丘脑垂体性腺轴与生殖调节

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1、下 丘 脑 垂 体 卵 巢 轴 与 生 殖 调 节 下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSH LH孕激素雌激素中枢皮层 内 容下 丘 脑 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 的 分 泌 与 调 节垂 体 促 性 腺 激 素 的 分 泌 与 调 节雌 激 素 和 孕 激 素 的 分 泌 与 调 节 一 、 下 丘 脑 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 的 分 泌 与 调 节促 性 腺 激 素 释 放 激 素 （ gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LHRH） 是 十 肽 激 素 ， 其 化 学 结 构 为 ： （ 焦 ） 谷 -组 -色 -丝

2、 -酪 -甘 -亮 -精 -脯 -甘 -NH2大 量 的 体 内 研 究 发 现 ， 分 泌 GnRH的 细 胞 主 要 分 布 在下 丘 脑 内 侧 基 底 部 及 视 前 区 GnRH释 放 ： 脉 冲 式 释 放 GnRH激 活 GnRH受 体 ， 随 后 依 次 改 变 电 生 理 特 性 ， 增 强 动 作 电 位 ， 同 时 通 过 离 子 通 道 (K+、 Na+)和 Ca2+流 提 高 GnRH活 性 的 同 步 性 ， 最 终 引 起 GnRH脉 冲 性 释 放 。 GnRH的 脉 冲 式 释 放 是 GnRH神 经 元 的 固 有 特 性 ， 而 GnRH神 经 元 从 本

3、 质 上 构 成 了 GnRH脉 冲 发 生 器 。 GnRH发育过程释放规律出生后6-8岁青春期开始上升逐渐到达峰值而后进行性下降平稳低水平状态从低点陡升时启动青春期其后出现LH不规则波动 GnRH神 经 元 活 性 调 节 剂 1、GnRH神经元表达GnRH受体自分泌2、体内外试验证实，鸦片类是GnRH神经元活动的抑制剂通过降低对GnRH 促泌素的反应3、在GnRH神经元上发现了1肾上腺素能受体和D1-多巴胺能受体均能与腺苷酸环化酶正向偶联4、IGF-1、IGF-2、胰岛素、表皮生长因子、碱性成纤维细胞 生长因子和催乳素等酪氨酸激酶受体均可在GT-1细胞表达可能是GnRH神经元扩增、存活、

4、迁移、连接的重要调节物质（这些受体的mRNA是否在天然下丘脑GnRH神经元表达尚需要验证）5、促离子型受体家族：谷氨酸（NMDA）受体、GABA A和GABAB受体6、甾体激素受体和甲状腺素受体：雌激素受体（结果未发表）、孕激素受体、糖皮质激素受体、T3 GnRH 作 用 ： 调 控 合 成 与 释 放 促 性 腺 激 素 FSH 和 LH， 而 且 可 选 择 性 调 节 其 中 一 种 激 素 的 释 放 ； 青 春 期 的 启 动 是 脑 通 过 增 加 下 丘 脑 GnRH脉 冲 释 放 驱 动 的 ； （ 给 猴 婴 脉 冲 性 的 外 源 性 GnRH， 可 以 使 青 春 期 提

5、 前 出 现 ） GnRH 是 性 行 为 的 重 要 介 导 者； 二 、 垂 体 性 腺 激 素 的 分 泌 与 调 节 LH、 FSHp LH和 FSH是 在 垂 体 的 促 性 腺 激 素 细 胞 中 合 成 ， 该 类 细 胞 约 占 垂 体 总 细 胞 数 的 7%-15%；p 糖 蛋 白 激 素 ， 异 二 聚 体 ， LH相 对 分 子 量 28kDa， FSH相 对 分 子 量 33kDa； 由 两 个 非 共 价 连 接 的 亚 单 位 和 组 成 ；在 同 一 物 种 中 ， 亚 单 位 是 相 同 的 ， 亚 单 位 有 其 特 异 性 ；p 两 者 的 整 个 生 物

6、 合 成 和 分 泌 过 程 包 括 ： FSH、 LH和 促 性 腺 激 素 共 同 的 亚 单 位 的 翻 译 ； 和 亚 单 位 的 结 合 ； 最后 是 激 素 的 包 转 和 分 泌 （ 脉 冲 式 分 泌 ） ； 分 泌 途 径 ： LH 调 节 性 分 泌 ： 由 致 密 的 核 心 颗 粒 介 导 ， 它 们 充 当 贮存 的 细 胞 器 ， 含 有 高 浓 度 的 分 泌 蛋 白 ， 从 而 形 成 了 一 个 电 子 致 密 核 心 。 这 些 颗 粒 平 时 存 在 于 胞 浆 中 ， 直 到 促 泌 素 的 作 用 下 ， 内 容 物 才 释 放 出 来 。 FSH 组

7、 成 性 分 泌 ： 蛋 白 质 合 成 后 ， 不 经 细 胞 内 贮 存 即 快 速 被 分 泌 的 途 径 ， 它 们 的 分 泌 由 小 的 、 形 状 不 规 则 的 电 子 半 透 明 的 囊 泡 介 导 的 ， 后 者 不 断 地 与 细 胞 膜 融 合 以 释 放 它 们 的 内 容 物 。 其 意 义 在 于 FSH的 分 泌 与 合 成 紧 密 耦 连。 LH和 FSH分 泌 的 调 控 （ 一 ） 中 枢 促 性 腺 激 素 的 调 控 （ GnRH） （ 二 ） 卵 巢 激 素 的 调 控 （ 一 ） 中 枢 促 性 腺 激 素 的 调 控 （ GnRH） 雌激素的负反

8、馈雌激素的正反馈孕激素的负反馈 慢 GnRH脉 冲 发 生 的 频 率 （ 二 ） 卵 巢 激 素 的 调控 抑制素: 激活素:n 卵泡抑制素: 促 性 腺 激 素 分 泌 周 期 性 变 化FSH： 卵 泡 早 期 开 始 升 高 ， 卵 泡 后 期 稍 下 降 ， 月 经 中 期 又 与 LH平 行 地 急 骤 升 高 ， 但 不 如 LH升 高 明 显 ， 排 卵 后 下 降 ， 黄 体 中 期 最 低LH： 在 少 量 持 续 分 泌 基 础 上 呈 脉 冲 式 释 放 释 放 频 率 ： 卵 泡 期 每 1-2h/次 ； 排 卵 期 30-45min/次 ； 黄 体 期 晚 期 每

9、3-4h/次 中 期 峰 值 约 为 卵 泡 期 的 5-6倍 ， 高 峰 出 现 在 排 卵 前 24-48h， 持 续 1-3d， 黄 体 期 常 有 一 小 峰 ， 但 不 恒 定 19 LH 作 用 FSH 作 用 （一）雌激素的合成与分泌 雌激素：雌 酮 （ E1） 、 雌 二 醇 （ E2） 、 雌 三 醇 （ E3） 活 性 ： 雌 二 醇 雌 酮 雌 三 醇 （ 10% E2） （ 1% E2） E1和 E2可 互 相 转 换 E3是 E1和 E2的 不 可 逆 代 谢 产 物 三 、 雌 激 素 和 孕 激 素 的 分 泌 与 调 节 雌 激 素 的 合 成 “ 两 细 胞

10、学 说 ” ： 雌 激 素 的 合 成 是 在 垂 体 的 FSH和 LH的 双 重 作 用 下 ， 由 卵 泡 内 膜 和 颗 粒 细 胞 共 同 完 成 的 。 原 因 ： CYP17（ 17 -羟 化 酶 ） 存 在 于 卵 泡 内 膜 细 胞 和 黄 体化 的 泡 膜 细 胞 中 ， 作 用 ： 孕 烯 二 醇 /孕 酮 雄 激 素 CYP19（ 芳 香 化 酶 ） 存 在 于 粒 层 细 胞 及 黄 体 化 颗 粒 细 胞 中 ， 作 用 ： 雄 激 素 雌 激 素 LH能 明 显 加 强 CYP17活 性 ； FSH诱 导 CYP19及 CYP19mRNA表 达 分 泌 调 节1.

11、催 乳 素 （ PBL） ： 促 进 孕 酮 的 生 成 ， 抑 制 颗 粒 细 胞 雌 激 素 的 产 生2.雌 激 素 ： 促 进 性 腺 激 素 对 雌 激 素 生 成 的 刺 激 作 用 ， 增 强 FSH预 处 理 的 颗 粒 细 胞 对 LH的 反 应 性3.GnRH： 对 颗 粒 细 胞 抑 制 效 应4.血 管 活 性 肽 （ VIP） ： 刺 激 颗 粒 细 胞 生 物 合 成 （二）孕激素的合成与分泌 孕 激 素 ： 孕 酮 、 20 -羟 孕 酮 、 17 -羟 孕 酮 其 中 孕 酮 生 物 活 性 最 强 排 卵 前 ： 颗 粒 细 胞 和 卵 泡 膜 可 分 泌 少

12、 量 孕 酮 排 卵 后 ： 黄 体 细 胞 在 分 泌 雌 激 素 的 同 时 ， 大 量 分 泌 孕 酮 ， 并 在 排 卵 后 5-10天 高 峰 ， 以 后 分 泌 逐 渐 降 低 妊 娠 两 个 月 左 右 ， 胎 盘 开 始 大 量 合 成 孕 酮 证 妊 娠 正 常 发 展 孕 激 素 分 泌 调 节1.促 进 分 泌 的 因 素 ： 除 了 LH、 FSH、 hCG外 ， 最 近 发 现 PRL、 VIP、 EGF、 胰 岛 素 、 糖 皮 质 激 素 、 肾 上 腺 素 和 雄 激 素 等 都 有 直 接 或 间 接 刺 激 孕 酮 增 加 的 作 用2.抑 制 孕 酮 分

13、泌 的 因 素 ： GnRH及 其 类 似 物 、 前 列 腺 素 、 缩 宫 素 、 LH受 体 结 合 抑 制 因 子 等 雌 激 素 孕 激 素 子 宫内 膜 促 进 内 膜 增 生 ， 是 内 膜 周 期 性 变 化 的 内 在 基 础 ， 参 与月 经 周 期 的 形 成 。 使 内 膜 转 为 分 泌 期 ， 为 受 精 卵 着 床 作 好 准 备子 宫 肌 促 进 子 宫 发 育 ， 促 进 平 滑 肌 的 增 生 肥 大 ， 增 强 子 宫 平滑 肌 对 缩 宫 素 的 敏 感 性 。 减 少 子 宫 收 缩 ， 降 低 子 宫 平 滑 肌 对 缩 宫 素 的 敏感 性 ， 有

14、 利 于 受 精 卵 在 子 宫 内 生 长 发 育 。 宫 颈 宫 颈 口 松 弛 ， 宫 颈 黏 液 分 泌 ， 黏 液 稀 薄 、 量 大 ， 呈拉 丝 状 ， 有 利 于 精 子 穿 透 使 宫 颈 闭 合 ， 黏 液 分 泌 减 少 、 变 稠 ， 拉 丝 度 减低 。 输 卵 管 促 进 输 卵 管 的 发 育 ， 小 剂 量 E加 速 卵 子 在 输 卵 管 的 运行 ， 大 剂 量 E延 缓 卵 子 的 运 行 （ 事 后 避 孕 药 ） 抑 制 输 卵 管 肌 节 律 性 收 缩 的 振 幅 卵 巢 小 剂 量 协 同 促 性 腺 激 素 促 进 卵 泡 发 育 ； 大 剂

15、量 通 过 抑 制 GNRH和 FSH抑 制 卵 泡 的 发 育 。 大 剂 量 抑 制 垂 体 促 性 腺 激 素 的 分 泌 ， 抑 制 卵 巢排 卵 过 程 阴 道 促 进 阴 道 上 皮 基 底 层 细 胞 增 生 和 浅 层 细 胞 的 角 化 。 细 胞 内 糖 原 ， 将 细 菌 转 化 为 乳 酸 ， 降 低 PH值 ， 抑 制细 菌 生 长 角 化 现 象 消 失 ， 阴 道 上 皮 细 胞 脱 落 加 快 乳 腺 PRL促 进 乳 腺 导 管 和 腺 泡 的 生 长 发 育 ， 乳 晕 着 色 ，大 剂 量 E抑 制 泌 乳 在 雌 激 素 影 响 的 基 础 上 ， 乳 腺 腺 泡 的 发 育 代 谢 促 进 水 、 钠 潴 留 ； 加 速 胆 固 醇 的 降 解 ， 总 胆 固 醇 水平 ， （ 防 止 冠 脉 硬 化 ） ； 钙 盐 沉 积 ， （ 绝 经 后 E骨 质 疏 松 ） 促 进 水 、 钠 的 排 泄 中 枢调 节 对 下 丘 脑 正 、 负 反 馈 调 节 ， 控 制 垂 体 促 性 腺 激 素 的 分泌 对 下 丘 脑 的 负 反 馈 调 节 。兴 奋 下 丘 脑 体 温 调 节 中 枢 体 温 ， 排 卵 后BBT0.3-0.5 C