炎症介质与细胞因子

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1、 炎症介炎症介质与与细胞因子胞因子 重症医学科重症医学科杨丽丽杨丽丽SIRS感染 败血症SIRS是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome）其它其他烧伤胰腺炎细菌真菌创伤病毒寄生虫SIRSSIRS的的的的临临临临床表床表床表床表现现现现(1)(1)体温体温体温体温 :38:38或或或或 3690/min:90/min；(3)(3)呼吸增快呼吸增快呼吸增快呼吸增快 :20/min:20/min或或或或过过过过度度度度换换换换气气气气PaC0232mmHg(4.3kPa)PaC0212:1

2、2 109/L109/L或或或或40.10)0.10。感染、创伤等病因组织损伤补体激活（C3a、C5a和C5b-9）白细胞贴壁、粘附和瘀滞巨噬细胞激活PGE2、白三烯B4、血栓素等呼吸爆发活性氧生成攻击细胞膜血管内皮损伤蛋白水解酶释放（弹力酶、胶原酶、组织蛋白酶等）TNF、IL-1、PAF等全身炎症反应综合征一、炎症细胞激活和炎症介质的异常释放炎症反炎症反应应的基本因素：的基本因素：n n炎症炎症细细胞：巨噬胞：巨噬细细胞、粒胞、粒细细胞、淋巴胞、淋巴细细胞、血小板、胞、血小板、内皮内皮细细胞胞n n炎症介炎症介质质：TNFTNF、ILIL、PAFPAF、LTsLTs、PGsPGs、粘附分子、

3、粘附分子、自由基、溶自由基、溶酶酶体体酶酶、蛋白、蛋白酶酶、缓缓激激肽肽、补补体系体系统统。它。它们们之之间间形成瀑布形成瀑布样连锁样连锁反反应应，使炎症反，使炎症反应应失控。失控。n n靶靶细细胞：器官或系胞：器官或系统统的的实质细实质细胞、上皮胞、上皮细细胞胞n n效效应应：微循：微循环环障碍和内障碍和内脏脏器官代器官代谢谢功能和形功能和形态损伤态损伤；凝血功能紊乱、微血管微血栓形成。凝血功能紊乱、微血管微血栓形成。炎症细胞激活（activiation of inflammatory cells）中性粒细胞、单核-巨噬细胞、血小板、内皮细胞细胞变形脱颗粒分泌炎症介质表达粘附分子炎症细胞激活

4、炎症介质的泛滥 在炎症在炎症过过程中由程中由细细胞胞释释放或由体液放或由体液产产生的、参生的、参与或引起炎症反与或引起炎症反应应的化学物的化学物质质称称为为炎症介炎症介质质（inflammatory mediatorsinflammatory mediators）炎症介炎症介质质的特点：的特点：uu 来源于来源于细细胞或血胞或血浆浆uu 通通过过受体介受体介导导或激活或激活发挥发挥作用作用uu 可使靶可使靶细细胞胞产产生第二生第二级级炎症介炎症介质质uu 一种介一种介质质可作用于一种或多种靶可作用于一种或多种靶细细胞胞uu 有潜在的致有潜在的致损伤损伤能力能力二、炎症介质的种类 细胞源性细胞源

5、性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物活性氧代谢产物细胞因子细细胞因子（胞因子（cytokinecytokine）是多种是多种细细胞所分泌的能胞所分泌的能调节细调节细胞生胞生长长分化、分化、调节调节免疫功能、参与炎症免疫功能、参与炎症发发生和生和创伤创伤愈合等愈合等具有生物活性具有生物活性的低分子量蛋白的低分子量蛋白质质或多或多肽肽的的总总称。称。l细胞因子都是低分子量蛋白质l主要由免疫细胞分泌，在炎症及免疫反应过程调节反应的幅度及持续时间。l通过靶细胞表面的高亲和受体作用，多个细

6、胞因子相互作用于受体形成细胞因子网络l不同于内分泌激素,它产生作用为局部性及短暂性。l作用强,低浓度即显示生物学效应。l多种细胞因子有刺激生长及增强机体功能等调节作用，而导致免疫及炎症反应增强,而IFN-及TNF-产生低调节作用。细胞因子按功能分类 六大六大类类（按功能分（按功能分类类）：）：白白细细胞介素胞介素（interleukinsinterleukins，ILsILs）干干扰扰素素(interferon(interferon，IFN)IFN)肿肿瘤坏死因子瘤坏死因子（tumor necrosis factorTNFtumor necrosis factorTNF）集落刺激因子集落刺激因

7、子(colony-stimulating factor(colony-stimulating factor，CSF)CSF)趋趋化因子化因子（chemokineschemokines）生生长长因子因子（growth factorgrowth factor，GFGF）细胞因子的生物学活性n n介介导导天然免疫天然免疫介介导导天然免疫的天然免疫的细细胞因子主要由胞因子主要由单单核核-巨噬巨噬细细胞分泌，表胞分泌，表现现抗病抗病毒和毒和细细菌感染的作用。菌感染的作用。I I型干型干扰扰素、素、IL-15IL-15和和IL-12IL-12是三种重要的抗病毒是三种重要的抗病毒细细胞因子。胞因子。TNF

8、TNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6和和趋趋化因子又被称化因子又被称为为前炎症前炎症细细胞因子，是启胞因子，是启动动抗抗菌炎症反菌炎症反应应的关的关键细键细胞因子。胞因子。n n介介导导和和调节调节特异性免疫特异性免疫应应答答介介导导和和调节调节特异性免疫特异性免疫应应答的答的细细胞因子主要由抗原活化的胞因子主要由抗原活化的T T淋巴淋巴细细胞分泌，胞分泌，调节调节淋巴淋巴细细胞的激活、生胞的激活、生长长、分化和、分化和发挥发挥效效应应。n n诱导诱导凋亡凋亡激活激活诱导诱导的的细细胞凋亡是一种重要的免疫胞凋亡是一种重要的免疫应应答答负调节负调节机制。机制。n n刺激造血刺激造血TNF主

9、要由活化的主要由活化的单单核核-巨噬巨噬细细胞分泌，具有高胞分泌，具有高亲亲和力的和力的TNFTNF受受体存在于肝、体存在于肝、肾肾、肺、肺、肠肠、肌肉及多种、肌肉及多种细细胞表面。胞表面。它有多种生物学效它有多种生物学效应应,它它对对血管内皮血管内皮细细胞、白胞、白细细胞、胞、单单核巨核巨噬噬细细胞、破骨胞、破骨细细胞、滑膜胞、滑膜细细胞等具有广泛的胞等具有广泛的调节调节效效应应。l l启启动动瀑布式炎症瀑布式炎症级联级联反反应应l l参与参与组织细组织细胞胞损伤损伤l l激活凝血系激活凝血系统统和和补补体系体系统统l l参与参与创伤创伤后的高代后的高代谢谢 高高高浓浓浓度度度-内分泌效内分

10、泌效内分泌效应应应 （1 1 1）作）作）作为为为内源性致内源性致内源性致热热热源，可直接作用于下丘源，可直接作用于下丘源，可直接作用于下丘脑脑脑神神神经经经元而引起元而引起元而引起发热发热发热，可激活嗜中性粒，可激活嗜中性粒，可激活嗜中性粒细细细胞的作用。胞的作用。胞的作用。（2 2 2）协协协同同同IL-1IL-1IL-1、IL-6IL-6IL-6诱导诱导诱导肝肝肝细细细胞合成急性期蛋白；胞合成急性期蛋白；胞合成急性期蛋白；（3 3 3）促）促）促进进进嗜中性粒嗜中性粒嗜中性粒细细细胞脱胞脱胞脱颗颗颗粒，粒，粒，产产产生超氧阴离子、生超氧阴离子、生超氧阴离子、过过过氧化氧化氧化氢氢氢，增加

11、增加增加对对对血管内皮血管内皮血管内皮细细细胞的粘附。胞的粘附。胞的粘附。（4 4 4）引起代）引起代）引起代谢谢谢紊乱，紊乱，紊乱，导导导致致致恶恶恶液液液质质质；（5 5 5）介）介）介导导导内毒素致感染性休克。内毒素致感染性休克。内毒素致感染性休克。（6 6 6）促）促）促进进进内皮内皮内皮细细细胞表面胞表面胞表面产产产生促凝因子，而抑制内皮生促凝因子，而抑制内皮生促凝因子，而抑制内皮细细细胞胞胞产产产生抗生抗生抗凝活性的蛋白凝活性的蛋白凝活性的蛋白C CC，从而使内皮，从而使内皮，从而使内皮细细细胞表面由抗凝表面胞表面由抗凝表面胞表面由抗凝表面转转转化化化为为为促凝促凝促凝表面，引起全

12、身弥漫性血管内凝血，在局部引起表面，引起全身弥漫性血管内凝血，在局部引起表面，引起全身弥漫性血管内凝血，在局部引起组织组织组织坏死。坏死。坏死。（7 7 7）抑制骨髓造血干）抑制骨髓造血干）抑制骨髓造血干细细细胞的分裂；胞的分裂；胞的分裂；IL-6T T细细胞、胞、B B细细胞、胞、单单核核细细胞、成胞、成纤维细纤维细胞、内皮胞、内皮细细胞均可胞均可产产生生IL-6IL-6，因而作用靶，因而作用靶细细胞广泛，从而在胞广泛，从而在细细胞因子网胞因子网络络中中发挥发挥多种效多种效应应，如：，如：T T细细胞、胞、B B细细胞刺激因子，参与胞刺激因子，参与免疫免疫调节调节；诱导诱导肝肝细细胞合成急性

13、期反映蛋白，刺激肝胞合成急性期反映蛋白，刺激肝脏脏合成合成纤维纤维蛋白原等血蛋白原等血浆浆蛋白，参与促凝反蛋白，参与促凝反应应；刺激；刺激造血；防御作用等。造血；防御作用等。血血浆浆IL-6IL-6水平可作水平可作为细为细胞因子胞因子级联级联反反应应激活的一个激活的一个标标志，志，反映宿主炎症反反映宿主炎症反应应与疾病与疾病严严重程度的相关度，可作重程度的相关度，可作为为反映反映脓脓毒症毒症预预后后的一个指的一个指标标。IL-1IL-1主要由活化的主要由活化的单单核核-巨噬巨噬细细胞胞产产生，可通生，可通过过多种途径多种途径发挥发挥广泛生物学效广泛生物学效应应，在免疫，在免疫应应答和炎症反答和

14、炎症反应过应过程中起重程中起重要作用。要作用。作作为为内源性致内源性致热热源，引起源，引起发热发热；参与免疫参与免疫应应答，并刺激靶答，并刺激靶细细胞胞产产生多种生多种细细胞因子；胞因子；参与炎症反参与炎症反应应（促（促进单进单核巨噬核巨噬细细胞和血管内皮胞和血管内皮细细胞合成胞合成多种多种细细胞因子、粘附分子等多种炎症介胞因子、粘附分子等多种炎症介质质，促，促进进合成合成急性期反急性期反应应蛋白等作用）；蛋白等作用）；促促进伤进伤口愈合。口愈合。INFINF单单核核细细胞分泌胞分泌INFINF成成纤维细纤维细胞分泌胞分泌INFINF活化活化T T细细胞胞/NK/NK细细胞分泌胞分泌 型干型干

15、扰扰素素激活巨噬激活巨噬细细胞、中性粒胞、中性粒细细胞、胞、NKNK细细胞、血管内皮胞、血管内皮细细胞胞产产生生生物学活性。生物学活性。I I型干型干扰扰素素炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物活性氧代谢产物（一）（一）组胺胺（histamine）：广泛分布于各种组织中，以肺、肠、皮肤含量最高。肥大细胞、嗜碱性粒细胞的颗粒中、血小板、坏死组织均可产生组氨。引起肥大细胞脱颗粒的因素：创伤、寒冷、热等物理因素，与抗体结合所致的免疫反应，补体片断（C3a和

16、C5a），白细胞来源的组胺释放蛋白，神经多肽，细胞因子（白细胞介素-1、白细胞介素）等。一、血管活性胺类在细胞膜上至少存在有3种组胺受体亚型，即H1、H2、H3受体。组胺作用于不同的受体，可产生甚至完全相反的生物学效应。H1 环磷酸鸟苷 血管内皮细胞收缩 细动脉扩张、细 静脉通透H2 环磷酸腺苷引起平滑肌松弛，尤其是调节免疫应答而发挥抗炎作用H3能反馈性地抑制组胺的合成和释放作用时间短，易被组胺酶灭活。炎症早期出现。组胺还能使支气管、小肠平滑肌收缩痉挛；促进粘液腺分泌，有致痛作用等。促促进组织进组织生生长长和修复和修复（二）（二）5羟色胺色胺存在主要在哺乳动物消化道胃腺、肠腺上皮细胞之间的嗜银

17、细胞内，血小板、中枢神经组织、受损伤的组织细胞也可释放。作用同组胺，使血管壁通透性，还能引起痛觉反应。使血管通透性增大的作用比组胺大。二、血管活性酸性脂二、血管活性酸性脂类血管活性酸性脂类是花生四烯酸的代谢产物，有前列腺素（PG）和白细胞三烯（LT）。花生四烯酸是二十碳不饱和脂肪酸，正常存在于细胞膜磷脂内。在炎症刺激如化学、物理和其它炎症介质作用下，细胞的磷脂酶被激活，而从膜磷脂释放出花生四烯酸。在炎症时，嗜中性粒细胞的溶酶体是磷脂酶的重要来源。分解代谢途径环氧化酶途前列腺素脂质氧化酶途径白细胞三烯（一）白细胞三烯酸作用增强血管通透性；是强有力的白细胞趋化因子和血小板凝聚因子；可使血管收缩、引

18、起平滑性收缩，使支气管痉挛但这些作用不是同时相的，它们通过不同角度参与炎症。（二）前列腺素作用扩张毛细血管、增强通透性，吸引白细胞游出；增强组织胺、缓激肽的致痛作用；热原（发热时，脑脊髓液中PG增多）；能增强胶原生物合成，促进炎区纤维化。PG在低浓度时，促炎作用；药理剂量时，抑炎作用。阿斯匹林、消炎痛、水杨酸钠等抗炎剂有抑制PG合成作用；肾上腺糖皮质激素抑制PG的合成和释放。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物活性氧代谢产物白细胞游出是炎症反应的最重

19、要指征，白细胞从血管内到血管外游出包括白细胞边集、粘着、游出等阶段，粘附分子在白细胞粘着过程起重要作用。粘附分子包括：选择蛋白类、免疫球蛋白类、整合蛋白类、粘液样糖蛋白类。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物活性氧代谢产物活性氧代谢产物 活性氧代活性氧代谢产谢产物：物：主要来自嗜中性粒主要来自嗜中性粒细细胞和胞和单单核核细细胞胞 功能：功能：损伤损伤血管内皮血管内皮细细胞胞导导致血管通透性增加；致血管通透性增加；灭灭活抗蛋白活抗蛋白酶酶（如可（如可灭灭活活11抗胰

20、蛋白抗胰蛋白酶酶），），导导致蛋白致蛋白酶酶活性增加，可破坏活性增加，可破坏组织结组织结构成分，如构成分，如弹弹力力纤维纤维；损伤红细损伤红细胞或其它胞或其它实质细实质细胞。胞。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物氧自由基与氧自由基与NONO补体系体系统(complement system)是存在于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质。补体是由30余种可溶性蛋白、膜结合性蛋白和补体受体组成的多分子系统，故称为补体系统。在炎症的复杂环境中，激活

21、补体有来自三大方面的因素：来自病源微生物，其抗原与抗体结合，通过经典途径激活；内毒素通过旁路途径激活。坏死组织释放的酶激活，如C3、C5。激肽、纤维蛋白和降解系统的激活，其产物也能激活补体。补补体的生物学功能体的生物学功能1 1、溶菌和、溶菌和细细胞溶解作用胞溶解作用2 2、调调理作用：血清理作用：血清调调理素（如抗体、理素（如抗体、补补体）与体）与 细细菌及其他菌及其他颗颗粒物粒物结结合，可促合，可促进进吞噬吞噬细细胞的吞噬作用。胞的吞噬作用。3 3、免疫粘附、免疫粘附4 4、炎症介、炎症介质质作用作用激激肽样肽样作用：能使血管作用：能使血管扩张扩张，通透性增加，引起炎性渗出和，通透性增加，

22、引起炎性渗出和水水肿肿。（。（C2aC2a）过过敏毒素作用：能使肥大敏毒素作用：能使肥大细细胞和嗜碱性粒胞和嗜碱性粒细细胞脱胞脱颗颗粒，粒，释释放放组组胺等血管活性物胺等血管活性物质质，引起血管，引起血管扩张扩张，通透性增，通透性增强强，平滑肌，平滑肌收收缩缩和支气管和支气管痉挛痉挛等症状。等症状。（C3aC3a、C4aC4a和和C5a)C5a)趋趋化作用化作用:能吸引中性粒能吸引中性粒细细胞和胞和单单核核-吞噬吞噬细细胞向炎症病灶部位胞向炎症病灶部位聚集，聚集，发挥发挥吞噬作用，吞噬作用，释释放炎性介放炎性介质质引起或增引起或增强强炎症反炎症反应应。(C3aC3a和和C5a)C5a)炎症介质

23、的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物氧自由基与氧自由基与NONO有三种与炎症有关的肽类，即缓激肽、胰激肽、蛋氨酰赖氨酰缓激肽。产生肝细胞产生的一种球蛋白即血浆中的激肽原。激肽系统的激活最终产生均产生缓激肽，后者可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细静脉通透性增加，以及血管以外的平滑肌收缩。缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。炎症介质的种类 细胞源性细胞源性 血浆源性血浆源性细胞因子细胞因子 补体补体脂类炎症介质脂类炎症介质 缓激肽缓激肽

24、粘附分子粘附分子 纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物氧自由基与氧自由基与NONO血管内皮血管内皮细细胞胞损伤损伤组织损伤组织损伤内外源凝血途径激活内外源凝血途径激活凝血凝血酶酶广泛微血栓形成和器官微循广泛微血栓形成和器官微循环环障碍障碍主要炎症介质的作用功能功能炎症介质种类炎症介质种类血管扩张血管扩张组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、PGE2PGE2、PGD2PGD2、PGF2PGF2、PGI2PGI2、NONO血管通透血管通透性升高性升高组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、C3aC3a、C5aC5a、LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4 PAFLTE4 PAF、活性氧、活性氧代谢产物、代

25、谢产物、P P物质物质趋化作用趋化作用C5aC5a、LTB4LTB4、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子、细菌产物、嗜中性粒细胞阳离子蛋白、细胞因子（例如（例如IL-8IL-8）发热发热细胞因子（细胞因子（IL-1IL-1、IL-6IL-6、和、和TNFTNF等）、等）、疼痛疼痛PGPGPGE2PGE2、缓激肽、缓激肽组织损伤组织损伤氧自由基、溶酶体酶、氧自由基、溶酶体酶、NONO 炎症介质的作用有两点要注意：（1）不同介质系统相互之间有着密切的联系，这些炎症介的作用是交织在一起的。（2）几乎所有介质均处于灵敏的调控和平衡体系中。在细胞内处于严密隔离状态的介质，或在血浆和组织内处于前体状态的介质，都必须经过许多步骤才被激活。在其转化过程中，限速机制控制着产生介质的生化反应速度。介质一旦被激活和被释放，又将迅速被破坏或灭活。机体是通过这种调控体系而使体内介质处于动态平衡。SIRS与CARS 致炎反应 抗炎反应平衡平衡oror自自稳态稳态恢复恢复微循微循环环、心血管、心血管损损害害SIRS SIRS 细细胞凋亡胞凋亡多器官功能障碍多器官功能障碍CARS CARS 免疫抑制免疫抑制