同型半胱氨酸的检测及临床应用

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1、同型半胱氨酸检测及临床应用 1 目 录一、同型半胱氨酸（HCY）的研究历史二、同型半胱氨酸（HCY）生物化学原理三、同型半胱氨酸（HCY）的作用机制四、影响同型半胱氨酸（HCY）水平的主要因素五、同型半胱氨酸（HCY）的检测方法六、同型半胱氨酸（HCY）的临床应用七、同型半胱氨酸（HCY）检测适用人群及参考范围八、同型半胱氨酸（HCY）的预防及治疗九、同型半胱氨酸（HCY）血标本采集注意事项 2 一、同型半胱氨酸（HCY）的研究历史 3 4 同 型 半 胱 氨 酸 尿 症 的 特 点 5马 凡 样 的 表 现 ：-中 枢 神 经 系统 的 表 现 ， 如智 力 缺 陷 骨 骼 肌 的 表现 ：

2、 骨 质 疏松 症 眼 睛 的 表 现 ： 异 位晶 状 体血 管 表 现 ： 血 管 闭塞 ， 血 栓 栓 塞 6 二、同型半胱氨酸(HCY)的生物化学原理 7 什 么 是 同 型 半 胱 氨 酸 （ HCY） ?含有一个巯基 (SH)的氨基酸巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激食物中不含有同型半胱氨酸由蛋氨酸生成其代谢依赖于几种B族维生素 8 同 型 半 胱 氨 酸 代 谢 - 关 键 酶 和 维 生 素 9 1.我 们 来 看 HCy的 代 谢 。 首 先 ，蛋 氨 酸 在 酶 的 作 用 下 ， 通 过 腺 苷 转 移 、去 甲 基 化 、 水 解 三 个 主 要 步

3、骤 生 成 同型 半 胱 氨 酸 。 2.同 型 半 胱 氨 酸 的 代 谢 主 要 有 再甲 基 化 途 径 和 转 硫 途 径 两 个 。 1） 再 甲 基 化 途 径 ： 是 指 约 有 50%同 型 半 胱 氨 酸 在 蛋 氨 酸 合 成 酶 的 作 用下 ， 以 维 生 素 12为 辅 酶 因 子 ， 以 N-5-甲 基 四 氢 叶 酸 为 甲 基 供 体 ， 发 生 再甲 基 化 ， 重 新 合 成 蛋 氨 酸 。 2） 转 硫 途 径 ： 是 指 另 外 约 有 50%同 型 半 胱 氨 酸 在 胱 硫 醚 合 成 酶 催 化下 形 成 胱 硫 醚 ， 再 在 胱 硫 醚 裂 解

4、 酶 的作 用 下 形 成 半 胱 氨 酸 ， 此 过 程 需 要 维 生 素 B6的 存 在 ， 最 后 生 成 丙 酮 酸 、 硫酸 和 水 。 3.从 图 可 以 看 出 同 型 半 胱 氨 酸的 代 谢 依 赖 于 几 种 酶 及 其 辅 因 子 ， 其中 包 括 四 种 B族 维 生 素 ： 叶 酸 、 维 生素 B12、 B6和 B2。 5， 10-亚 甲 基 四 氢叶 酸 还 原 酶 （ MTHFR） 常 常 存 在 遗 传变 异 和 多 态 性 。 而 同 型 半 胱 氨 酸 尿 症是 由 于 胱 硫 醚 合 成 酶 （ CBS）缺 陷 造 成 的 。 血 浆 中 的 同 型

5、半 胱 氨 酸 存 在 形 式 10 血 浆 中 的 同 型 半 胱 氨 酸 分 两 种 形 式 存 在 ：1） 氧 化 型 同 型 半 胱 氨 酸 和 还 原 型 同 型 半 胱 氨 酸 。 2） 还 原 型同 型 半 胱 氨 酸 中 游 离 的 巯 基 具 有 高 度 活 性 ， 其 容 易 氧 化 ， 从而 形 成 二 硫 化 物 的 形 式 ，氧 化 型 是 同 型 半 胱 氨 酸 在 血 浆 中 的 主 要 存 在 形 式 ， 以 二 硫 化物 形 式 或 是 与 蛋 白 质 共 价 结 合 的 形 式 存 在 各 种 形 式 同 型 半 胱 氨 酸 在 血 中 所 占 比 例 11

6、还 原 型 同 型 半 胱 氨 酸 在 血 中 的 浓 度 很 低 ， 约 有 1%， 氧 化 型 是 血 浆 中 的 同 型 半 胱氨 酸 主 要 存 在 形 式 ， 与 蛋 白 质 共 价 结 合 的 HCY约 占 70-80%， 游 离 的 二 硫 化 物 形 式约 占 20-30%。 有研究发现在正常人和高HCY血症患者血浆中，HCY大部分（70）是与蛋白质结合，血浆中与HCY结合的是白蛋白。 HCY在血液中的存在方式: 部分以同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分通过二硫键与白蛋白结合而存在。 12 三、同型半胱氨酸(HCY)的作用机制 13 14

7、同 型 半 胱 氨 酸 的 致 病 机 理在 Hcy的 作 用 下 ， 破 损 的 血 管 壁 生 成 了 斑 块 ， 促 进 动 脉 粥 状 硬 化 HCY可 使 氧 化 自 由 基 大 量 产 生 引 起 内 皮 细 胞 损 伤 ， 使 脂 质 过 氧 化和 氧 化 型 的 低 密 度 增 加 ,从 而 对 血 管 造 成 的 损 伤 和 破 坏 。 1、内皮毒性作用： HCY可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。2、刺激血管平滑肌细胞增生： HCY可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。 2021-5-31 158 3、致血栓作用： HCY可促进血栓调节因子

8、的表达，激活蛋白C和凝血因子、，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。 2021-5-31 169 4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱： HCY可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。 2021-5-31 1711 5、干扰谷胱甘肽的合成 ： 谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。HCY干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害 。 2021-5-31 1812 6、影响体内的转甲基化反应 ： HCY浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿

9、茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是HCY致病的关键因素。 2021-5-31 1913 同 型 半 胱 氨 酸 在 血 压 调 节 中 的 作 用 位 点 20 同 型 半 胱 氨 酸 影响 动 脉 血 压 导 致高 血 压 的 潜 在 作用 位 点 有 很 多 。生 理 的 血 压 调 节过 程 中 ， 涉 及 的主 要 器 官 包 括 心脏 、 脑 、 肾 脏 、细 动 脉 和 肾 上 腺 ，其 中 同 型 半 胱 氨酸 主 要 是 通 过 作用 于 细 动 脉 和 肾上 腺 使 血 压 升 高的 。 四、影响同型半胱氨酸（HCY）水平的主要因素 21 同 型

10、 半 胱 氨 酸 浓 度 的 决 定 性 因 素 和 干 扰 因 素 22 HCY 1.性别与年龄： 国内外不少研究发现，HCY随年龄增长而升高，而且男性女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。 23 年 龄 和 性 别 对 同 型 半 胱 氨 酸 浓 度 的 影 响 24在 一 般 人 群 中 ， 同 型 半 胱 氨 酸 浓 度 为 非 正 态 分 布 ， 多 表 现 为 正 偏 态 分 布 ， 即 向 右 侧 脱 尾 （ 高 值 侧 ） 。分 布 曲 线 向 右 脱 尾 多 是 因 为 有 相 当 大 一 部 分 人 群 的 生 活 方 式 不

11、健 康 。 无 论 男 性 还 是 女 性 ， 随 着 年 龄 的增 长 ， tHcy的 血 浆 浓 度 增 加 ， 在 青 春 期 以 后 ， 总 同 型 半 胱 氨 酸 的 平 均 浓 度 存 在 显 著 的 性 别 差 异 。 男 性总 同 型 半 胱 氨 酸 浓 度 比 女 性 平 均 高 出 1-2mol/L。 这 种 性 别 差 异 是 由 于 男 性 肌 肉 容 量 较 大 ， 此 外 还 有 性激 素 的 不 同 作 用 。 一 般 而 言 ， 雌 激 素 的 作 用 可 使 同 型 半 胱 氨 酸 浓 度 降 低 ， 而 雄 激 素 则 使 同 型 半 胱 氨 酸浓 度 增

12、高 。 绝 经 期 以 后 ， 女 性 与 男 性 的 同 型 半 胱 氨 酸 浓 度 差 异 开 始 缩 小 2.体内维生素水平：B族维生素不足可使血浆总同型半胱氨酸明显升高，最重要的维生素B12和叶酸缺乏。3.糖尿病：糖尿病对血浆总同型半胱氨酸浓度的影响是不同的。1型糖尿病在早期没有出现肾损害时，可以导致肾小球高滤过，从而降低血浆总同型半胱氨酸的水平。然而，2型糖尿病通常总同型半胱氨酸水平升高。当出现糖尿病肾病时，同型半胱氨酸浓度将进一步升高。 25 4.甲状腺疾病的影响：虽然原因还不明确，但甲低患者的平均血浆同型半胱氨酸浓度升高，而甲亢患者则降低。5.生活方式的影响：体育锻炼、饮酒和咖啡

13、、吸烟等生活方式因素都可影响血浆总同型半胱氨酸的浓度。其中最重要的因素就是吸烟。吸烟的只数与同型半胱氨酸浓度呈明显的正比例关系；咖啡的摄入与同型半胱氨酸浓度之间也存在这种关系，尤其是男性，这种关系与咖啡是否经过过滤处理无关。 2021-5-31 26 6.增殖性疾病的影响：细胞增殖加快可以使同型半胱氨酸浓度升高，例如慢性炎症性疾病，以及恶性疾病如急性淋巴细胞白血病时都会出现同型半胱氨酸浓度升高。快速的细胞分裂增加了对于叶酸的需求可能是造成这种表现的原因之一。 7.肾功能的影响：目前对于肾衰竭患者血浆同型半胱氨酸浓度增加的机制还不是很清楚。不管原因如何，终末期肾脏病的患者总同型半胱氨酸浓度常显著

14、升高，并且发生心血管疾病的危险性增加。 27 8.遗传因素：几种相关的遗传性酶缺陷导致了同型半胱氨酸水平升高。其中有两种遗传缺陷或变异尤其重要： 其一：是胱硫醚合成酶缺陷，这是导致同型半胱氨酸尿症的主要原因，其纯合子形式可使血浆同型半胱氨酸浓度显著升高。 其二：是，亚甲基四氢叶酸还原酶的C677T多态性，可导致轻到中度的高同型半胱氨酸血症 2021-5-31 28 同 型 半 胱 氨 酸 浓 度 的 决 定 性 因 素 和 干 扰 因 素 29 五、同型半胱氨酸（HCY）的检测方法 2021-5-31 30 方法优点缺点同位素法灵敏度高，特异性强操作繁琐且有放射污染色谱法灵敏度、特异性好仪器价

15、格昂贵荧光偏振免疫测定对仪器要求不高，易普及结果准确性相对较差ELISA对仪器要求不高，易普及但结果准确性相对较差放射免疫法结果准确有放射性污染 循环酶法快速、简便、灵敏度高，可上全自动生化分析仪，适用大批标本，临床应用广泛2021-5-31 31 六、同型半胱氨酸的临床应用 2021-5-31 3218 2021-5-31 33 心血管病防治糖尿病及并发症防治 预测骨折风险优生优育与母婴健康肿瘤防治HCY与神经系统疾病慢性肾衰并发症防治肺血栓栓塞症防治诊断与监测肝损伤临床应用 1、心血管病防治（1）HCY升高与动脉粥样硬化(AS)的关系： 1969年就曾有人从尸检中发现2例血浆HCY浓度超过

16、正常人几十倍的病人存在广泛的动脉粥样硬化和动脉血栓。临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞，这与血中HCY升高有关。 2021-5-31 3419 有学者在动物实验中观察到注射HCY后引起高HCY血症，2 3个月后发生动脉粥样硬化 。认为高HCY血症是发生动脉粥样硬化的独立危险因素。 2021-5-31 3520 （2）HCY水平与心血管疾病的危险性 通过血管内超声观察AS斑块情况 ，观察到血浆HCY 浓度 8umol/L时，斑块明显增大（0.27-1.04，p0.001）,表明与冠状动脉病变程度呈正相关。 2021-5-31 36* Mayer E

17、L, Robinson K, Jacobsen D W. et al .Low plasm homocyseine levels predic reduced atheroma burden in patient undergoing coronary intervention:Evideence from intravascular ultrsund.J Am Coll Cardiol,1995,25(special issum):81 A. 24 2021-5-31 37 冠 动 脉 病 变 与 血 浆 HCY浓 度 的 关 系冠 动 脉 造 影 例 数 年 龄 血 浆 HCY P值正 常

18、 20 50.1 2.6 10.6 0.45 0.02单 支 病 变 30 45.1 1.6 15.5 1.83 0.16双 支 病 变 35 55.7 1.6 17.8 2.05 15umolL为高HCY血症，普通人群血浆Hey水平升高者只有不到5 ，而在脑卒中患者中可达3040 。 2021-5-31 4028 美国研究表明： HCY的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的数据显示中年后期男性中风发病率，处于55-64这个年龄段的男性相对于45-54年龄段的男性而言，前者患中风的几率是后者的三倍。中风和脑血管疾病杂志2008；17；165-168“美国中年后期的男性发生中风的相关因子

19、急剧增加” 2021-5-31 4129 2021-5-31 42 脑 中 风 与 血 浆 HCY浓 度 的 关 系 例 数 血 浆 HCY P 值 危 险 对 照 1832 12.8 / /中 风 1823 14.7 76岁）追踪调查8年HCY值，结果：HCY超出14 mol/L，患老年性痴呆的危险性增加1.8倍，患多异古怪痴呆发生率增加1.6倍。英国OPTIMA项目研究发现： HCY水平大于11.2 mol/L的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。 2021-5-31 4331 3、糖尿病及并发症防治国内外大量研究结果显示，血浆HCY水平可作为2-型糖尿病患者患大血管疾

20、病的独立危险因素。监测糖尿病患者HCY水平有利于对其预后的评估。HCY升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重高HCY血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。 2021-5-31 4432 4、慢性肾衰并发症防治慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高HCY血症，其发生率是正常人33倍。尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使HCY代谢的必需产物 丝氨酸合成减少，导致HCY代谢受抑制引起HCY的堆积。 2021-5-31 4533 5、肺血栓栓塞症防治研究表明，高HCY血症（20 mol/L）使得深静脉血栓的危险性明显增大，高HC

21、Y血症可使深静脉血栓发生率增加4倍。高HCY是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独立的危险因子，降低HCY可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。 2021-5-31 4634 6、预测骨折风险美国和荷兰的流行病学研究结果显示：高HCY的人容易骨折，高HCY组与低HCY组相比，男性的骨折风险为后者的4倍，女性为1.9倍。研究还显示：老年人骨折中19%是由高HCY引起的。 HCY阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高HCY者容易骨折的原因。 2021-5-31 4735 7、诊断与监测肝损伤研究结果显示：血浆HCY浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差异有显著性；血浆HCY浓度

22、对于慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为89%。以病理组织切片对照敏感性为94%，特异性为89%。血浆HCY浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选。 2021-5-31 4836 8、优生优育与母婴健康 流 行 病 学 研 究 报 导 ： 血 中 HCY值 高 的 妇 女容 易 产 生 妊 娠 并 发 症 (32%)； 早 产 (38%)；新 生 儿 体 重 减 低 ( 99%)。 孕 妇 检 测 HCY对 防 治 妊 娠 并 发 症 与 优 生 优育 （ 预 防 早 产 、 流 产 、 新 生 儿 体 重 减 低 、胎 儿 神 经 管 畸 型 等 ） 具 有 重 要 意 义 。 2021

23、-5-31 4937 9、肿瘤防治有研究发现：未服抗叶酸药物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中有许多患者的血清HCY升高。 Ueland和Refsum在白血病患者的研究认为HCY升高是因肿瘤细胞的快速增殖所致。许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性，蛋氨酸的依赖或高HCY血症可能是恶性肿瘤一种表型的表达。 2021-5-31 5038 Lily L等在一组未用药的肿瘤患者中将HCY浓度与主要的肿瘤标志物进行了比较，发现HCY血清浓度的变化与血清肿瘤标志物CA125、CA15-3、CA19-9及CEA的变化是平行的。这提示血清HCY与肿瘤标记物一样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生状况。 2021-5-

24、31 5139 七、同型半胱氨酸（H CY）检测适用人群及参考范围 2021-5-31 52 什 么 样 的 人 需 要 做 HCY检 查 ？ 53 什么样的人需要做HCY检查？已有冠心病CHD、脑血管病或周围AS病者；有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；有CHD或AS家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；有黄瘤或黄疣者； 有家族性高脂血症者；40岁以上男性及绝经期后女性。 2021-5-31 5440 HCY参考值空 腹 血 浆 总 HCY正 常 值 5-15 mol/L理 想 值 100 mol/L 2021-5-31 5542 八、高HCY血症的预防及治疗 1、 饮 食 控 制 ：

25、少 饮 酒 ， 低 动 物 蛋 白 高 植 物 蛋白 饮 食 。2、 可 预 防 和 治 疗 高 HCY血 症 的 药 物 ： 叶 酸 、 VitB6、 VitB12 甜 菜 碱 （ 三 钾 氨 乙 内 脂 ） 2021-5-31 5643 九、血标本采集注意事项 样 品 为 血 清 或 血 浆 ， 空 腹 8h以 上 ， 采 血 后 1h之 內 离 心 分 离 , 置 干 净 试 管 中 保 存 。 样 本 稳 定 性 ： 室 温 ： 2-7天 ； 2-8 ： 14天 ； -20 ： 几 年 。 样 品 不 宜 反 复 冻 融 。 血 红 蛋 白 ,胆 红 素 ,甘 油 三 脂 等 对 HCY 结 果 干扰 小 。 HCY不 属 于 合 作 医 疗 报 销 项 目 ， 需 自 费 50元 。 2021-5-31 5741 2021-5-31 58