医学统计学课件-生存分析第十七章

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1、2021/1/24 医学统计学 1 第十七章 生存分析 (Survival Analysis) 随访研究及统计分析 第二军医大学卫生统计学教研室 孟 虹 2021/1/24 医学统计学 2 本章内容 第一节 生存分析的基本概念 第二节 生存率的估计与生存曲线 * 第三节 生存曲线的 Log-rank检验 第四节 COX比例风险回归模型 * 第五节 寿命表 (不讲 ) *要求掌握概念、方法、用途。 2021/1/24 医学统计学 3 概 述 临床上疗效 、 预后的评价常用疾病 的结局指标:如有效率 、 治愈率 、 死亡率比较 。 对于短期内能明确治 疗效果的疾病是适用的 。 但对于远 期疗效 ,

2、 上述指标的评价不全面 。 2021/1/24 医学统计学 4 例 某病的疗效比较 治愈率 (%) 平均治愈时间 (月 ) 甲药 80 20 乙药 81 12 疗效除了应评价 “ 结局 ” 的好坏 , 结局所 经历时间长短也是评价疗效重要的指标 。 2021/1/24 医学统计学 5 例 2: 两种方法对疾病的疗效 方法 治疗人数 生存人数 生存率 % 甲方法 100 20 20 乙方法 100 50 50 经 2检验 p 0.05, 乙法预后优于甲法 。 假定: 1.观察期间疾病的死亡率不随时间变化 。 2.研究对象观察时间长度相等 。 2021/1/24 医学统计学 6 随访研究 随访研究

3、 (follow-up study)是医学中常用前 瞻性研究 . 例 :两种方法肾移植病人术后肾的生存时间 和结局 (生存率 )比较 . 例 :不同方法对某病人 (癌症、反复发作疾病) 生存时间 (缓解时间 )与结局 (生存率 )比较 . 该类数据通过随访得到,称为随访资料。 2021/1/24 医学统计学 7 随访研究资料 当研究事件( y)的结局是两分类数据 (发 生,不发生 ),并且结局与时间( t)有关, 如同时收集事件发生的时间( t),该类数据 称为随访资料,分析该数据的统计方法用生 存分析。 生存分析是将 “ 结局 ” 与 “ 时间 ” 两个因素 结合一起研究的统计分析方法 。

4、2021/1/24 医学统计学 8 一、随访数据概念 1.分析的变量( y) 1) 结局事件: 指结局出现的特征,如疾病的死 亡、复发、发生 ( y=1或 0) 。 2)时间间隔变量 记为( t) t=结局事件出现日期 事件的起始日期 (起始日期可规定 :如诊断、用药、手术日期 等) , t的单位:可用年、月、周表示 第一节 生存分析的基本概念 2021/1/24 医学统计学 9 2.截尾数据 观察过程中个体因其他原因未观察到明确的 结局, 称为截尾或删失数据( censored data)。 截尾原因有: 失访,退出研究,如其他原因死亡。研究 时间结束,未出现结局事件。 截尾值 ( cens

5、ored value) : 时间 ( t) =截尾事件日期 起始事件日期 记为 t+。 ( 例: 10+月 ) 2021/1/24 医学统计学 10 3.生存数据的特点 1) 完全数据:研究对象在规定研究期间提供确 切的 “ 时间和结局 ” 。 2)截尾数据 (t+) :截尾数据虽然提供的信息不 完全,但提供了部分信息,如 t=10+年 9年。 3)生存数据的结果变量( Y )有两个: 时间( t)值 , t 0 结局状态( y ) =“ 如死亡或截尾值” 2021/1/24 医学统计学 11 二 资料的收集 (一)随访研究设计 1.明确研究对象的起始事件时间,如手术日期等。 2.明确结局事件

6、:如死亡或复发。 3.明确研究跨度时间:如 2000年至 2005年结束。 4.记录个体影响结果( y)的其他自变量。 2021/1/24 医学统计学 12 例: 收集生存数据和影响预后的因素 。 某病不同药后随访记录(天) 预后因素 随访记录 病例 性别 处理 开始 终止 是否 生存 号 组 日期 日期 死亡 时间 1 1 A药 98/07/12 98/11/29 1 140 2 2 B药 98/07/01 98/12/29 1 160 3 1 A药 98/08/22 98/11/29 0 99 4 2 B药 98/10/20 98/11/25 车祸死亡 36 0 2021/1/24 医学统

7、计学 13 (二)随访的方式 1.全部观察对象同时接受不同处理(起点相同) 随访方式:多见于动物实验(见图 17-1, a) 2.观察对象在不同时间接受处理因素(起点不同) 随访方式:临床试验研究(见图 17-1, b) 2021/1/24 医学统计学 14 起始事件时间 如给药 0 研究结 束时间 t O O 为死亡 O 为截尾 动物实验随访数据(图 17-1, a) 2021/1/24 医学统计学 15 90年 91年 92年 93年(研究结 束) 死亡 失访 死亡 一批病人不同时间进入研究的随访资料 起点 存活 起点 起点 起点 起点 存活 2021/1/24 医学统计学 16 资料整理

8、和记录 某人研究手术方法治疗 23位肾上腺肿瘤病人的 生存时间(月)如下: 1, 3, 5( 3), 6( 3), 7, 8, 10( 2), 14+, 17, 19+, 20+, 22+, 26+, 31+, 34, 34+, 44, 59 注 : ( )括号内的数为相同时间点的人数 数据另一种记录 : 对象编号 生存时间 (t) 结局状态 (0为截尾值 ) 1 1 1 2 14 0 2021/1/24 医学统计学 17 (三)生存分析主要研究的内容 1.统计描述: 计算不同时间点( t)的生存率, 描述生存过程。 2.统计推断: 检验不同处理方式的生存过程 有无统计差别 . 3.自变量(

9、x)对生存时间( t)的关系 :影 响生存时间的危险因素分析 . 2021/1/24 医学统计学 18 第二节 生存率的估计与生存曲线 (一)描述生存资料的几个指标 1.不同时间点生存率 2.生存曲线 3.中位生存时间 2021/1/24 医学统计学 19 几个率概念 死亡率、死亡概率、生存概率、生存率 死亡率:表示在单位时间(年)内死亡发生 的频率(年平均死亡水平)。 %1000 某年的平均人数 某年内死亡数某年死亡率 2021/1/24 医学统计学 20 死亡概率( F):在某时间段 (t)开始存活的个体, 死于 (t+ t)该时段内的可能性。 生存概率( pi=1-F): 指某时间段开始

10、存活的个体到该时间段结束 时仍存活的概率。 dF n 某时间段内的死亡数 某时间段初的观察数 ( 17-1) 某时间段初的观察数 某时间段存活人数p 死亡概率、生存概率 2021/1/24 医学统计学 21 生存率( survival rate) 称为生存函数 记为 S( t) S( t) :指观察对象从 起始事件 (如手术时间 为 0点) 开始 ,到 t时刻仍存活的概率。常用 n年 生存率表示。 ()() itXn s t 时刻存活的人数年生存率 观察的总人数 时间 ti , i=1, 2, 3n 假设数据是完全数据,计算见例 2021/1/24 医学统计学 22 例 :某病病人术后生存率

11、生存 期初 死亡 生存 死亡 生存 生存率 人数 人数 人数 概率 概率 0, 1 100 10 90 0.1 0.9 0.90 1, 2 90 10 80 0.11 0.89 0.80 2, 3 80 20 60 0.25 0.75 0.60 9.0 100 90)1( s 观察的总人数 时刻存活的人数年生存率 i i ttsn )( )( its)( ,1 ii tt 80.0 100 80)2( s 2021/1/24 医学统计学 23 生存时间数据分析时整理示意图 死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年 “t”表示从研究起点到结局出现时间 t 失访 失访 死亡

12、 死亡 死亡 2021/1/24 医学统计学 24 生存率 S( t) 的概率乘法估计 S( t)也称累计生存概率, t 时刻存活是 t 时刻之前一直生存的累积。 概率乘法原理计算 (359页 ) Pi 为某时间区间( ti)的生存概率。假定 个体在各时段生存是独立。 (公式 17-2) iii ppppts .)( 21 2021/1/24 医学统计学 25 2.生存曲线 :( survival curve) 指各时点( t)为横轴 ,生存率 S(t)为纵轴 ,连 接一起的曲线图。描述生存率在各时点 (t)的 变化过程。 3.半数生存期 (中位数生存时间) 即生存率为 0.5时对应的时间(

13、t),描述一 组数据平均生存时间。 注:生存时间( t)是正偏态分布。 2021/1/24 医学统计学 26 S u r vi va l F u n c t i o n s 6050403020100 C u m S u r vi va l ( % ) 1 . 2 1 . 0 .8 .6 .4 .2 0 . 0 - . 2 甲手术 乙手术 图 17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较 月 2021/1/24 医学统计学 27 (二)生存率估计的统计方法 (非参数方法) 1.小样本数据生存率计算 *。 用 kaplan-Meier的乘积极限法( product- limit method

14、, PL法) 方法: 1)将生存时间 t由小到大排列。截尾值排在完 全数据后,例: 20, 20+ 2)列出 t时刻死亡数( d) 3) 生存率估计用概率乘法原理 例: 17-1和表 17-1 2021/1/24 医学统计学 28 例 17-1:某手术方法(甲法)治疗 23例肾 上腺肿瘤病人后生存情况(讲义 358页) 生存时间( t,月),其中“ +”者为截尾数据 1, 3, 5( 3), 6( 3), 7, 8, 10 ( 2) , 14+, 17, 19+, 20+, 22+, 26+, 31+, 34, 34+, 44, 59 计算生存率 s( t)和生存曲线 2021/1/24 医学

15、统计学 29 表 17-1 甲种手术后病人生存率的计算方法 时间 (月 ) 死亡 期初 死亡 生存 生存率 ti 人数 人数 概率 概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067 0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 11 0.000 1.000 0.478 t )( txp 2021/1/24 医学统计学 30

16、 表 17-1资料甲手术描述指标 (SPSS 软件 ) Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表 17-2资料乙手术描述指标 Survival Standard 95% Confidence Time Err Interval Mean 7.80 1.18 (5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 (0.16, 11.84 ) 2021/1/24 医学统计学 31 2.大样

17、本资料的生存分析方法 寿命表法 ( Life-table method) 表 17-3 2418例男性心绞痛病人生存率情况 术后 死亡 截尾 期初 校正 生存 生存率 年数 人数 人数 人数 人数 概率 ( t+1) 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校正人数 =1962-39/2=1942.5 例 17-3 2021/1/24 医学统计学 32 寿命表法与 PL的区别 1.计算在 时间段的生存率。 如 0-1年、 1-2年,

18、 时间段组距相等 。 2.寿命表方法计算死亡概率,用校正观察人数计 算。假定有截尾事件的人在各时间组内平均生 存为 1/2时间。 死亡概率 =某时间组内死亡人数 /校正观察人数 (校正观察人数 =期初观察人数截尾人数 /2) 1,()iitt 2021/1/24 医学统计学 33 第三节 生存曲线的统计检验 比较不同方法的生存率,常进行生存率曲 线间的比较。 方法:时序检验( Log-Rank test),可对两组 或多组生存率曲线做比较 . 检验假设: H0:两总体的生存率曲线相同 H1:两总体的生存率曲线不同 =0.05,如 P,拒绝 H0 2021/1/24 医学统计学 34 Log-r

19、ank检验 检验统计量: 该 2服从自由度 =比较组数 1 Ai 为某组各时点实际死亡频数合计 . Ti 为某组各时点期望死亡频数合计 i 表示比较组, i=1, 2, k 组 2 2 ()ii i AT T 2021/1/24 医学统计学 35 Log-rank检验的基本思想 时间 甲法手术组 乙法手术组 合计 t T1i T2i 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 2 22 0 0.550 18 1 0.450 40 1 1in 1id 2in 2id in id 11 1 323 1. 60 5 43 i i i dTn n 21 2 320 1. 39 5 43

20、i i i dTn n 表 17-4部分数据, 365页 按两组合计 死亡率计算 各组理论频 数 (T). 2021/1/24 医学统计学 36 两组生存率曲线的检验 H 0: s( t1) = s( t2) =组数 -1=2-1, p 0.01 结论 :两生存率曲线有统计差别 , 甲手术方法后生存 率高于乙法 . 22 2 ( 1 6 2 3 .8 0 9 ) ( 2 0 1 2 .1 9 1 ) 7 .5 6 2 3 .8 0 9 1 2 .1 9 1 63.656.7 2 1,01.02 乙 乙乙 甲 甲甲 )() T TA T TA 222 ( 2021/1/24 医学统计学 37 S

21、 u r vi va l F u n c t i o n s 6050403020100 C u m S u r vi va l ( % ) 1 . 2 1 . 0 .8 .6 .4 .2 0 . 0 - . 2 甲手术 乙手术 图 17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较 月 2021/1/24 医学统计学 38 第四节 COX比例风险回归模型 COX模型用于分析生存事件与多个危险因素 ( x)的回归关系,以确定 X对预后的重要性 。 生存数据( y)的特殊性: 事件结局 y=1或 0,同时结局经历的时间( t)。 有截尾数据。 不能单用时间( t)做多元线性回归或用结局做 Logi

22、stic回归。 2021/1/24 医学统计学 39 一、 Cox模型的基本形式 0 1 1 2 2( , ) ( ) e x p ( )mmh t h t X X X X h( t, x):风险函数( hazard function) 表示具有某危险因素( x)的个体在 t 时刻 的死亡风险率。 公式 17-15 回归模型 2021/1/24 医学统计学 40 Cox模型及参数的意义 h( t, x) =h0( t) exp( x ) 方程由两部分组成: 1. h0( t): 危险因素 X=0时,在 ti 时刻的基 础风险死亡率。 h0( t)是未知的。 2. exp( x ): 危险因子的

23、系数 假定 Exp( X)与 t 变化无关的风险因子 2021/1/24 医学统计学 41 h( t,x) 0 1.0 0.2 0.4 0.6 0.8 0 ()ht 0 ( ) e x p ( )h t x 1 2 3 4 时间 t 死 亡 风 险 率 比例风险率函数示意图 假定在任何时刻 t,死亡风险的比值是不变的。 )e x p ()( 2211 xxth 2021/1/24 医学统计学 42 COX回归模型又称为比例风险率模型 ( proportion hazard model, PH) 模型的另一表达方式 )e x p( )( ),( 11 0 x th xthPH mm xxxth

24、xth . )( ),(l n 2211 0 或 ).e x p( )( ),( 2211 0 mm xxxth xthPH 2021/1/24 医学统计学 43 COX回归系数 的含义 某风险函数 e xp( )x 0 1 0 1 1 0 1 0 ( ) e xp ( 1 ) ( ) e xp ( )( , 1 ) e xp ( ) ( , 0) ( ) e xp ( 0) ( ) h t h th t x h t x h t h t )e x p ()(),( 0 xthxth 表示有危险因素 (x=1) 与无危险因素 (x=0)的个 体相比,两组死亡率相对危险度的对数值。 R R e 2

25、021/1/24 医学统计学 44 相对危险度( Relative risk , RR) RR:指暴露于某种危险因素观察对象的发病 (死亡)率( P1)与无暴露因素组观察对象 发病(死亡)率( P0)的比值。 RR 1说明有暴露因素存在,发生疾病危险性 相对于对照组的倍数,反映暴露因素与疾病 的关联(因果)关系。 常用于前瞻性或队列 研究。 1 0 p RR P 暴露组的死亡率 非暴露组的死亡率 2021/1/24 医学统计学 45 COX模型回归系数( )在医学中的 意义 h( t, x) =h0( t) exp( x ) 反映某 X与死亡风险的关系 =0,表示某因素( X) 与死亡风险无关

26、。 0,是死亡的危险因素。 0, 是死亡保护因素。 如有某危险因 素 =1,无 =0 2021/1/24 医学统计学 46 i 表示其他因素固定(不变)后,个 体有某有协变量( Xi=1)与( X=0)相比, 死亡风险率相对危险度的对数值,或 Xi每 增加一个单位,死亡风险增加 i。 0 1 1 2 2( , ) ( ) e x p ( )mmh t h t X X X X 多因素 Cox回归模型 i的概念 2021/1/24 医学统计学 47 例 368页 探讨胃癌患者的预后因素 : 比较胃癌患者用不同方法后,对其生存时间 的预后因素分析,其中 X1(手术 =1,否 =0)、 X2(放射治疗

27、 =1,否 =0 )。 数据记录和整理: 患者编号 X1 X2 生存时间 t 截尾 * 1 1 0 20 1 2 0 1 15 0 * 死亡 =1, 截尾 =0 2021/1/24 医学统计学 48 得 COX模型: ( 0 . 3 6 0 ) 1e 0. 69 7RR 0( , ) ( ) e x p ( 0 . 3 6 0 1 0 . 3 3 3 2 )h t x h t x x 1 0.360 ( 0 . 3 3 3 ) 2e 0. 71 6RR 2 0 . 3 3 3 2021/1/24 医学统计学 49 1的含义:做手术者的死亡风险是不做手术者的 69.7%。 0 0 ( ) e x

28、p ( 0.3 60 1 )( , 1 1 , 2 0) ( , 1 0 , 2 0) ( ) e xp ( 0.3 60 ) h t xh t x x h t x x h t 1的含义 :控制其他因素后(放射因素), 做 手术与不手术者相比,死亡风险的相对危险度。 X1(手术 =1,否 =0) 697.0)360.0e x p (1 RR 2021/1/24 医学统计学 50 0 0 ( ) e xp ( 0.3 60 1 0.3 33 1 )( , 1 1 , 2 1 ) e xp ( 0.6 93 ) ( , 1 0 , 2 0) ( ) hth t x x h t x x h t e

29、x p ( 0 . 6 9 3 ) 0 . 5RR 含义:两个方法都治疗的病人的死亡风险 是不治疗病人的 50%。 如 病人甲( X1=1, X2=1)与 病人乙 ( X1=0, X2=0)相比。 2021/1/24 医学统计学 51 二 .COX模型的参数估计与假设检验 (讲义 368-371页) 1.回归系数( i )的估计 i采用最大似然法估计似然函数得到。 2.回归系数( i)的检验 似然比函数和 wald检验。 (不需要掌握) 2021/1/24 医学统计学 52 三 因素的筛选和最佳模型的建立 (讲义 371页) 采用逐步回归法筛选有统计意义的变量 逐步回归检验水准 : 进入方程的

30、检验水准为 0.05或 0.10 变量保留在方程的水准为 0.1或 0.15 以上计算在统计软件( SAS、 SPSS等)均可 完成。 2021/1/24 医学统计学 53 四、 COX回归方程在生存分析中 的主要应用 1.筛选对死亡风险预后的危险因素 估计危险因素 (x)的回归系数( ),得到相 对危险度( RR)和可信区间。 2. 校正混杂因素,评价实验处理的效应 例讲义 探讨胃癌患者的预后因素 3.计算预后指数( PI),对个体预后风险做评 价。 1 1 2 2 mmP I X X X ( 17-28) 2021/1/24 医学统计学 54 五 应用实例 例 17-5 探讨 63例恶性肿

31、瘤患者的预后 变量名 变量 量化值 X1 年龄 岁 X2 性别 男 1,女 2 X3 组织学类型 高分化 1,低分化 2 X4 治疗方式 传统 1,新方法 2 X5 淋巴节是否转移 是 1 否 2 X6 肿瘤浸润程度 突破浆膜 1 无 2 Y 结局 死亡 0 截尾 1 t 生存时间 月 2021/1/24 医学统计学 55 数据录入格式 63例恶性肿瘤患者的生存时间( t,月) 与预后因素 患者 序号 X1 X2 X3 X4 X5 X6 t y 1 54 0 0 0 1 0 52 1 2 57 0 1 1 0 0 51 1 3 58 0 0 1 1 1 35 0 4 43 1 1 0 1 0

32、103 1 Y为结局,死亡 =0,截尾 =1 检验水准 :进入水准为 0.05,剔除方程水准为 0.06 2021/1/24 医学统计学 56 采用逐步回归计算 表 17-7 COX模型筛选危险因素 变量 Sb p RR 95%可信区间 X4 1.761 0.547 0.0013 5.822 1.98 17.03 X5 0.931 0.444 0.0362 2.538 1.06 6.06 X4:传统法 =1, 新法 =0, X5淋巴节转移 =1, 未转移 =0 COX模型表达 h( t, x) =h0( t) exp( 1.761X4+0.931X5) 结论 :传统法和淋巴节转移是影响肿瘤生存

33、的 不利因素 . 2021/1/24 医学统计学 57 例 : 探讨胃癌患者的预后因素 得 COX模型: x1=手术 , x2=放疗 ( 0 . 3 6 0 ) 1e 0. 69 7RR 0( , ) ( ) e x p ( 0 . 3 6 0 1 0 . 3 3 3 2 )h t x h t x x 1 0.360 ( 0 . 3 3 3 ) 2e 0. 71 6RR 2 0 . 3 3 3 结论 :手术效果优于放疗 . 问 :两种方法何者效果更好 ? 2021/1/24 医学统计学 58 例:肺癌病人生存时间与有关因素的分析 记录 75例肺癌病人的生存时间(月)和 18个可 能与预后有关的

34、因素 年龄、性别、得分、类型、分化、分期、淋巴 结侵犯、 CEA、 P53、 P16、放疗、化疗、 手术等 分析目的: 1.筛选出与预后有关的主要危险因子 2.对个体预后危险性进行评价 2021/1/24 医学统计学 59 COX回归模型结果(逐步回归法 ) B SE Wald B Sig. Exp(B) 年龄 .064 .017 13.89 0.77 .000 1.066 性别 -.833 .425 3.839 -0.35 .040 .435 分期 .266 .141 3.585 0.51 .005 1.305 CEA .015 .007 4.264 0.50 .039 1.015 NM -

35、.360 .260 1.920 -0.31 .001 .698 B为标准化回归系数 结论: 对生存率不利的因素: 年龄、分期、 CEA 有利因素: 性别、 NM 对生存率影响的作用依次为年龄、分期、 CEA。 2021/1/24 医学统计学 60 个体预后指数( PI) X标准化变量值 为标准化回归系数 PI 0,表示个体危险度为平均水平。 PI 0,表示个体危险度大于平均水平。 PI 0,表示个体危险度小于平均水平。 1 1 2 2 mmP I X X X 11 1 1 XXX S 17-30 2021/1/24 医学统计学 61 年龄 性别 分期 CEA NM 预后指数得分 72 1 7

36、80 1 2.23 46 1 3 15 2 -182 30 1 4 15 2 -2.58 50 2 5 20 2 -1.80 80 1 6 130 1 3.22 56 1 4 59 1 0.007 75例肺癌病人预后的得分 以上计算 SAS和 SPSS软件均可直接得到 2021/1/24 医学统计学 62 六 Cox 模型应用的注意事项 Cox 模型要求 1.样本例数不能太小,样本例数为变量个数的 5- 20倍。 2 生存资料的截尾数据不能超过 20%。要有一 定发生结局事件例数。 3.模型中某 x因素有统计意义时 ,可能是因果关系 , 有的是伴随关系 . 4.要求病人死亡风险不随时间变化而变

37、化,满 足比例风险的要求。 2021/1/24 医学统计学 63 小 结 1.随访资料主要特点: 个体的结局资料包含两项内容:生存 时间和终点事件是否发生;数据中可以 有删失值。 2.生存时间一般不服从正态分布。这些使 得生存过程的统计描述、单因素统计检 验、多因素分析方法有其自身特点。 2021/1/24 医学统计学 64 3. 生存分析的多因素分析常用 Cox模型,也 称比例危险率回归,主要用于筛选影响生 存率的因素和预测等。 思考题: Cox模型与 Logistic回归有何不同? 生存分析的统计描述指标有那些?其概念 两组随访资料的比较用什么检验? 2021/1/24 医学统计学 65 结 束

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