临床试验结果的综合分析

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1、科科 研研 设设 计计 与与 统统 计计 分分 析析 STATISTICAL DESIGN & ANALYSIS Meta分分 析析 META ANALYSIS 第 十 九 章 Meta分 析 ， 临 床 流 行 病 学 。 王 家 良 主 编 ， 上 海 科 学 技 术 出 版 社 出 版 ， p307 325, 2001 第 十 四 章 Meta分 析 ， 现 代 临 床 流 行 病 学 。 林 果 为 、 沈 福 民 主 编 ， 复 旦 大 学 出 版 社 上 海 医 科 大 学 出 版 社 出 版 ， p236 241, 2000 第 七 章 Meta分 析 ， 现 代 医 学 统 计

2、 学 。 方 积 乾 、 陆 盈 主 编 ， 人 民 卫 生 出 版 社 出 版 ， p150 209, 2002 Glass, G.V.(1976). Primary, secondly and meta analysis of research. Educ Res. 5:3-8. 参参 考考 文文 献献 例 : 1984年 国 内 开 始 生 产 雷 尼 替 丁 ， 有 不 少 临 床 试 验 评 价其 对 消 化 性 溃 疡 的 疗 效 ， 通 过 文 献 检 索 ， 许 多 试 验 的 设 计、 结 果 不 一 致 ， 其 中 四 篇 是 甲 氰 嘧 胍 对 照 、 采 用 随 机 分

3、 组的 临 床 试 验 ， 主 要 资 料 整 理 如 下 ： 研究年份试验组愈合率（%）对照组愈合率（%）平均年龄P值A 88 100（ 7/ 7 ） 93（13/14）39.2 0.6667B 87 83（30/36）80（20/25）42.7 0.4968 C 86 87（54/62）69（44/64）38.0 0.0237D 86 78（25/32）69（18/26）44.0 0.6399国 产 雷 尼 替 丁 对 消 化 性 溃 疡 的 疗 效 试 验 结 果 的 综 合 用 于 综 合 分 析 的 4个 试 验 的 结 果 研究单尾P值U -2lnP lnP/(1-P)A 0.33

4、33 0.43 2.197 -0.693B 0.2484 0.68 2.785 -1.107C 0.0118 2.26 8.879 -4.428D 0.3199 0.47 2.279 -0.754 1. Fisher法 根 据 不 同 研 究 的 P值 综 合 求 出 2 值 2 -2lnP 自 由 度 为 2N， N为 综 合 分 析 的 研 究 个 数 ，P为 每 个 研 究 的 单 尾 概 率 。 本 例 2 -2lnP 2.197 2.785 8.879 2.279 16.14， 自 由 度 为 8， 得 P 0.05。 2. Stouffer 法 Uc （ U） 本 例 Uc (0.

5、43 0.68 2.26 0.47) 1.92， P 0.027。 N 4 上 述 综 合 方 法 的 结 果 均 拒 绝 无 效 假 设 ， 尽 管四 个 试 验 中 有 三 个 结 果 差 别 无 统 计 学 意 义 。 Meta分 析 是 汇 总 多 个 研 究 的 结 果 并分 析 评 价 其 合 并 效 应 量 的 一 系 列 过 程 ，包 括 提 出 研 究 问 题 、 制 定 纳 入 和 排 除 标准 、 检 索 相 关 研 究 、 汇 总 基 本 信 息 、 综合 分 析 并 报 告 等 。第 一 节 Meta分 析 的 定 义 临 床 试 验 结 果 的 综 合 分 析 即

6、使 研 究 假 设 、 设 计 相 同 的 多 个 临 床 试 验 ， 其结 果 也 有 不 一 致 的 时 候 ， 所 以 很 少 依 据 一 个 临 床 试验 来 下 结 论 。 传 统 的 、 描 述 性 的 定 性 综 合 分 析 受 主观 判 断 、 偏 爱 的 影 响 ， 或 趋 同 于 个 别 权 威 的 试 验 结果 。 。 : The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the fi

7、ndings. Primary, secondary and meta analysis of research. Educ. Res. 5: 3-8 ( 1976 ). 第 七 章 Meta分 析 ， 现 代 医 学 统 计 学 ， 方 积 乾 、 陆 盈 主 编 ， 人 民 卫 生 出 版 社 出 版 ， p150 209, 2002 类 型 . 一 般 意 义 上 的 文 献 综 述 ： 旨 在 性 质 上加 以 总 结 ， 是 对 发 表 结 果 在 质 量 上 而 非 数 量 上 的评 价 分 析 ,易 受 发 表 性 偏 倚 和 选 择 性 偏 倚 的 影 响 。类 型 . 对 公

8、 开 发 表 资 料 的 定 量 总 结 分 析 ：通 常 称 为 meta分 析 ,是 对 合 并 效 应 的 定 量 化 评 价 , 数 据 来 源 于 公 开 发 表 的 论 文 。一 、 文 献 评 价 的 分 类 及 其 优 缺 点第 二 节 Meta分 析 及 文 献 评 价 在 流 行 病 学 中 称 为 “ 巢 分 析 ” ， 因 能 获 得 原 始 个体 资 料 ， 可 以 减 少 发 表 性 偏 倚 。类 型 . 多 中 心 前 瞻 性 研 究 ： 与 类 型 有 相 似之 处 ， 但 目 前 已 不 再 称 为 meta分 析 ， 该 类 型 要 求资 料 的 收 集 过

9、 程 、 变 量 的 定 义 、 问 题 和 假 设 提 出等 均 应 标 准 化 。类 型 . 基 于 原 始 个 体 资 料 再 分 析 的 meta分 析 : 1. 相 同 点 ： 两 者 均 要 求 在 实 施 之 前 制 定 一 个 严 格 的 计 划 书 ； 均 可 能 受 发 表 性 偏 倚 的 影 响 。 Meta分 析 在 综 合 分 析 前 需 进 行 研 究 间 可 比 性评 价 ； Meta分 析 要 对 危 险 度 进 行 定 量 估 计 ， 而 一般 综 述 只 对 原 文 结 果 进 行 统 计 描 述 ； 异 质 性 评 价 是 Meta分 析 中 一 个 非

10、常 重 要 的 方面 ， 而 一 般 综 述 不 做 要 求 。二 、 Meta分 析 与 一 般 综 述 的 区 别 与 联 系2. 不 同 点 ： 1. 提 出 问 题 及 其 分 析 目 的2. 检 索 与 题 目 相 关 的 文 献 （ 发 表 性 、 选 择 性 、 语 种 性 偏 倚 等 ）3. 筛 选 出 符 合 纳 入 标 准 相 关 研 究 并 进 行 严 格 评 价4. 收 集 必 要 的 数 据 信 息第 三 节 Meta分 析 的 基 本 步 骤 5. 对 每 个 研 究 汇 总 描 述 6. 制 定 效 应 量 综 合 分 析 与 评 价 计 划 书 7. 描 述 纳

11、 入 研 究 结 果 及 其 特 征 8. 异 质 性 检 验 9. 估 计 合 并 效 应 量10. 敏 感 性 分 析 Q 统 计 量 检 验 法无 效 假 设 为 ： H 0 ： 1 =2 = = k ，即 纳 入 研 究 的 效 应 量 均 相 同 。 2( )i iQ w T T i iiwTT w 22 ( )i ii i iwTQ wT w Q检 验 统 计 量 定 义 为 ： 其 中 wi为 第 i个 研 究 的 权 重 值 ， 可 定 义 为 合 并 方 差 的 倒 数 。Q 服 从 自 由 度 为 k -1的 卡 方 分 布 。 第 四 节 异 质 性 检 验 例 : 收

12、集 了 20世 纪 70年 代 期 间 进 行 的 5个 多中 心 临 床 试 验 研 究 ， 旨 在 评 价 阿 司 匹 林 治疗 心 肌 梗 死 的 疗 效 。 采 用 Q 检 验 法 考 察 这些 研 究 的 效 应 量 是 否 同 质 。5个 随 机 试 验 研 究 的 结 果研究阿司匹林组对照组合计死亡存活死亡存活1 49 566 67 557 12392 44 714 64 707 1529 3 27 290 32 277 6264 102 730 126 724 1682 5 85 725 52 354 1216 Q统 计 量 的 计 算 过 程 (以 OR为 例 )研究lnOR

13、 Var lnOR wi wilnOR wilnOR21 -0.33 0.04 25.71 -8.46 2.782 -0.38 0.04 24.29 -9.34 3.593 -0.22 0.08 13.27 -2.86 0.624 -0.22 0.02 48.80 -10.71 2.355 -0.23 0.04 28.41 -6.41 1.45合计 140.48 -37.78 10.79则 Q=10.79-(-37.78) 2/140.48=0.63， =5-1=4， P 0.50，异 质 性 检 验 无 统 计 学 意 义 ， 说 明 研 究 间 效 应 量 是同 质 的 。 1. 公 开

14、发 表 的 数 据 或 报 告 ( )2. 公 开 发 表 的 表 格 资 料 ( )3. 图 形 信 息 ( )4. 报 告 和 上 报 材 料 ( )多 个 研 究 效 应 量 的 加 权 平 均 值 。 完 整 的 meta分 析应 包 括 合 并 效 应 量 估 计 以 及 异 质 性 分 析 结 果 。第 五 节 Meta分 析 的 统 计 分 析 方 法 一 、 数 据 来 源 及 分 类二 、 合 并 效 应 量 估 计 异 质 性 可 忽 略 时 ， 估 计 合 并 效 应 量 可 以选 用 估 计 效 应 模 型 ， 此 时 可 认 为 研 究 间 效 应量 若 有 差 别

15、， 也 是 由 于 抽 样 误 差 造 成 的 。 对 于 定 性 变 量 资 料 ， 效 应 量 表 达 常 使 用OR值 ， 估 计 方 法 有 Peto法 、 Mantel-Haenszel法等 ； 对 于 定 量 变 量 资 料 ， 效 应 量 使 用 标 准 化差 值 。三 、 固 定 效 应 模 型 数 据 格 式组 别阳性阴性合计治疗组ai bi ai + bi对照组ci di ci + di合 计ai + ci bi + di Ti第 i 个 研 究 Peto方 法 的 计 算 过 程 阳性数理论频数方差观察与理论差ln(OR)每个研究ai Ei Vi ai- Ei (ai-

16、Ei) Vi汇总ai Ei Vi (ai- Ei) 其 中 )1( )()()( 2 ii iiiiiiiii TT dbcadcbaV iE iiiiii TcabaE /)( 95%可 信 区 间 ：对 于 每 个 研 究95%可 信 区 间 ：则 合 并 效 应 量 :基 本 公 式 ： i iii V EaOR exp iVRO 96.1lnexp iVRO 96.1lnexp i ii V EaOR合 并 Q 统 计 量 服 从 自 由 度 为 k -1的 卡 方 分 布 。实 例 分 析 ：例 收 集 了 20世 纪 70年 代 期 间 进 行 的 5个多 中 心 临 床 试 验

17、研 究 ， 旨 在 评 价 阿 司 匹 林治 疗 心 肌 梗 死 的 疗 效 。Peto法 异 质 性 检 验 统 计 量 i iii ii VEaVEaQ 22 )()( 5个 随 机 试 验 研 究 的 结 果研究阿司匹林组对照组合计死亡存活死亡存活1 49 566 67 557 12392 44 714 64 707 15293 27 290 32 277 6264 102 730 126 724 16825 85 725 52 354 1216对 于 第 1个 研 究 ： 72.0557/67 566/49 OR Peto法 计 算 过 程 及 结 果研 究 a E V a-E (a-

18、E)2/V OR1 49 57.58 26.30 -8.58 2.80 0.722 44 53.54 25.11 -9.54 3.62 0.683 27 29.88 13.38 -2.88 0.62 0.814 102 112.78 49.30 -10.78 2.36 0.805 85 91.25 27.06 -6.25 1.45 0.79合 计 307 345.03 141.15 -38.03 10.85 0.76合 并 效 应 量 OR = 0.76， 其 95%可 信 区 间 为 0.65 0.90；异 质 性 检 验 结 果 Q = 0.60， 无 统 计 学 意 义 。 分 类 变

19、量 随 机 效 应 模 型四 、 随 机 效 应 模 型 Rendom effect modelD-L法 用 于 异 质 性 检 验 有 统 计 学 意 义 时(Peto法 用 于 异 质 性 检 验 无 统 计 学 意 义 时 ) 计 量 资 料 随 机 效 应 模 型五 、 Meta回 归 及 混 合 效 应 模 型Ti = 0 + 1Xi1 + 2Xi2 + + pXip + eiTi = 0 + 1Xi1 + 2Xi2 + + pXip + ui + ei 第 六 节 Meta分 析 的 统 计 结 果 评 价 eta 完 整 的 分 析 应 包 括 合 并 效 应 量 估 计 以 及

20、 异 质 性 分 析 结 果 。一 、 纳 入 研 究 质 量二 、 发 表 性 偏 倚 : 原 因 、 识 别 、 处 理三 、 敏 感 性 分 析 发 表 与 未 发 表 比 较 随 机 与 非 随 机 比 较 四 、 应 用 Meta分 析 结 果 时 的 注 意 事 项Meta 分 析 的 结 果 在 推 广 应 用 时 ， 应 注 意 干 预 对 象 特 征 及 生 物 学 或 文 化 变 异 、 干 预 场 所 、 干 预 措 施 及 依 从 性 、 有 无 辅 助 治 疗 等 。 不 能 推 荐 没 有 meta 分 析 证 据 支 持 的 建 议 。 在 无 肯 定 性 结 论 时 ， 应 注 意 区 别 两 种 情 况 ， 一 是 证 据 不 充 分 而 不 能 定 论 ， 一 是 有 证 据 表 明 确 实 无 效 。 Meta 分 析 的 结 论 不 是 一 成 不 变 的 ， 它 只 是 对 现 有 资 料 综 合 分 析 的 结 果 ， 随 着 新 的 研 究 资 料 不 断 的 收 集 ， 其 结 论 应 加 以 更 新 。