血小板糖蛋白IIbIIIa受体拮抗剂在介入非介入患者中的应用

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1、血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂在介入/非介入患者中的应用浙江大学医学院附属第二医院 心脏中心王建安 w基本原理w分子结构w适应症和循证医学w结论 血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的作用机理 Mechanismw Competitive antagonist of the GP receptor on the platelet surface for adhesive proteins such as fibrinogen, VWFw maximally inhibit the final common pathway involved in platelet aggregation

2、 Collagen ADP Thromboxane A2Platelet Activationplatelet aggregationThrombus formationGPIIb/IIIa inhibitorAspirin TiclopidinClopidogrel 目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学结构的不同可分为三类 1.单克隆抗体，Abciximab（阿昔单抗），最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。2.肽类抑制剂，Eptifibatide（埃替非巴肽），是一类含有GPIIb/IIIa受

3、体识别序列的低分子多肽。3.非肽类抑制剂，静脉的Tirofiban（替罗非班），是肽衍生物，其药理性质与埃替非巴肽相似。口服非肽类抑制剂，Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban、但试验结果均以失败告终。 三类 GPIIb/IIIa受体拮抗剂的化学结构 STEMIClinical findingEKGSerum markersRisk assessment Non-cardiacchest pain Stableangina UA NSTEMINegative PositiveST-T wave changes ST ele

4、vationLowprobability Medium-high risk ThrombolysisPrimary PCI Aspirin + GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel + heparin/LMWH + anti-ischemic RxEarly invasive RxDischargeNegativeDiagnostic rule out MI/ACS pathway STEMI Negative Atypical pain Low riskAspirin, heparin/low-molecular-weight heparin (LMWH) +

5、clopidogrelAnti-ischemic Rx Early conservative therapy Ongoing pain DM=diabetes mellitus.Cannon, Braunwald. Heart Disease. 2001. Rest pain, Post-MI, DM, Prior AspirinExertional painThe Spectrum of ACS Benefit of GP IIb/IIIa Blockade in ACSMeta-Analysis of Six Major Trials (31,402 Patients)All patien

6、ts with ACSPatients with ACS, undergoing PCI within 5 days Boersma E et al. Lancet 2002 0.5 0.6 0.7 1.1Anti GPIIb/IIIa better0.8 0.9 1.0 Relative 30-Day Risk of Death and MI PRISM (3232) 7.1% 5.8% 0.80 0.60-1.06PRISM-PLUS (1915) 12.0% 8.7% 0.70 0.50-0.98 PARAGON-A (2282) 11.7% (l) 10.3% 0.87 0.58-1.

7、29(h) 12.3% 1.06 0.72-1.55PURSUIT (10,948) 15.7% 14.2% 0.89 0.79-1.00 PARAGON-B (5225) 11.4% 10.6% 0.92 0.77-1.09GUSTO-IV (7800) 8.0% (24h) 8.2% 1.02 0.83-1.24 (48h) 9.1% 1.15 0.94-1.39Odds RatioPlacebo IV GP IIb/IIIa 95% CI *With/without heparin.Without heparin.(l)=low dose.(h)=high-dose.Adapted fr

8、om: Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198. Placebo BetterGP IIb/IIIa BetterOdds Ratio (95% CI)0.0 1.0 2.0 Study (n)GP IIb/IIIa Inhibitors in UA/NSTEMI: Death or MI at 30 Days Favors ControlFavors Treatment YearCAPTURE 1997RESTORE 1998EPISTENT 19991997CADILLAC-P 2002ADMIRAL 2001RAPPORT 1998 Petr

9、onio 2002CADILLAC-S 2002 0.01 0.1 1 10 100 StudyERASER 1999ISAR-2 2000EPIC Risk Ratio and 95% CI RR 0.79Z=-2.272P=0.023EPILOG 1999ESPRIT 2002OverallTamburino 2002 N12652141160320991046300483 8910362254012792206415,651107Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32. Intravenous GP IIb/IIIa Rec

10、eptor Antagonists Reduce Mortality after PCI Kong D, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-655. Placebo BetterIIb/IIIa Better Trial Control TreatmentN 0.1 1 10RESTORE 1.1% 0.9%12,940 EPILOG 1.2% 0.9%4891RAPPORT 1.3% 1.0%5374CAPTURE 1.3% 1.0%6639EPIC 1.7% 1.5%2099 1.3%IMPACT I 1.0%6789 1.2%IMPACT II 0.9%

11、10,799ESPRIT 1.0% 0.8%17,403ISAR-2 1.1% 0.8%17,804ADMIRAL 1.2% 0.8%18,104EPISTENT 1.1% 0.8%15,339 1.3%CADILLAC 0.9%20,186 Odds Ratio and 95% CI0.73 (0.55, 0.96)P=0.024Meta-analysis of Survival with Platelet GP IIb/IIIa Antagonists for PCI w ACCP-7对NSTE ACS 治疗建议：NSTE ACS的中、高危患者早期治疗，在应用阿司匹林及肝素基础上，加用Ep

12、tifibatide 或Tirofiban（1A级）；同时应用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用Eptifibatide 或Tirofiban（2A级）。 急性冠状动脉综合征（ACS）中的应用 ACC/AHA 2007年UA/NSTEMI指南w预行PCI的UA/NSTEMI患者，术前可应用GPb/受体拮抗剂（I/A） w对可能行PCI的患者，阿昔单抗是上游GPb/a受体拮抗剂的首选药物，否则依替巴肽或替罗非班是首选的药物（I/B） w UA/NSTEMI的高危患者行PCI，应给予静脉内GPIIb/IIIa拮抗剂（ I/A ）w对于选择保守策略的UA/NSTEMI患者，可应用依替巴肽或替罗非班进行

13、抗凝治疗（b/B） w阿昔单抗不应当应用于不准备行PCI的患者（/A） ESC 2007 年UA/NSTEMI指南w GPb/a受体拮抗剂应该和抗凝药物联合应用（I/A）w在未预先使用GPb/a受体拮抗剂而计划进行PCI的高危患者，建议在CAG后立即使用阿昔单抗（I/A），这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低（a/B）w中高危的UA/NSTEMI患者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴坦或替罗非班治疗（a/A） w在CAG前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者，PCI术中和术后应维持应用原来的药物（a/B） 2007年ACC/AHA/SCAI 关于UA/NSTEMI的PCI指

14、南w UA/NSTEMI患者接受PCI术时，应用静脉GPb/a拮抗剂是有效的 (I/C)w如果PCI术时给予氯吡格雷治疗，同时联合应用GPb/a 受体拮抗剂的抗血小板效果更好（IIa/B）w对阿司匹林有绝对禁忌症的患者，应在PCI术前至少6小时给予300600mg负荷剂量的氯吡格雷；和/或PCI时给予GPb/a 受体拮抗剂(IIa/C) GPb/a受体拮抗剂在STEMI溶栓中的应用w全剂量溶栓剂与GP b/a受体拮抗剂合用再灌注率提高，但出血风险明显增加w SPEED和GUSTO- Pilot试验显示，Abciximab与半量t-PA合用，显著提高梗死相关血管开通率，但出血风险仍高于溶栓组 0

15、 0.5 1 1.5Relative Risk of Death+MI+TVRAbciximab vs Control 30 Days 6 Months RAPPORT, Brener et al.(PTCA) Circulation 1999ISAR-2 Neumann et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2000ADMIRAL Montalescot et al(Stent) N Engl J Med, 2001CADILLAC Stone et al.(Stent/PTCA) N Engl J Med, 2002ACE Antoniucci et al.(S

16、tent) J Am Coll Cardiol 2003Pooled Abciximab for PCI in AMI 0 0.5 1 1.5GP IIb/IIIa受体拮抗剂在AMI患者PCI中的应用 ACC/AHA 2007年关于STEMI的PCI指南w对于已接受抗凝、拟行PCI的患者, 术前使用UFH者，根据手术需要可予以UFH再次静脉bolus,但同时应考虑GPb/a受体拮抗剂的协同抗凝效应 (I/C) GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的早期应用 ELISA I 、EVEREST 、TIGER-PA、ONTIME 研究证明在PCI患者中，早期应用（急诊室、监护室或院前）GPIIb

17、/IIIa受体拮抗剂（tirofiban）效果优于晚期应用（导管室） ACC 2008：ON-TIME-2：Ongoing-Tirofiban In Myocardial Infarction EvaluationTransportationPCI centre N=9846/2006-11/2007PCI *Bolus: 25 g/kg & 0.15 g/kg/min infusion mean SD Placebo Tirofiban p- valueReadable ECG 94.1% 95.5% 0.358ResidualST - deviation (mm) 4.8 6.3 3.3

18、4.3 0.002 3 mm ST-deviation 44.3% 36.6% 0.026normal ECG 30.2% 37.3% 0.031 Residual ST 3 mm (combined) Placebo betterTirofiban betterAll patients (PCI)Male genderFemale genderDiabetesNo diabetes TIMI risk 3TIMI risk 3Age median value0.1 1 10Primary EndpointSubgroups Event-free Survival Time (days) 30

19、2520151050Event free survival 90%80%70%60% 50%40% TirofibanPlacebo P value 0,012 Ongoing Tirofiban In Myocardial Infaction Evaluation P = 0.012 ESC2008 3T/2R 研究w意大利的Valgimigli, Marco教授 w目的在于评价阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者在常规应用阿司匹林和氯吡格雷基础上加用替罗非班高剂量弹丸注射能否降低经皮冠脉成形术后围手术期心肌梗死的发生率 ESC2008 3T/2R 研究 ESC2008 3T/2R 研究 ESC2008 3T/2R 研究 小结w接受PCI治疗的中、高危UA/Non STEMI和STEMI患者建议使用w UA/NSTEMI，保守治疗患者：可以使用但证据不足，建议选择依替巴肽或替罗非班，但是不建议使用阿昔单抗w STEMI溶栓治疗患者, 不推荐使用,