恶 性 黑 色 素 瘤肝 细 胞 肝 癌 膀 胱 癌前 列 腺 癌和 肿 瘤 预 后 有 关 ， SPARC含 量 越 高 ， 预 后 越 差SecretedProteinthatisAcidicandRichinCysteine富 含 半 胱 胺 酸 酸

14、性 分 泌 型 蛋 白 Breast Tumor Sectionstained for SPARC, 20X Normal Breast Tissue stained for SPARC, 20X SPARC 在 乳 癌 肿 瘤 细 胞 高 表 达 瘤体体积(mm3 ) PC3生 理 盐 水 对 照 组PC3纳 米 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 组 PC3/SP生 理 盐 水 对 照 组PC3/SP纳 米 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 组 SPARC过 表 达 PC3/SP异 种 移 植 瘤 比 亲 代 PC3系 瘤 对 纳 米 白 蛋 白 结 合 型紫 杉 醇 反 应 更 敏 感

15、 。SPARC过 表 达 肿 瘤 对 ABRAXANE更 敏 感 纳 米 粒 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 (ABI-007)相 对 于 泰 素在 乳 腺 肿 瘤 内 分 布 增 加 可 能 与 SPARC表 达 有 关 纳 米 微 粒 白 蛋 白 结 合 技 术 提 高 肿 瘤 内 药 物 浓 度紫杉醇(nCi/g) MX-1人 乳 腺 癌 异 种 移 植 性肿 瘤 内 药 物 浓 度 增 加 Abraxan (20mg/kg)Taxol(20mg/kg)白 蛋 白 结 合 技 术 (Abraxan；130nm)通 过 白 蛋 白 受 体(gp60)介 导 的 跨 内 皮 、 胞 吞作

16、 用 这 种 新 型 的 作 用 机 制提 高 药 物 对 肿 瘤 的 渗 透 ，还 能 够 通 过 白 蛋 白 介 导 的与 SPARC结 合 而 提 高 药 物在 肿 瘤 部 位 的 聚 集 较 其 它药 物 高 33%； Fig4.MX-1细 胞 的 SPARC表 达 。 在 发 生 乳 腺 上 皮 癌 变 (MX-1)的 组 织 能 较 正 常 乳 腺 上 皮 (HMEC)检 测 到 更 多 的SPARC。 尽 管 大 多 数 SPARC在 细 胞 内 ， 通 过 聚 焦 显 微 镜 和 非 透 化 性 细 胞 的 表 面 染 色 的 观 察 ， 发 现 大 量SPARC在 细 胞 表

17、 面 。 箭 头 表 示 表 面 相 关 SPARC。 HMEC MX-1MX-1SPARC表 面 染 色MX-1细 胞 的 SPARC表 达MX-1SPARC共 焦 AlbuminSPARC TissueCo-Localization IntracellularCo-Localization SPARC与 白 蛋 白 的 关 系在 MX-1乳 癌 组 织 中 SPARC与 白 蛋 白 呈 现 共 位 点 Data on file: American BioScience, Inc 研 究 结 论SPARC在 人 类 乳 腺 癌 组 织 和 人 乳 腺 癌 异 体 移 植 肿 瘤 (MX-1)

18、中 过 度 表 达 ；SPARC在 正 常 人 或 鼠 组 织 中 不 表 达 ；MX-1人 类 乳 腺 癌 异 种 移 植 肿 瘤 中 ， SPARC与 白 蛋 白 发 生 局 部 相 互 作 用 ；SPARC在 MX-1肿 瘤 细 胞 表 面 和 内 部 均 能 表 达 ；培 养 的 MX-1肿 瘤 细 胞 通 过 非 溶 酶 体 通 路 和 细 胞 内 SPARC局 部 作 用 迅 速 内吞 白 蛋 白 ；培 养 的 正 常 细 胞 (HUVEC、 HMCEC和 HMEC)表 现 为 较 弱 的 SPARC染 色 ；总 之 ， SPARC在 白 蛋 白 聚 集 于 乳 腺 癌 组 织 和

19、 细 胞 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 ，可 能 为 白 蛋 白 结 合 型 药 物 提 供 重 要 的 药 物 作 用 靶 点 ， 如 Abraxane (ABI-007， 纳 米 微 粒 白 蛋 白 结 合 紫 杉 醇 )；以 上 数 据 以 及 gp60介 导 的 跨 内 皮 转 运 ， 可 能 能 够 对 Abraxane在 肿 瘤 部位 聚 集 程 度 较 Taxol高 以 及 疗 效 优 于 Taxol作 出 解 释 。 根 据 HER2和 SPARC状 况 ， 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 相 对 于多 西 他 赛 对 各 种 异 种 移 植 肿 瘤 疗 效 改 善

20、的 研 究 研 究 背 景 和 研 究 目 的在 一 项 对 非 肿 瘤 无 胸 腺 小 鼠 剂 量 探 索 的 临 床 前 研 究 中 ， 白蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 (Abraxan)的 最 大 治 疗 剂 量 (MTD)被 确定 为 120-240mg/kg， 而 多 西 他 赛 (泰 素 帝 ， Taxotere)被确 定 15mg/kg;人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 -2(HER2)在 很 多 恶 性 肿 瘤 中 的 过 度表 达 能 够 提 高 肿 瘤 的 存 活 期 并 对 紫 杉 醇 产 生 抵 抗 ;本 研 究 在 5个 异 种 移 植 肿 瘤 模 型 中 证

21、 实 ： 白 蛋 白 结 合 型 紫杉 醇 (Abraxan )较 多 西 他 赛 (泰 素 帝 ， Taxotere)疗 效 提 高 。 Abraxane和 Taxotere对 HER2阳 性 异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效(HT29结 肠 癌 ) 移 植 后 天 数 移 植 后 天 数Fig1.对 HER2阳 性 HT29异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效 。 Abraxan(亚 -MTD)的 两 个 剂 量 水 平(Abraxan120mg/kg， p0.001； Abraxan50mg/kg， p=0.0057)均 较 Texotere(15mg/kg， MTD)具 有 更 好 的

22、 疗 效 。 对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3 HT29HER2， 得 分 =2A B HT29SPARC， 得 分 =4+ 瘤体体积(mm3 ) 重量损失(%)C D Abraxane和 Taxotere对 HER2阳 性 异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效(PC3前 列 腺 癌 ) 移 植 后 天 数Fig2.对 HER2阳 性 PC3异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效

23、 。 Abraxan(亚 -MTD)与 Texotere(15mg/kg， MTD)等 效(p=ns)； Abraxan(50mg/kg)疗 效 低 于 Texotere(15mg/kg)(p0.001)。移 植 后 天 数 对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3瘤体体积(mm3 ) 重量损失(%) A BC DPC3HER2， 得 分 =2 PC3SPARC， 得 分 =3 F

24、ig3.对 HER2阳 性 MDA-MB-231异 种 移 植 的 疗 效 肿 瘤 。 Abraxan(亚 -MTD)的 两 个 剂 量 水 平 (Abraxan120mg/kg， p0.0001； Abraxan50mg/kg， p0.0001)均 较 Texotere(15mg/kg， MTD)l疗 效 差 。移 植 后 天 数移 植 后 天 数 A BC D 瘤体体积(mm3 ) 重量损失(%) 对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan12

25、0mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3 结 果 ： Abraxan和 Texotere对 HER2阳 性 异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效(MDA-MB-231乳 腺 癌 )MDA-MB-231HER2， 得 分 =3 MDA-MB-231SPARC， 得 分 =2 Abraxane和 Taxotere对 HER2阴 性 异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效(LX-1肺 癌 ) Fig4.对 HER2阴 性 LX-1异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效 。 Abraxan(亚 -MTD)的 两 个 剂 量 水 平 (Abraxan120mg/kg，p0.0001； Abr

26、axan50mg/kg， p=0.0001)均 较 Texotere(15mg/kg， MTD)疗 效 好 。 移 植 后 天 数移 植 后 天 数 A BC D 瘤体体积(mm3 ) 重量损失(%) 对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3对 照 组Abraxan50mg/kgq4d 3Abraxan120mg/kgq4d 3Texotere15mg/kgq4d 3 LX-1HER2， 得 分 =0 LX-1SPARC， 得 分 =0 Abraxan和 Texotere对 HER2阴 性 异 种 移 植

27、肿 瘤 的 疗 效(MX-1乳 腺 癌 ) Fig5.对 HER2阴 性 MX-1异 种 移 植 肿 瘤 的 疗 效 。 同 等 剂 量 水 平 Abraxan较 Texotere疗 效 好 ， ppC3MX-1=MDA-MB-231LX-1；对 于 HER2阴 性 肿 瘤 (LX-1肺 癌 ， MX-1乳 腺 癌 )， Abraxan较 Texotere疗 效 更 好 ；对 于 HER2阳 性 肿 瘤 (HT29结 肠 癌 ， PC3前 列 腺 癌 ， MDA-MB-231乳 腺 癌 )， 随 着SPARC表 达 的 增 加 ， Abraxan 的 疗 效 较 Texotere也 增 加 。

28、 紫杉醇含量比例(ABX/Taxol) MX - 1 荷 瘤 裸 鼠 接 受 20 mg/kg Abraxane或 Taxol (每 组 织 N = 5， 用 药 后 1小 时 )等 剂 量 Abraxane与 Taxol在 荷 瘤 裸 鼠 组 织 分 布 的 比 较P .008 for all tissues0.00.51.01.5 肿 瘤 肌 肉 心 脏 肾 脏 肺 脾 脏 血 液正 常 组 织 MX-1人 乳 腺 癌 荷 瘤 小 鼠 接 受 等 剂 量 Abraxane与 Taxol（ 30mg/kg）疗 效 比 较 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110

29、02505007501000 1250150017502000 ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/dose Days postimplantTumor v olume (mm3 ) r lTumor volume (mm3 ) braxane 30 mg/kg/dosel g/kg/doseTumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 ) 等 毒 性 剂 量 Abraxane与 Taxol对 不 同 荷 瘤 裸 鼠 的 疗 效 比 较(每 组 N

30、= 5， IV qd x 5 days) Lung Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/dose 0 25 50 75020040060080010001200 Days postimplantTumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Tumor volume (mm3 )Prostate 0 10 20 30 40 50 60 70050010001500 Days postimplantTumor volume (mm3 ) Abraxane30 mg/kg ControlTaxol20 mg/kgTum

31、or volume (mm3 ) Ovarian 0 25 50 7505001000 1500 Days postimplantTumor volume (mm3 ) Abraxane30 mg/kg/doseControlTaxol13.4 mg/kg/doseTumor volume (mm3 ) DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxeno

32、graftsofvaryingsensitivitytopaclitaxelabstract.ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462. 溶 剂 对 化 疗 药 物 的 影 响 tenTije,etal.Clin Pharmacokinet2003;42:665-685;GelderblomH,etal.Eur J Cancer2001;37:1590-1598;VerweijJ,etal.Ann Oncol1994;6:495-505;BattafaranoDF,etal.Cancer.1995;76:110-115;DroriS,etal.Eu

33、r J Biochem.1995;228:1020-1029. 延 长 输 注 时 间需 要 特 殊 管 道 系 统 激 素 预 处 理生 长 因 子 支 持延 长 感 觉 神 经 病 变 时 间增 加 液 体 潴 留改 变 生 物 利 用 度可 能 导 致 抗 肿 瘤 活 性 缺 乏 量 效 关 系影 响 合 用 药 物 的 疗 效对 治 疗 的 影 响降 低 疗 效溶 剂 包 裹 紫 杉 类 药 物增 加 毒 性超 敏 反 应加 重 骨 髓 抑 制神 经 细 胞 内 颗 粒 释 放 及 脱 髓 鞘 改 变使 用 不 方 便需 要 常 规 支 持 治 疗 (激 素 预 处 理 ，等 )溶 剂

34、 造 成 的 塑 料 容 器 渗 漏 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803iv, 静 脉 给 药 CA012研 究 设 计随 机 分 组 (1:1)n = 460 注 射 用 紫 杉 醇 (白 蛋 白 结 合 型 )260mg/m2静 脉 滴 注 30分 钟 每 3周 给 药 一 次 无 标 准 预 处 理紫 杉 醇 175 mg/m 2静 脉 滴 注 3小 时 每 3周 给 药 一 次 标 准 预 处 理 ： 地 塞 米 松 、 抗 组 胺 药 物和 H2受 体 拮 抗 剂 研 究 者 评 价 疗 效 优 于 对 照 组 独 立

35、评 价 委 员 会 确 认 了 更 好 的 总 有 效 率 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803白 蛋 白 紫 杉 醇泰 素 229225n总有效率 ( 95% CI) 9789 132136 176175 17618233.2% 42.3%18.7% 27.0% 26.5%13.2% 34.1%18.3% 33.5%18.7%P = 0.001 P = 0.029 P = 0.006 P = 0.002 P = 0.002 比 较白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 和 多西 他 赛 (A, B, C对 比 D)每 周 与 每 3周

36、 白 蛋 白 结 合 型紫 杉 醇 (B, C 对 比 A)低 剂 量 与 高 剂 量 每 周 方 案白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 (B 对 比 C) Arm A: 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 300 mg/m2 ，每 3周 使 用Arm B:白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 100 mg/m2每 周 ， 4周 中 用 药 3周Arm C:白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 150 mg/m2每 周 ， 4周 中 用 药 3周Arm D: 多 西 他 赛 100 mg/m 2 每 3周 使 用 300名 一 线 治 疗 的 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 随 机 分 为 4组

37、A, C 和 D 组 使 用 MTDGradishar et al. EBCC. 2008 Poster # 409 CA024研 究 设 计随机分组 Gradishar et al. EBCC. 2008 Poster # 409 研 究 者 评 价 的 经 确 认 的 客 观 缓 解 率 （ RECIST标 准 ) Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74)300 mg/m2q3w(A: n = 76) 100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76) 150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74)A 对 比 DNS 63% 74% 39% 46% B 对

38、 比 DP = 0.002 C 对 比 DP 0.001A 对 比 B: P = 0.024A 对 比 C: P = 0.002B 对 比 C: NS 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇NS, 无 统 计 学 差 异 研 究 者 评 价 的 PFS Gradishar et al. EBCC. 2008 Poster # 409A 对 比 B; P = 0.076, HR = 0.702B 对 比 C; P = 0.001; HR = 1.972 白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 300mg/m2q3w（ A)白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 每 周 100mg/m2(B)白 蛋 白 结

39、合 型 紫 杉 醇 每 周 150mg/m2(C)多 西 他 赛 100mg/m2q3w(D)1.000.750.500.25 0.00未进展患者比例 月0 3 6 9 12 15 18 21 24 方 案 中 位PFS (月 ) 与 多 西 他 赛 对比 的 P 值白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 300 mg/m2 q3w（ A） 10.9 NS白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 100 mg/m2 3/4 周 (B) 7.5 NS白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 150 mg/m2 3/4 周（ 周 ） (n = 74) 14.6 P = 0.012HR = 0.568多 西 他 赛 (D)100 mg/m2 q3w 7.8PFS, 无 进 展 生 存