白蛋白及人血丙种球蛋白

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1、白蛋白及人血丙种球蛋白 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望白蛋白及人血丙种球蛋白白蛋白及人血丙种球蛋白1.1.什么是白蛋白及人血丙种球蛋白什么是白蛋白及人血丙种球蛋白2.2.白蛋白及人血丙种球蛋白的白蛋白及人血丙种球蛋白的生理生理作用作用3.3.白蛋白及人血丙种球蛋白的提取工艺白蛋白及人血丙种球蛋白的提取工艺4.4.白蛋白国内外市场分析白蛋白国内外市场分析5.5.白蛋白国内外研究和发展趋势白蛋白国内外研究和发展趋势白蛋白白蛋白白蛋白（又称白蛋白（又称清

2、蛋白清蛋白）是由肝实质）是由肝实质细胞合成，在细胞合成，在血浆血浆中的中的半寿期半寿期约为约为15-1915-19天，是血浆中含量最多的天，是血浆中含量最多的蛋白蛋白质质，占血浆，占血浆总蛋白总蛋白的的40%-60%40%-60%。.白蛋白的生理作用白蛋白的生理作用 （1 1）维持血浆胶体渗透压的恒定 白蛋白是血浆中含量最多、白蛋白是血浆中含量最多、分子最小、溶解度大、功能较多的一种分子最小、溶解度大、功能较多的一种蛋白质。血浆胶体渗透压的维持主要依蛋白质。血浆胶体渗透压的维持主要依靠血浆中的白蛋白，胶体渗透压是使静靠血浆中的白蛋白，胶体渗透压是使静脉端组织间液重返回脉端组织间液重返回血管血管

3、内的主要动力。内的主要动力。当当血浆白蛋白血浆白蛋白因病理条件引起下降时，因病理条件引起下降时，血浆的胶体渗透压也随之下降，可导致血浆的胶体渗透压也随之下降，可导致血液中的水份过多进入组织液而出现血液中的水份过多进入组织液而出现水水肿肿。（2 2）血浆白蛋白的运输功能）血浆白蛋白的运输功能 血浆白蛋白能与体内许多难溶性血浆白蛋白能与体内许多难溶性的小分子的小分子有机物有机物和无机离子可逆地结和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物，成为这些物合形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的运输形式。由此可质在血液循环中的运输形式。由此可见白蛋白属于非专一性的运输蛋白，见白蛋白属于非专一性的运输蛋

4、白，在生理上具有重要性，与人体的健康在生理上具有重要性，与人体的健康密切相关。密切相关。救命药白蛋白告急！救命药白蛋白告急！目前，白蛋白的唯一来源是人类血目前，白蛋白的唯一来源是人类血浆，由于血液资源有限，加上艾滋病、浆，由于血液资源有限，加上艾滋病、肝炎等血液传染病的威胁，白蛋白资源肝炎等血液传染病的威胁，白蛋白资源变得越来越紧缺。近几年我国各大主要变得越来越紧缺。近几年我国各大主要城市、医院相继出现了白蛋白告急的情城市、医院相继出现了白蛋白告急的情况，迫使国家出台了多种限制性措施，况，迫使国家出台了多种限制性措施，同时也导致了救命药白蛋白进入走私和同时也导致了救命药白蛋白进入走私和黑市高价

5、交易等畸形现象。随着人们生黑市高价交易等畸形现象。随着人们生活水平的提高和血液资源的进一步紧张，活水平的提高和血液资源的进一步紧张，白蛋白的紧缺状况将日益严峻。白蛋白的紧缺状况将日益严峻。白蛋白白蛋白：目前白蛋白的价格已经纳入目前白蛋白的价格已经纳入国家法定定价，它有国家发改委来进行国家法定定价，它有国家发改委来进行制定最高的零售价格。如国内生产的制定最高的零售价格。如国内生产的20G20G（冻干粉）（冻干粉）/瓶人血白蛋白，统一最瓶人血白蛋白，统一最高零售价格为高零售价格为609609元，白蛋白价格国内元，白蛋白价格国内生产的生产的10g:50ml/10g:50ml/瓶人血白蛋白，统一瓶人血

6、白蛋白，统一最高零售价格为最高零售价格为360360元。元。人血丙种球蛋白人血丙种球蛋白：别名：普通：别名：普通丙种球蛋白、人血丙球、免疫丙种球蛋白、人血丙球、免疫血清球蛋白、丙种球蛋白血清球蛋白、丙种球蛋白人血球蛋白的生理作用人血球蛋白的生理作用：本品为本品为专供静脉注射用免疫球蛋白制剂，专供静脉注射用免疫球蛋白制剂，是以低温乙醇法从健康人鲜血浆分是以低温乙醇法从健康人鲜血浆分离制备的制品，可增加机体免疫力，离制备的制品，可增加机体免疫力，有补充抗体和免疫调节作用，从而有补充抗体和免疫调节作用，从而提高机体对多种细菌、病毒的抵抗提高机体对多种细菌、病毒的抵抗能力，主要用于预防麻疹、传染性能力

7、，主要用于预防麻疹、传染性肝炎、脊髓灰质炎、水痘等，也可肝炎、脊髓灰质炎、水痘等，也可用于其他细菌性、病毒性感染用于其他细菌性、病毒性感染丙种球蛋白的应用丙种球蛋白的应用 丙种球蛋白中抗体含量随来源人群的免疫状态、丙种球蛋白中抗体含量随来源人群的免疫状态、身体素质、生活水平、饮食习惯、居住环境、遗身体素质、生活水平、饮食习惯、居住环境、遗传因素的不同而异，其适应证也是有限的，仅对传因素的不同而异，其适应证也是有限的，仅对下述疾病的防治有效。下述疾病的防治有效。.预防麻疹预防麻疹自自前麻疹疫苗广泛应用以来已很前麻疹疫苗广泛应用以来已很少用丙种球蛋白。少用丙种球蛋白。.预防甲型病毒性肝炎在接触具有

8、传染性的患预防甲型病毒性肝炎在接触具有传染性的患者后者后-天内注射丙种球蛋白，保护时间天内注射丙种球蛋白，保护时间-周，对已发病者无效，也不能预防乙型肝周，对已发病者无效，也不能预防乙型肝炎。炎。.预防脊髓灰质炎由于活疫苗糖丸的普遍预防脊髓灰质炎由于活疫苗糖丸的普遍应用，已基本不用丙种球蛋白。但对未接受疫苗应用，已基本不用丙种球蛋白。但对未接受疫苗接种而与病人有密切接触的儿童宜尽早给予丙种接种而与病人有密切接触的儿童宜尽早给予丙种球蛋白。注后周内发病者症状较轻，球蛋白。注后周内发病者症状较轻，周内不发病可认为已获得保护。被动免疫可维周内不发病可认为已获得保护。被动免疫可维持周。持周。.预防风疹

9、孕妇患风疹后胎儿可能发生先天预防风疹孕妇患风疹后胎儿可能发生先天性风疹综合症（早天及多种先天性畸形），故孕性风疹综合症（早天及多种先天性畸形），故孕妇接触风疹后可注射丙种球蛋白有一定效果，但妇接触风疹后可注射丙种球蛋白有一定效果，但不能制止感染，仅使症状减轻不能制止感染，仅使症状减轻。应用中的不良反应及注意事项应用中的不良反应及注意事项.丙种球蛋白有一定的注射反应，注射丙种球蛋白有一定的注射反应，注射处有一定疼痛，甚至有全身发热反应，可处有一定疼痛，甚至有全身发热反应，可持续天。除特别制剂外不能静注，持续天。除特别制剂外不能静注，因可能出现寒战、发热、荨麻疹、喉头水因可能出现寒战、发热、荨麻疹

10、、喉头水肿、虚脱、过敏性休克等。肿、虚脱、过敏性休克等。.丙种球蛋白使用不当可使急性感染变丙种球蛋白使用不当可使急性感染变成慢性或迁延性病程。成慢性或迁延性病程。.丙种球蛋白有携带乙型肝炎表面抗原丙种球蛋白有携带乙型肝炎表面抗原的可能性，引的可能性，引起起输入后乙型肝炎输入后乙型肝炎。.液体状态的丙种球蛋白因含有少量蛋液体状态的丙种球蛋白因含有少量蛋白水解酶，在保存过程中自行水解，效果白水解酶，在保存过程中自行水解，效果减低。如发生混浊、沉淀则不可再用。减低。如发生混浊、沉淀则不可再用。.岁以内婴幼儿正是自体合成丙种球岁以内婴幼儿正是自体合成丙种球蛋白、产生抗体之时，误用丙种球蛋白会蛋白、产生

11、抗体之时，误用丙种球蛋白会抑制抗体的产生，故除非必要则不宜用。抑制抗体的产生，故除非必要则不宜用。.胎盘血制造的丙种球蛋白的制剂中含胎盘血制造的丙种球蛋白的制剂中含有少量血型特质和，当型血妇女使有少量血型特质和，当型血妇女使用后可产生抗或抗抗体，抗体最初为用后可产生抗或抗抗体，抗体最初为，以后变为，以后变为E E，妊娠时能透过胎，妊娠时能透过胎盘进入胎儿体内，引起新生儿溶血症。盘进入胎儿体内，引起新生儿溶血症。工艺流程工艺流程白蛋白的工艺流程白蛋白的工艺流程1.1.将人血浆泵入不锈钢夹层反应釜内，开启搅将人血浆泵入不锈钢夹层反应釜内，开启搅拌拌,用用NaNa2 2coco3 3 溶液调溶液调P

12、HPH为为8.68.6，再泵入等体积，再泵入等体积的的2%2%利凡诺溶液，充分搅拌后静置利凡诺溶液，充分搅拌后静置24h24h，分，分离上清液（供生产丙种球蛋白用）与络合溶离上清液（供生产丙种球蛋白用）与络合溶液。液。2.2.解离解离 溶液用无菌蒸馏水稀释，用稀盐酸溶液用无菌蒸馏水稀释，用稀盐酸调至弱酸性，加氯化钠调至弱酸性，加氯化钠0.15%0.2%0.15%0.2%，不断搅，不断搅拌进行解离。充分解离后，加热至拌进行解离。充分解离后，加热至6565C C维持维持1h1h，立即用冷却水冷却。，立即用冷却水冷却。白蛋白的工艺流程白蛋白的工艺流程3.3.分离分离 冷却后，解离液用蓝式离心机冷却后

13、，解离液用蓝式离心机分离，离心液在用不锈钢压滤器过滤。分离，离心液在用不锈钢压滤器过滤。4.4.超滤超滤 上述过滤液用超滤机超滤浓缩上述过滤液用超滤机超滤浓缩5.5.热处理热处理 浓缩液在浓缩液在6060C C恒温处理恒温处理10h10h，灭，灭活活病毒病毒6.6.澄清和除菌澄清和除菌 以不锈钢压滤器澄清以不锈钢压滤器澄清过滤，再用微滤除菌过滤，再用微滤除菌人血丙种球蛋白的工艺流程人血丙种球蛋白的工艺流程1.1.取白蛋白制备过程中络合后剩下的取白蛋白制备过程中络合后剩下的上清液，在不锈钢反应釜中进行搅拌。上清液，在不锈钢反应釜中进行搅拌。用用1mol/L1mol/L的盐酸调的盐酸调PH7.0P

14、H7.0，加，加23%23%的结的结晶硫酸铵，充分搅拌后静置晶硫酸铵，充分搅拌后静置4h4h以上以以上以沉淀完全。沉淀完全。2.2.虹吸上清液，将下部混悬液泵入蓝虹吸上清液，将下部混悬液泵入蓝式离心机中离心得沉淀。式离心机中离心得沉淀。人血丙种球蛋白的工艺流程人血丙种球蛋白的工艺流程3.3.将沉淀用适量无热源蒸馏水溶解，将沉淀用适量无热源蒸馏水溶解，在不锈钢压滤机中进行澄清过滤。在不锈钢压滤机中进行澄清过滤。4.4.用超滤机超滤浓缩，再经过微滤除用超滤机超滤浓缩，再经过微滤除菌，置于菌，置于2626C C环境下存放环境下存放1 1个月以上。个月以上。5.5.用不锈钢压滤器再一次澄清过滤，用不锈

15、钢压滤器再一次澄清过滤，除菌分装可得成品。除菌分装可得成品。白蛋白及人血丙种球蛋白白蛋白及人血丙种球蛋白白蛋白的储存 白蛋白的正确保存极为重要，一旦处理不当，辛辛苦苦生产的白蛋白成品就会失活、变性、变质，使前面的全部制备工作化为乌有，损失惨重。要想从溶液中除去多余水分，采用的方法是在常温或高温条件下进行蒸发，但这样会使生物活性物质加速被破坏，并且改变了这些物质的溶解度，所以不宜采用。要想在干燥过程中最大限度地减少生要想在干燥过程中最大限度地减少生物活性物质被破坏，唯一的方法就是物活性物质被破坏，唯一的方法就是使溶液在低温下干燥。但是，温度的使溶液在低温下干燥。但是，温度的降低不但会使溶液凝固，

16、还会使水的降低不但会使溶液凝固，还会使水的蒸气压力降低从而难以挥发，这就需蒸气压力降低从而难以挥发，这就需要大大降低气压使固态的水直接升华要大大降低气压使固态的水直接升华成为水蒸气。成为水蒸气。冻干技术冻干技术就是在这一理就是在这一理论基础上产生的。论基础上产生的。冻干技术是先将生物大分子溶液中冻干技术是先将生物大分子溶液中的水冻成冰，然后在低温和高真空的的水冻成冰，然后在低温和高真空的条条 件下使冰升华，成为固体干粉。当件下使冰升华，成为固体干粉。当白蛋白溶液冷却至冰点时，纯水首先白蛋白溶液冷却至冰点时，纯水首先结冰形成初结晶。初结晶过程中若白结冰形成初结晶。初结晶过程中若白蛋白所处的温度低

17、，热交换速度大时，蛋白所处的温度低，热交换速度大时，温度下降可达每秒温度下降可达每秒5050C C或更高，这种或更高，这种冷冻冷冻 方法叫速冻。反之，当白蛋白所方法叫速冻。反之，当白蛋白所处的温度高，热交换速度小时，这种处的温度高，热交换速度小时，这种冷冻方法叫慢冻。冷冻方法叫慢冻。通通过过冻冻干干得得到到白白蛋蛋白白固固体体样样品品有有许许多多优优点点：一一个个是是由由固固态态直直接接升升华华为为气气态态，所所以以样样品品不不起起泡泡 不不报报沸沸。一一个个是是得得到到的的干干粉粉样样品品不不黏黏壁壁易易取取出出。一一个个是是冻冻干干后后的的样样品品是是疏疏松松的的粉粉末末，易易溶溶于于水水

18、。一一个个是是在在低低温温低低压压的的条条件件下下干干燥燥，白白蛋蛋白白不不容容易易氧氧化化变变质质，同同时时压压力力低低使使得得空空气气稀稀薄薄有有灭灭菌菌或或抑抑制制某某些些细细菌菌的的作作 用用。一一个个是是脱脱水水彻彻底底，适适合合于于 长长 途途 运运 输输 和和 长长 期期 保保 存存。冻干特别适用于对热敏感、易吸湿、冻干特别适用于对热敏感、易吸湿、易氧化的白蛋白。由于白蛋白对热敏易氧化的白蛋白。由于白蛋白对热敏感，因此，要低温保存。一般可根据感，因此，要低温保存。一般可根据白蛋白的用途决定其保存温度是白蛋白的用途决定其保存温度是4 4C C、-20-20C C还是还是-80-80

19、C C或或-196-196C C液氮中。白蛋液氮中。白蛋白解冻时勿直接由白解冻时勿直接由-20-20C C或或-80-80C C移至移至3737C C条件解冻，因为温度改变太大或条件解冻，因为温度改变太大或太快，容易引起白蛋白凝结而发生沉太快，容易引起白蛋白凝结而发生沉淀。淀。国内外研究现状和发展趋势国内外研究现状和发展趋势 要解决白蛋白紧缺的唯一出路是用基因工程的要解决白蛋白紧缺的唯一出路是用基因工程的方法进行体外重组生产。方法进行体外重组生产。我国已有为数不多的我国已有为数不多的几家企业在进行白蛋白的重组开发，但均属研几家企业在进行白蛋白的重组开发，但均属研发性阶段。开发最早的企业是华北制

20、药，早在发性阶段。开发最早的企业是华北制药，早在19971997年就作为国家重大专项开始研发重组白蛋年就作为国家重大专项开始研发重组白蛋白，由于技术等原因进展缓慢，据悉目前已达白，由于技术等原因进展缓慢，据悉目前已达到生产表达水平，但目前的产品还只能用于工到生产表达水平，但目前的产品还只能用于工业标准的培养基级白蛋白，还未进入临床试验。业标准的培养基级白蛋白，还未进入临床试验。其他企业均处在早期研发阶段。其他企业均处在早期研发阶段。国外的重组白国外的重组白蛋白研究远远领先于我国。蛋白研究远远领先于我国。早在早在19811981年美国的年美国的GenentechGenentech公司就在细菌公司

21、就在细菌大肠杆菌中首先表达了重组人血白蛋白。大肠杆菌中首先表达了重组人血白蛋白。至此以后，英国至此以后，英国DeltaDelta生物技术公司、日本生物技术公司、日本绿十字和美国的默克公司相继投入了大量绿十字和美国的默克公司相继投入了大量的人力物力，在酵母中成功表达了重组白的人力物力，在酵母中成功表达了重组白蛋白，并达到了规模化生产的水平。目前，蛋白，并达到了规模化生产的水平。目前，英国英国DeltaDelta公司的重组白蛋白已在药物辅料公司的重组白蛋白已在药物辅料领域得到了欧洲药物监管部门的审批，而领域得到了欧洲药物监管部门的审批，而作人血白蛋白替代品的注射药物重组白蛋作人血白蛋白替代品的注射

22、药物重组白蛋白还都处在临床阶段，估计在今后几年内白还都处在临床阶段，估计在今后几年内得到审批。得到审批。稻米长出血蛋白稻米长出血蛋白 光谷又一创新引领全球光谷又一创新引领全球来源：湖北日报来源：湖北日报浏览次数：浏览次数：7676日期：日期：20122012年年2 2月月2727日日 17:43 17:43国内外现有份额和市场优势分析国内外现有份额和市场优势分析 白蛋白在国际市场上的蛋白药物中销量占白蛋白在国际市场上的蛋白药物中销量占首位，占所有蛋白药物总和的首位，占所有蛋白药物总和的40%40%。白蛋白。白蛋白是急需补充营养和蛋白质的多种疾病患者是急需补充营养和蛋白质的多种疾病患者不可缺少的

23、治疗剂，更是医院临床的急救不可缺少的治疗剂，更是医院临床的急救药和重症手续的必备药、救命药，每年的药和重症手续的必备药、救命药，每年的用药量可想而知；同样，白蛋白是生物医用药量可想而知；同样，白蛋白是生物医药必不可少的原料和辅料，如疫苗生产、药必不可少的原料和辅料，如疫苗生产、医药辅料和生物培养基等行业也被大量使医药辅料和生物培养基等行业也被大量使用，因此白蛋白的市场极为庞大。用，因此白蛋白的市场极为庞大。人血白蛋白在国际市场上年销售量约人血白蛋白在国际市场上年销售量约600 600 吨，销售额吨，销售额 45 45 亿美元左右。目亿美元左右。目前白蛋白在国际上的实际需求量在每前白蛋白在国际上的实际需求量在每年年850850吨左右，约有吨左右，约有250250吨的年缺口。吨的年缺口。由于血液资源日益紧张，加上药物白由于血液资源日益紧张，加上药物白蛋白和工业用白蛋白的需求不断增加，蛋白和工业用白蛋白的需求不断增加，每年白蛋白的缺口将不断增大每年白蛋白的缺口将不断增大。武汉禾元生物科技有限公司武汉禾元生物科技有限公司成都蓉生药业有限责任公司成都蓉生药业有限责任公司淮安鸿玛生物科技有限公司淮安鸿玛生物科技有限公司