药品生产企业QC实验室检查指南

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1、药品生产企业QC实验室检査指南1. 介绍药物质量控制实验室在药物生产和控制起着非常重要的作用。质量控制实验室 以及药物的测试是CGMP法规（21CFR211）的重要组成部分。对散装原料药也是如此。本指南对其他的检查资料包括其他国家的药品管理机构的检查指南文件是一个补充。比如，达标程序7346.832要求预先批准NDA/ANDA的检查，他包括生产指 定NDA/ANDA产品的指令，审计检查衡量对申请文件和CGMP的要求的依从。这包括 药品检验实验室用于在线和最终产品的测试。2目的在检查前就应该制定明确的目的。实验室检查可能绝限于指定的内容或者可能 包含对实验室是否符合GMP要求进行全面的评价。作为

2、法律规定的检查义务，至少 每两年对质量控制实验室进行一次全面评估。检查通常包括以下内容：-生产新产品的详细的检查方法；-对实验室 GMP 依从性的全面评估；-实验室操作的详细内容3准备检查FDA 的检查指南采用小组检查方法，并且包括实验室检查。我们努力完成均匀、 连贯的实验室检查，在这种情况下，我们希望用我们的具有专门知识的经验丰富的 实验室分析家对实验室这种复杂、高技术和专用的测试仪器、规程和数据处理进行 检查。地区管理者最终决定委派检查人员。然而，当需要完成一个有意义的附加检查 时，我们希望调查人员、分析人员以及其他的检查组人员建议管理。参与预批准检查的检查组成员必须解读并熟悉7346.8

3、32预先批准/调查达标 程序。相关的 NDA 和 ANDA 部分内容在检查前就应该审核，但是如果不能从其他地方 得到申请，那么就必须采用企业的申请复印件审核。如果可能，检查组成员应该预先对检查方法进行讨论，确定检查人员的角色， 并确立完成检查的目标。在检查前也应该预先建立所有的检查过程报告的责任人。 包括准备 FDDE483 警告信。CDER可能会签发一个缺陷信，列出问题，并要求资助人在申请NDA/ANDA以及 补充材料之前必须纠正。检查组希望能在地区办公室审核这样的包含缺陷信的文件， 而且他们希望工厂允许使用这封信。检查组通过对答复信的评价确信数据是精确的、 可信的。检查完后，即使没有对缺陷

4、信进行答复或认为答复信不充足。4检查方法A. 概要除了采用药物 CGMP 的普通方法之外，对实验室的检查还要求在操作过程中进 行观察，并随原始的实验数据进行评价，检查是否符合CGMP要求以及在申请或DMF 中明确提出承诺。当对实验室进行全面的检查过程中，会对实验操作的所有方面进 行评价。实验记录和日记代表了重要的信息来源，通过它可以对工作人员的技术能力以 及全部的质量控制程序进行全面的审核。SOPs应当是完整的，实验室的操作应当符 合书写的规程。要求标准和分析规程简洁明了，而且应与申请承诺相符。通过对实验得到的初步数据、试验规程和方法、实验设备（包括维护和校验） 和验证方法数据进行评价，确定实

5、验室的操作质量和能力符合CGMP法规。通过检查色谱和光谱寻求杂质、技术差或缺乏校验仪器的证据。 大部分工厂采用系统提供实验失败原因的调查。常规记录采用几种记录方法。 要求浏览对不合格产品的分析结果以及审核产品的复检、拒收和重新加工记录。当 产品不合格时，对该批产品的放行决定并以及何人决定放行进行评价。B. 预批准与生产处方、原料药、产品标准、产品分析以及其他有关的文件，在总部进行 工艺审核时进行检查。然而，这些审核和评价取决于生产产品的数据的精确度与可 靠性。预批准检查用于确定提交的申请中的数据是否精确和可靠，以及是否按照申请 所列的程序进行操作。此外，他们意图确定工厂（包括质量控制实验室）是

6、否符合 GMP 法规。药物申请的分析部分通常包括测试结果和获得的方法。主办人不必要填写所有 的数据，因为有些内容是多余的，如果这样做会导致申请的内容过于庞大。主办人有 意或无意地选择和报告那些数据，以显示药物是安全有效的，应该被批准。检查组 应确定提供的不合格产品报告数据是否有效或科学的理由。总部和现场同样对车间和现场进行全面审核。当涉及到标准以及与标准相关的 问题时候，由经验丰富的调查人员和分析人员同化学家（）联系审核。检查过程中将分析的结果与其他批的分析结果进行对比，对申请列出的检验规 程以及设备进行检查，验证是否与实际使用的相同，以及对检验方法进行评价，并 记录实际与申请使用的不同使用规

7、程和设备。分析员希望对产品（生物产品和临床 产品）测试得到的实验数据进行评价并与申请中填写的数据进行对比。5. 不合格的实验结果（OOS）对公司不合格测试结果进行调查的系统的评价。调查代表了一个关键的问题， 即决定产品是否放行或拒绝以及复检和重新取样的依据。在最近的法庭判决中，法官引用了一个OOS实验结果，而没有使用“不合格产 品”条款，这在FDA的调查员和检验员经常使用。他们裁定OOS结果和由于调查失 败和超限值引起的实验误差是一样的。法庭提供了使用超限值的外在局限性，而且 他们随后对文件的部分内容进行讨论，或者可以采用复检解决问题。法庭依据采用 随后的部分内容文件的复检进行裁决，这不是一个

8、不合格产品。OOS结果分成3个类 型：-实验误差-与工艺无关的操作误差-与工艺相关的或生产相关的误差A. 实验误差实验误差发生在检验员未按照分析方法、使用不正确的标准和（或）数据计算 错误时发生错误。实验误差通过对引起OOS的失败调查进行确定。一旦对OOS结果 的情况被确定下来，就可以把它归入上述3个类别。在调查中对目标的询问会有所 变化。B. 试验调查分析误差或错误的准确原因很难明确决定，而且期望将分析员的误差总是能被 确定或记录是不现实的。然而，试验调查不只包括复检，确信有能力确定影响复检 规程的原因，最初的OOS的结果不需要进行调查询问。公司的检验员应依从书写的规程，分析完成后对每步进行

9、检查。我们希望实验 数据被直接写入记录，应避免使用便条纸以及散页记录纸。这些常规测量应提高准 确度与数据的完整性。对不合格产品调查的实验操作规程进行审核和评价，按照明确的规程对单个或 多个OOS结果进行调查，对单个的OOS结果进行调查应遵循以下步骤，而且在调查 前必须对样品进行复检：.本批检验员应向检查员报告 OOS 结果；.检验员和检查员按照下面的内容进行正式的试验调查： 1讨论测试步骤；2讨论计算；3检查仪器；4对包含 OOS 结果的记录进行审核。如果调查结果是一些不确定的原因，那么表明初始的OOS调查是无效的，是一 个超限测试，不能就此进行决定。然而，在进行此类测试时必须进行明确的限制。

10、1企业不能据此进行拒收；2. 只在明确的情况下使用USP标准；3. 超限值不能用于化学测试结果，最初的OOS测试后，进行的复检合格。对 数据的统计评价得出产生OOS测试误差的原因，在这种情况下，法庭裁定使用超限 值是不合适的。4. 采用超限值测试对诸如含量均匀度以及溶解性进行数理统计是永远不合适 的，确定企业是否使用了超限值以及是否对SOP进行评价。确定对多个OOS结果进行全范围的讯查。这些询查对象包括对质量控制和质量 保证的人员，此外通过对实验操作人员询查确定准确的步骤或非工艺相关的误差。当试验调查无法确定时（误差原因未确定），企业：1. 不能通过2次复检与OOS结果进行平均后据此放行。2.

11、 化学测试中不能使用超限值3. 不能通过重新取样设想误差是由取样和准备引起的。4. 复检时采用相同的样品检验，复检被认为是适当的，不能采用不同的复检 记录表格（参见其他标准）。C. 正式调查正式调查超出实验室范围时，必须采用大纲对正确行动的注意事项进行详细说 明。企业必须：1. 陈述调查的原因；2. 提出有可能引起问题的工艺顺序的总的说明；3. 为了挽救产品和防止发生相似的错误，必要的正确的行动纲领；4. 列出可能影响的其他批或产品，调查的结果，以及任何正确的行动，特别 是：检查由临时工或机器生产的其他批次的产品；4 11检查采用不确定的工艺或操作生产的其他批次的产品；5附加测试后质量控制人员

12、对返工原料进行调查和批准，并保留所有产品以 及质量控制人员的注释和签名。D：调查文件分析人员的错误，如未发觉计算错误，应通过证据予以说明。调查和结论必须 通过记录保存，并列举调查的每一个步骤。评价、结论以及整改行动应当保留在调 查中或者不合格报告中，而且归入中心档案。E.调查的期限所有的不合格调查必须在问题发生的 20 个商业工作日内进行，调查结果记录 或写入（不合格）调查报告。6. 不合格产品当实验误差被归档后， OOS 试验结果可以解决（使无效）。然而，由操作人员 失误、试验设备故障或生产工艺引起的工艺或非工艺的误差基本上是不充足的，如 不适当的混合时间以及不合格产品。按照上述第 5 部分

13、的指南对调查结果进行检查，并对放行、复检和重新加工产 品的决定进行评价。7. RETESTING7.复检对企业的复检SOP进行评价，以检查是否符合科学的理由和适当的步骤。在最 近的一次法庭上有一个非常重要的裁决，决定在复检程序中设置第四步骤。地区法 院的裁决提供了一个很好的指南，用于评价药物实验室的一些方面，但是不能被当 作是法律、法规或法律先例。法院裁定企业应当预先确定测试方法，而且应当考虑 哪些测试结果和产品应当被评价。如果结果不满意，产品应当被拒绝。此外，企业应当考虑产品全部记录内容的所有复检结果，包括产品的历史，法 庭命令对最初含量均匀度不合格的产品和不能解释测试结果无效的产品以及产品

14、、 测试方法和在线测试结果发现有含量均匀度不合格历史的产品进行召回。不能轻视 含量均匀度合格而含量测试结果不合格。企业判定不能解释的 OOS 结果是无效的或产品是不可接受的是一种科学的判 断，在作出此种判断之前，需要经过多次复检。复检的目的是分离00S结果，但是 复检不能无限进行下去。在工艺相关和非工艺相关误差的情况下，复检并不可信。因为最初的测试是真 实的，在这样的环境中单独进行附加测试不能表示产品的质量。法庭承认可能在发 现工艺或非工艺误差前就已经进行过复检。一旦确定存在工艺或非工艺的误差，为 了使产品合格进行的附加复检就不可信，比如，均匀度测试用于测试在混合或压片过程中的可变性，在这样一

15、个情况下， 合格和不合格的结果再不合格调查正在进行中以及不合格调查结果确定可以进行复检，那么出现 OOS 结果后进行复检是适当的。但有文件记录检验员的差错或者审核检验员的工作是 非确定性的，那么进行复检是可以的。但是如果知道或无可置疑是由于工艺或非工 艺引起的差错，是不可以进行复检的。法庭对复检裁决如下：应米用相同样品复检，而不能米用不同样品；第一次剩余的一部分作为的相同样品的二次取样部分，可从中取出进行复 检；可以预先米用大批量的一部分作为一个大样品手机后用于实验室检验。8重新取样8企业不能依赖重新取样。重新取样并检验成功后，不能使最初的 OOS 结果 无效,法院裁定企业必须将这批产品召回。

16、不合格调查证实最初的样品不具有代表性 或者不正确的制备，对测试不合格的产品复检后可以放行。对重新取样是否符合指南要求进行评价。9分析结果平均值 产品的结果全部化验出来后，如果认为有理由以及有效可以米用平均的方法计 算，但是通常应避免米用这种方法。法庭裁定企业应该对测定含量均匀度米用测试 结果平均值的产品找回。因为平均值隐含单个测试结果的可变性。如果测试结果是 米用一个 OOS 值和单个的合格值平均后符合标准规定，这种现象很让人头痛。这里 没有对单个的 OOS 值进行检查和解释就进行平均计算很容易使人误解而且不可以接 受。不能对含量均匀度和溶出度的测定值进行平均而得到合格值。USP 推荐在微生物

17、比浊度测试和培养皿测试中米用平均值法。在这种情况下， 对OOS值可以采用平均法计算，但是，如果OOS值是一个异常的超限值（微生物测 试）这种情况不可以米用平均值法。10样品的混合和测试在混合测试中实验室起着重大的作用，可以增加发现劣质批的可能性。这时不 能放弃混合均匀度测试，这有利于最终产品的测试，因为最终产品测试比较局限。一个法院裁定取样量的大小影响最终的混合测试结果，取样量的大小类似于使 用量的大小。其它任何操作可能对混合质量有污损，并使测试结果失败。如果取样量的大小大于最初取样量，测试、复检、留样剩余的部分应该小心地 除去。很显然，最初的大量的样品在剩余样品排除试验之前不能进行混合或者处

18、理， 因为这可能使非同质化。来自不同区域的多个混合均匀的样品不能进行混合。然而当测试方法未变时， 允许进行混合。如果企业在现场取样而不是在混合机内取样，应通过验证确认取样技术是具有 代表性的，这就意味着在现场取的样品可能是有问题的。例如混合过程中有含量少 的或热的部分。11微生物： 对合适的剂型的微生物数据最好由微生物专家（检验员）进行审核。审核数据 包括防腐剂效果测试、生物负载量数据以及产品的指定微生物测试和方法。在过滤和灭菌前，从内毒素和灭菌法两方面来对生物负载量进行审核。原料药 实验室对验证方法或灭菌、内毒素的测试、环境监测、过滤器和过滤方法验证的数 据进行评价。而且对测试方法以及建立生

19、物负载量进行评价。提到微生物检查指南附加资料涉及到检查微生物实验室。12.按照CP 7346.832,第III章，56页取样指南，在预先批准的检查中 进行样品收集。13 .实验记录和文件 对检验人员的检验记录进行审核，并与工作表和常规实验室的记录进行对比。 准备对所有的实验记录和工作表进行检查是否准确真实，并查证保留的原始数据是 否支持结论。通过审核实验室的日记，检查分析的顺序并与生产日期的顺序作对比。测试日 期应与样品在实验室的时间一致。如果采用的是计算机数据库，应确定有改变日期 的方案。而且应审查改变日期的痕迹。我们希望原始数据装订成册后保存（不是松散的或单片纸），检验记录和记录 本必须预

20、先编码。大多数企业可以复印记录或“原始数据” ，采用非编码的松散的 记录纸。有的企业采用磁盘或磁带记录和储存原始数据，如果能提供详细的说明（可 以鉴别原始数据）和验证，这样的系统也可接受。仔细地对实验日记、工作表以及其他包含原始数据（如称量、稀释、仪器的状 态和计算）的记录进行检查和评价。注意原始数据是否丢失，记录是否被修改，或 是否采用修正液来隐藏错误。没有解释不能对结果进行改变。交叉引用的数据可以正确地鉴别。产品不能任意的采用“检验使合格”，或OOS试验结果没有科学的有 效的调差结果被当作实验误差。应保持试验的原始记录，不应该将记录结果进行转抄，也不应该将实验记录摘 抄。比如，未对使用的全

21、部记录进行调查，随后选择抄写一些好的数据。在台历上 也未发现有吸收值和计算。进样后的截图丢失，将输入到系统中的数据直接删除，为了掩盖程序的特点改 写计算机程序，这些都应仔细地检查。这些行动对全部的质量数据都会引起问题。如果进样图从原始数据中丢失，企业应书写解释说明。多次进样记录应当由在 连续的时间内连续记录。期望看到对删除的文件书写理由。企业有足够的规程保证有效的实验数据被收集用于确定成分的可接受性。产品 不符合标准，企业没有对结果有合理的解释，企业决定对产品进行放行，这时发现 交叉引用的实验日记和文件已经被丢弃了。对忽视测试结果不合格而放行进行评价。14实验室标准溶液 确定应用了合适的标准（

22、也就是在有效期内，正确储存），检查重新使用的储 备液是否确保稳定性。储备液常储存在实验室的冰箱中，检查实验室储备液，并适 当鉴别检查。审核标准溶液的制备记录，确保完整准确记录。企业不可能精确的始 终如一的称量出相同的结果。因此数据显示标定的结果一样就值得怀疑并应进行调 查。15验证方法 对分析方法的验证资料应仔细地从完整性、精确度以及可靠性方面进行评价。 特别是如果已经有药典方法，而企业选择采用改变了的方法代替药典方法，他们必 须对这两种方法进行对比，确信企业内部使用的方法等同或优于官方提供的方法。 企业应确保采用的药典方法在真实的条件下使用。检验方法可以采用几种方法进行验证。出现在 USP

23、中的方法是已经过验证，如 果作为批准的 ANDA 的一部分也是已经验证过的。企业也可以对它们采用的方法进行 验证研究。单独的系统实用性试验是不足以构成方法验证。在审核方法验证数据时，重复测定的数据应是稳定的，而且测试溶液浓度的变 化应是线性的。很多产品的含量和杂质测试采用HPLC，在系统适应性试验中，期望 测试的精度等于或低于现对标准偏差。在USPUSPXXII, ,在药典验证方法的 标题下，列出了分析的参数，可以作为指导用于在方法验证中确定分析参数（比如 准确度、精确度、线性、耐用性等）。16 设备 应当检查实验室设备的用法、维护、校验日记、维修记录和维护操作规程。在 检验方法中指定的设备是

24、否存在应进行确定，并应在指定的条件下使用。在检验产 品适应确证设备正在使用而且工作良好。确认设备是否被正确使用。8 11此外，应确认申请中所列的用于检验临床产品和生物产品的设备工作状态一样 良好， 人们可能会猜想来自设备一部分的数据是有缺陷的，因此，不停使用这样的 设备并放行产品表示严重的违反了 CGMP。17原材料的检测 一些检查包含了原料药企业的范围。最终剂型的安全性和有效性主要取决于活 性原料的质量和纯度。检查原始数据可以反映原料药的分析结果，包括纯度测试、 图表等等。检查 BPC 中的用于临床和生物制品的杂质分布图，确定是否与产品全检的一 样。确定企业有无程序对BPC的检验报告书进行审

25、计，如果是这样，检查测试的结 果。并报告它们之间在杂质分布图以及其他测试项目结果的不同。一些旧的药典方法可能已经不适于检查用控制生产工艺的杂质，必须针对这种 产品开发新的检验方法，应对检验方法进行验证确保在控制中可以满足检验目的， 并对 BPC 生产工艺进行验证。原料药生产厂应对生产工艺和潜在的杂质完全了解， 没有合适的方法不能对杂质进行评价，而且方法必须经过验证。对粒子大小、产品的粘附力测试和注射器的挤压测试等物理测试是基本的测 试，可以确保生产操作以及系统控制稳定，可以保证产品的质量和有效性。有效测 试归入申请材料中，其他一些测试用于生产产品时建立方案。这些测试方法的验证 与化学测试是一样

26、重要的。测试物理性质时，往往需要单独的设备以及方案。这些测试在其它实验室可能 不会重现，因此基本要求在现场评价。18在线控制和标准对在生产区域和实验室中的在线测试结果进行评价，检查是否符合建立的取样 和测试方案、分析方法以及标准，比如，对重量差异、硬度、脆碎度的测试进行评 价。在压片和封囊的过程中，每隔 15 分钟或 30分钟要进行这些测试。所有的测试 必须符合 CGMP 要求。药物申请中可能包括一些在线控制计划，包括方法和标准。通过检查确认就如 计划中描述的那样，已经进行了在线控制测试，也应对实验室测试时间太长进行审 核。在线测试方法与放行产品的测试方法可能不同。通常方法可能相同也可能不 同

27、，在线测试标准可能更严。如果成品的放行标准是含量范围为90.0110.0%，那 么混合操作的在线标准可能限制在95.0105.0%。有时在线控制测试方法可能与成 品测试方法不同，比如，有的企业在线控制采用崩解时限测试方法，成品采用溶出 度测试方法。我们希望采用相同的处方和工艺（包括开发阶段和样品批）生产的产品，批与 批之间在线测试结果保持稳定。如果不是这样，我们希望能对其中的变化提供科学 的数据。19稳定性试验 稳定性试验专属方法用于样品批的测试。如果没有稳定性试验的专属测试方 法，需要附加测试步骤如TLC用于对通用的测试方法进行补充。如果证据表明目前 需要采用专属性的方法，甚至药典方法。企业

28、被要求进行加速试验强制产品降解，用以证明测试方法的专属性。在有些 情况下， ANDA 的资助人需要通过查文献以及寻找背景数据得到指定的详细的方法。 这些资料可能从原料药供应商得到。相对的，验证应该直接了当的，采用 USP 有关药典方法的验证内容列出来的典型的参数。对企业的稳定性试验报告进行评价，而且，对原始实验室数据和在各种条件下 的测试结果进行审核，报告中的数据与在现场记录上发现的数据是否匹配。通过对原始数据进行评价，并对数据进行文件化归档得到稳定性试验的专属方 法和水平杂质。20. 实验室的计算机数据获得系统 所采用的实验室计算机系统的数据获得系统是陈旧的，而且在随后的 CGMP 中 也有

29、表述。 顺应政策指南 7132a.07 计算机化药物加工：输入/输出检查。 顺应政策指南 7132a.08 计算机化药物加工：批产品和控制记录中的人的身 份鉴别。 顺应政策指南 7132a.11 计算机化药物加工：软件和硬件的 CGMP 适应性 顺应政策指南 7132a.12 计算机化药物加工：卖主的职责； 顺应政策指南 7132a.15 计算机化药物加工：工艺控制申请程序的源代码； 在药物加工过程中计算机系统检查指南。对计算机化和非计算机化的系统来说，能确保所有的数据、规程被收集并能 校验准确度是非常重要的。与规程同等重要的是对数据、程序进行审计，以及工艺 偏差进行整改。当对实验室计算机系统

30、进行评价时需要讲明几点问题，包括数据的 收集、处理以及数据的完整性和安全性。数据比较安全时仅评价工艺是否充分，原始数据不会意外丢失，数据不会被 篡改。系统应确保原始数据保存并准确运行。FDA 对计算机系统的安全性以及可靠性提供了简单的指南： 应进行防备，只有授权的人员才能输入数据。 输入的数据不能被删除。变更时按照修改的格式。 应尽可能防止对数据库进行篡改标准操作规程所描述的规程确保数据有效。一个实验室计算机数据获得系统的验证的基本方面，要求指定仪器获得的数 据与采用电子传送系统或打印机输送系统得到的数据进行对比。通过长期的足够的 周期性数据的比较确保计算机系统产生稳定的有有效的数据。21.

31、实验室管理 所有的实验室工作和人员的全部管理以及分析结果的评价在实验室控制评价 中是重要因素。管理控制的广度、人员资格确认、检验员的流动性以及实验室责任 范围是检查的重要题目。只有当结果显示未充分依从CGMP,单个的和全面的因素才 可以构成缺陷的理由。按照检验的顺序和生产日期的顺序审核实验室日记。通过对记录和日记的检查 可以得到有关实验室人员的技术能力以及质量控制步骤的重要信息。在申请中对所观察到的检验员的操作进行描述,没有什么可以代替真实的对工 作的观察以及技术是否良好。你不应该监督检验员,但是可以在一定距离上观察并 对他们的行动进行评价。有时企业职工没有接受过充足的培训或没有充足的时间进一步调查和解释。而 是对色谱中未知峰没有进行努力鉴别就认可。在稳定性测试结果中显示的药物测试 时间明显增加，结果显示没有问题，他们对此可能认可。而且，在HPLC系统适用性 试验已经建立,GMP 法规要求采取积极的培训程序并对检验人员的培训进行评价并记录。 应该对授权人删除文件并越过计算机系统进行彻底检查。并对计算程序的历史 变更进行评价。某些变更要求管理者对已经放行的产品数据进行重复检查。