医院获得性肺炎初始充分治疗

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1、1 医院获得性肺炎初始充分治疗 四川大学华西医院 呼吸与危重症医学科 梁宗安 概述 2 医院获得性肺炎（ HAP） 3 HAP指患者入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而于入院 48h后 在医院发生的肺实质感染 入院 24h内出现的肺炎，不属 HAP 病人出院时正值感染潜伏期，出院后发生的肺炎，仍应考虑 HAP 一般 HAP均发生在入院 72h之后 机械通气相关性肺炎 (VAP)指气管插管 (切开 )机械通气 48-72h后至撤 机拔管后 48h内并发的肺炎 部分重症 HAP需机械通气者应按 VAP处理 4 医疗机构相关性肺炎 （ Health Care Associated Pneumoni

2、a, HCAP） 感染前 90天内曾住院，住院时间 2天 住在老年护理院或康复机构中 感染前 30天内接受过静脉抗生素治疗、化疗或 创伤处理 在医院或门诊定期接受血液透析 2005年 ATS指南 HAP的流行病学 发病率 5 国外： 0.51.0%（最高 5.0%），院内感染的第二位 (占感染 总数 1520%) ； ICU内第一位（ 25%）；机械通气者高达 1860%（增 620倍） 国内： 1.33.4%，院内感染第一位 (占 29.545.2%); 全国医院感染监控管理基地： 2001-2005年 100余所医院院内 感染总现患率 5.22%4.77% ， HAP则 1.8%1.94%

3、 HAP的流行病学 病死率 6 美国 HAP 18.8%， HCAP 19.8%， VAP 29.3%，为院内感染 的首要死因（ 2006ATS年会）， HAP全因死亡率达 30% 70% 美国每例 HAP住院延长 79天，多花费 4万美元；每年为此花 费 1220亿美元 国内： 24.1%（ 51篇 4468例） 住院延长 31天，每例多花费数万余元 HAP的发病机制（ 1） 7 呼吸道防御功能受损：气道纤毛粘液清除系统受 损，上皮细胞间纤维连接蛋白和 SIgA被炎细胞产 生的蛋白酶所破坏，受体暴露，细菌易于黏附， 气管插管使咳嗽、咳痰及吞咽机制受抑等 口咽部病原体的定植：住院 5d口咽部及

4、上呼吸 道为正常菌群和院外肺炎病原菌， 5d（尤其住 ICU） G-杆菌和金葡菌定植 HAP的发病机制（ 2） 8 胃内细菌移行至下呼吸道机：胃液 pH4时，胃内细菌过度 生长，通过胃 -食道反流至咽部，误吸进入下呼吸道 G-杆菌产黏附素：黏附是定植的第一步，定植 感染 医源性感染：污染的器械（湿化器、雾化器、呼吸机管道、 吸痰管）及医护人员的手导致病原菌交叉感染；污染的雾化 气溶胶微粒小，直接进入下呼吸道，多为耐药菌 手术后肺炎的发病机制 术后肺炎的发病机制 (1) 9 气管插管及全麻：正常净化及吞噬功能受损，绕 过鼻、咽天然防御机制，病原菌易于进入并定植 于下呼吸道 肌松剂易致误吸 Ped

5、erson： 7021例术后病人，全麻者 4.5%有术 后肺并发症，用肌松剂者达 12.7% 301一附院 151例术后肺炎， 75%为全麻者 术后肺炎的发病机制 (2) 10 通气方式的改变：胸、上腹部术后通气呈持续低 VT，缺乏 自发性叹息样深吸气， FRC明显降低，下肺微小肺不张及 小气道闭陷 手术刺激内脏器官，致膈肌反射性抑制，腹式呼吸 胸式 呼吸，下肺动度减小，分泌物潴留，感染接踵而至 上腹带、腹胀气和仰卧位更限制膈肌收缩，加重 下肺膨胀 不全 11 HAP的预防 提高医务人员预防 HAP的意识，制定洗手、无菌操作制度并严 格执行；缩短住院日 监测高危病人（住 ICU者） HAP的发

6、生率 及时脱呼吸机，每 47天更换管道，冷凝水弃远离病人处 呼吸器械的清洗消毒 尽量减少侵入性管道的留臵 患者取半卧位或侧卧位，尽量减少误吸的危险 机械通气者尽量清除声门下气囊上分泌物，防止流入下呼吸道 术前术后深吸气及有效咳嗽练习 不提倡预防用抗生素 12 恰当的治疗时 机与疗程 正确的药物 + 良好的临床 效果 HAP的抗菌药物治疗 Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Americ

7、an Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416 + 适当的剂量 抗菌药物治疗策略 13 14 Antimicrobial Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia David R Park MD. Respiratory Care, 2005 ; 50 (7): 932-955 抗菌药物治疗策略 降阶梯治疗 根据检测结果换 窄谱抗菌药治疗 若临床效果好， 且没有分离 出非发酵菌 则缩短治疗 疑似 HAP/VAP MRSA? 铜绿假单胞菌？ 不动

8、杆菌？ ESBLs 军团菌？ 初始广谱抗菌药物治疗 微生物检测结果？ 临床效果？ 菌，则延长 临床效应出现慢， 或分离出非发酵 抗菌药物疗程 若检测阴 性，停用 抗菌治疗 15 经验性抗菌治疗 初始经验性治疗是影响 HAP预后最重要的因素。初始 经验治疗不足或不合理病死率明显增高 及时诊断 HAP，尽早开始经验性治疗，起病 4 8h内用 药可明显提高治愈率， 4h内用药病死率最低 HAP的严重度是经验性用药的重要依据 熟知所在医院及科室细菌学流行趋势和耐药谱是经验 性选择药物的重要依据 抗菌药物选择策略 16 17 根据当地微生物学数据、医疗费用、 设施条件和处方限制等因素选择具体药物 是否具

9、有多药耐药菌感染的危险因素 对于具备任何一项或多项 MDR致病菌感染 危险因素的患者，初始治疗应包括对 MRSA 和铜绿假单胞菌敏感的抗菌药物 初始治疗应选广谱抗菌药物或者联合治疗，常用的三种抗菌药物包 括两种抗假单胞菌抗菌药物以及一种抗 MRSA的抗菌药物 了解最近两周内患者曾用过的抗菌药物种类，以免重复使用 恰当的抗菌药物剂量、用药时间间隔以及疗程 尽快给予初始抗菌药物治疗 1. Diagnosis and Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia Ilana Porzecanski, and David L. Bowton, Chest 2

10、006; 130; 597-604 2. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416 抗菌药物选择策略 抗菌药物治疗原则 18 低风险 HAP患者 非抗铜绿假单胞菌的第 3代头孢菌素； 或 内酰胺类 /内酰胺酶抑制剂 高风险 HAP

11、患者 经验性抗菌药物抗菌谱需涵盖革兰阴性病原菌，如铜绿假单胞菌 及鲍曼不动杆菌；需选用亚胺培南（可加用氨基苷类），或 内酰胺类 /内酰胺酶抑制剂 + 氟喹诺酮类 ；疑有 MRSA者，应 用万古霉素 根据病原学检测结果进行降阶梯治疗 Scott A. Flanders, Harold R. Collard, and Sanjay Saint. Nosocomial pneumonia: State of the science. Am J Infect Control 2006;34:84-93. 抗菌药物选择策略 依据风险程度 ATS分组 病原菌 抗菌药物的选择 第 1 组 革兰阴性肠道细菌：

12、大肠埃希 菌、克雷伯菌、变形杆菌、粘 质沙雷菌、流感嗜血杆菌、 MSSA、肺炎链球菌 如疑有肠球菌，则选用第 3代非抗铜绿假单胞菌的头孢菌素； 或 内酰胺类 /内酰胺酶抑制剂 若对青霉素类过敏，则选用氟喹诺酮类或者联合克林霉素 与氨曲南 第 2 组 第 1组中出现的病原菌 + 厌氧菌 金葡菌 嗜肺军团菌 铜绿假单胞菌 第 1组的抗菌药物 + 克林霉素或 内酰胺类 /内酰胺酶抑制剂 万古霉素（除非排除 MRSA ） 红霉素 +/ -利福平 按照严重的 HAP 标准治疗 第 3 组 第 1组中出现的病原菌 + 放线菌 铜绿假单胞菌 MRSA 第 1组的抗菌药物 + 氨基苷类抗菌药物 或者 环丙沙星

13、 +下列一种： 抗铜绿假单胞菌青霉素类 抗铜绿假单胞菌 内酰胺类 /内酰胺酶抑制剂 氨曲南 亚胺培南 / 美罗培南 用 / 不用 万古霉素 19 Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 抗菌药物选择策略 依据患者组别 病原菌 抗菌药物 铜绿假单胞菌 联合治疗 抗铜绿假单胞菌头孢菌素，或 抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类， 或 内酰胺类 /

14、内酰胺酶抑制剂 + 氨基苷类 或者 氟喹诺酮类 患者曾经使用过氟喹诺酮类： 抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类 + 氨基苷类 鲍曼不动杆菌 碳青霉烯类敏感菌：碳青霉烯类 碳青霉烯类中度耐药：碳青霉烯类 + 氨基苷类 碳青霉烯类高度耐药： 利福平 +碳青霉烯类，如对 利福平敏感或仅中度耐药，则选用替加环素？ 产 ESBL / AmpC 肠杆菌 替加环素，碳青霉烯类 20 Despoina Koulenti and Jordi Rello. Gram-negative bacterial pneumonia: aetiology and management. Current Opinion in Pulm

15、onary Medicine 2006, 12:198204 抗菌药物选择策略 依据病原菌种类 恰当的抗菌药物 治疗剂量、治疗时机与疗程 21 22 2005年 ATS/IDSA指南 抗菌药物治疗剂量 Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 3

16、88-416 抗假单胞菌头孢菌素 头孢他啶 2 g/8 h 头孢吡肟 12 g/812 h 抗假单胞菌碳青霉烯类 亚胺培南 500 mg/6 h或 1 g/8 h 美罗培南 1 g/8 h -内酰胺 /-内酰胺酶抑制剂 哌拉西林 -他唑巴坦 4.5 g/6 h 抗假单胞菌喹诺酮类 环丙沙星 400 mg/8 h 左氟沙星 750 mg/d 氨基糖苷类 阿米卡星 20 mg/kg/d 庆大霉素 7 mg/kg/d 妥布霉素 7 mg/kg/d 万古霉素 15 mg/kg/12 h 利奈唑胺 600 mg/12 h 抗菌药物 剂量 23 恰当的治疗时机 死亡率 Luna CM, Vujacich

17、P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, Matera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111(3):676685. pre-BAL post-BALpost-BAL result 20% 40% 60% 80% 死亡率 （ %） 一旦疑似 HAP 感染， 应该尽早开始恰当 的经验性抗菌药物 治疗 BAL：支气管肺泡灌洗 通常抗菌药物治疗 HAP/VAP的疗程为 7天； 如果症状和体征持

18、续，疗程可长于 7天： 发热 38 C 白细胞增多 10000/ L 肺炎胸片没有改善 持续脓性分泌物 在确保疗效的前提下，尽可能缩短疗程。 24 恰当的疗程 一般原则 Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 25 体温 38.3 白细胞 10 109/L PaO2/FiO2 比值 250 抗菌药物短程治疗 缩短疗程的临床指标 使

19、用抗菌药物治 疗 6天内出现 Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188 临床肺部感染评分 （ CPIS）： 体温、白细胞计数、 支气管分泌物的脓性程度、氧饱和度和 X-线胸片结果 CPIS 6 试验组 CPIS 6 标准组 抗菌药物 疗程 3天 9.8天 10 21天 耐药率 13% 33% 死亡率、 ICU 入住时间 无统计学意义 26 CPIS6时，没有必要延长抗菌药物疗程，否则会增加耐药率的产生； 而缩短抗菌药物疗程并没有增加死亡率和

20、ICU驻留时间 Thea de Jesus Chuaa and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188 抗菌药物短程治疗 CPIS的指导意义 临床指南 （推荐 7天充分抗菌药物治疗）有助于合理使用抗菌药物， 缩短抗菌药物疗程，并增加充分治疗的可能性 8.6 7.7 14.8 24 0 10 20 30 疗程(天) VAP复发率(%) 指南实施之后 指南实施之前 27 临床指南实施 之后，疗程缩 短， VAP复发 率降低，且无 不利影响 Ibrahim EH, Ward S, Sherma

21、n G, et al. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001; 29: 11091115. 抗菌药物短程治疗 临床指南的影响 18.8 25.4 28.9 17.2 27.9 26 0 10 20 30 28天时死亡率(%) 60天时死亡率(%) 肺部感染复发率(%) 8 天疗程组 1 5 天疗程组 28 两组患者死亡率、肺部感染复发率无显著性差异 抗菌药物短程治疗方案并没有增加死亡率和复发率 Jean Chast

22、re, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598. 比较 VAP成年患者接受 8天和 15天抗菌药物治疗的疗效 死亡率与感染复发率 29 1. 一旦疑似 HAP 感染，应该尽早开始经验性抗菌药物治疗 2. 建议在初始广谱抗菌药物治疗 72小时后对 VAP患者进行重 新评估 3. 对于接受抗菌药物充分初始治疗的 VAP患者 （除外非发酵菌感染），缩短抗菌药物疗程 是可行的；对于伴有非发酵菌感染和 ARDS的 VAP患者，则需进行进一步研究 以确定最佳抗菌药物疗程。 Thea de Jesus Chua

23、a and Thomas M. File Jr. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:185188 恰当的抗菌药物 治疗剂量、治疗时机与疗程 不充分治疗的影响 30 VAP初始恰当 治疗延误与不恰当治疗 定义 31 充分治疗： 抗菌药物的抗菌谱涵盖所有临床分离菌（血液分离菌或者 BAL培养 104 cfu.mL-1 ） 在 VAP发生时即刻根据抗菌药物敏感度进行治疗 不充分治疗： IT 选择抗菌药物的抗菌谱未涵盖临床分离菌 DIAT 诊断 VAP的 24小时 内 才给予抗菌药物充分治疗或者诊断之 前 CPIS 5 分才给予抗菌药物充分

24、治疗 C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164 32 29% 75% 58% 64% 0% 25% 50% 75% 100% 充分治疗 IT DIAT IT/DIAT 充分治疗组患者死亡率明显低于不恰当治疗 组和初始恰当治疗延误组 p = 0.009 p = 0.007 p = 0.036 死 亡 率 C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164 VAP初始恰当治疗延误与不恰当治疗 死亡率 A

25、T：充分治疗 IT：不恰当治疗 DIAT：初始恰当 治疗延误 不恰当治疗明显增 加医院死亡率 多因素回归分析显 示，不恰当治疗可 使死亡危险增加 4 倍 以上 33 Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115(2):462474. 恰当治疗 不恰当治疗 52.1% 23.5% 0% 25% 50

26、% 75% 死亡率 （ %） p 0.001 不恰当治疗的影响 死亡率 HAP的针对性治疗 卫生部全国细菌耐药监测 (Mohnarin) 2006-2007年度报告 13720株铜绿假单胞菌的耐药率 2 1 . 3 2 5 . 3 2 8 . 8 2 9 . 9 3 2 . 3 3 3 . 2 3 9 . 7 0 20 40 60 80 100 耐 药 率(%) 亚胺培南 头孢哌酮 /舒巴坦 哌拉西林 /他唑 巴坦 头孢他 啶 环丙沙 星 左氧沙 星 头孢吡 肟 如何应对绿脓杆菌的挑战 所有抗生素对绿脓杆菌敏感性逐年下降 绿脓杆菌耐药机制复杂 ,有待深入研究 绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关 ,

27、 非完全药物问题 , 应 考虑： 是否定植菌，而非病原菌？ 是否克隆株传播？ 是否需加强科室感染管理 ,如洗手，隔离等 较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓 -内酰胺类 +氨基糖苷类是较好的配伍，也可 +环丙沙星 7613株鲍曼不动杆菌的耐药率 1 3 . 4 2 3 . 4 4 5 . 8 4 8 . 8 50 5 4 . 2 5 9 . 7 0 20 40 60 80 100 耐 药 率(%) 亚胺培南 头孢哌酮 /舒巴 坦 哌拉西林 /他唑 巴坦 头孢他啶 环丙沙 星 左氧沙 星 头孢吡 肟 不动杆菌 39 院内肺炎常见病因 (3-5%)，环境中普遍存在 , 抵抗力强， 在干燥的物体表面存活

28、 13天，远远超过其他 G-杆菌 (几小 时到 3天 ) 医务工作者手上最常分离到的 G 杆菌 对抗菌素耐药日趋严重，耐药机制复杂 不动杆菌对三、四代头孢的敏感率迅速下降 头孢哌酮 /舒巴坦是治疗的选择，耐药率最低，联用米诺环素， 替加环素 亚胺培南、美罗培南仍然保持较高的敏感率 3147株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率 1 4 . 7 17 2 0 . 8 3 8 . 6 4 6 . 5 53 9 8 . 4 0 20 40 60 80 100 耐 药 率(%) 亚胺培南 头孢哌酮 /舒巴 坦 哌拉西林 /他唑 巴坦 头孢他啶 环丙沙星 左氧沙 星 头孢吡 肟 嗜麦芽窄食单胞菌 41 喹喏酮类（左

29、氧氟沙星、莫西沙星） + 含酶抑 制剂的 -内酰胺类（头孢哌酮 /舒巴坦，替卡西 林 /克拉维酸 ）或氨曲南 复方新诺明、米诺环素 + 头孢哌酮 /舒巴坦 产 ESBLs 与 AmpC 酶细菌的比较 编码基因主要位于质粒 常见于大肠、克雷伯杆菌等肠杆菌 科细菌，绿脓、不动杆菌 酶抑制剂部分有效 头酶素类常有效 碳青酶烯类最有效 三、四代头孢等 -内酰胺类多无效 编码基因主要位于染色体 常见于肠杆菌属（阴沟、产气）、 沙雷、假单胞、吲哚阳性变形、 枸 橼酸菌属 酶抑制剂、头酶素类无效 碳青酶烯类最有效 四代头孢有效，高产酶株效差 耐万古霉素肠球菌 (VRE) 强调预防隔离 利奈唑胺（ Linez

30、olid): 对 VRE所致肺炎有效（骨髓 抑制） 奎奴普汀 /达福普汀（ Synercid） : 对屎肠球菌活性优于粪肠球 菌（非结合性胆红质升高） 达托霉素（ Daptomycin） : 对 VRE及耐利奈唑酮者仍有活力 , 对粪肠球菌活性优于屎肠球菌 替格环素（ Tigecycline） : 对屎肠球菌 MIC低 ,对不动杆菌也有 良好活性 ,尚无治疗 VRE肺炎的报道 MRSA/MRSE “超级病菌” 在美国的统计，其导致的死亡 人数超过 AIDS所致死亡的人数 重症 CAP、 HAP经验性用药需要覆盖病原菌 选用药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 、利奈唑胺 预防强调“手卫生”

31、44 IPFD 宿主因素、临床特征、病原微生物学检查、病理病原学 拟诊、临床诊断、确诊 经验性治疗、临床诊断治疗、确诊治疗 念珠菌 是否治疗，取决于临床判断，痰培养阳性一 般不需要选用抗真菌药物。白念 氟康唑，非白念 伊 曲康唑、伏立康唑、 AMB、卡泊芬净等 隐球菌 氟康唑 曲霉 伊曲康唑、伏立康唑、 AMB、卡泊芬净等 卡氏肺孢子菌 SMZco 45 46 预防用药 IFD的治疗策略 以中性粒细胞减少症为例 中性粒细胞减少症的患病时间 治疗 患病可能性 0 36 37 38 39 40 41 体温 (C) 培养 + 组织 + -7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 -

32、14 0.1 1 10 粒细胞 经验用药 可能患病 未患病 确诊治疗 已患病 先发治疗 高度可疑 Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC. 细菌耐药的临床对策 47 寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外 (畜牧业 )使用 -减少对人类的影响 加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线 合理使用抗感染药物 加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传 播 减少抗生素选择性压力 PDR “ 90-60”法则 48 替加环素 Tigecycline 甘氨酰环素类 (glycylcyclines) 抗菌谱极广 MRS、 PRSP、 VRE 多重耐药革兰阴性菌 脆弱拟杆菌等

33、厌氧菌 肺炎支原体等非典型病原体 糖非发酵菌 对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性 铜绿假单胞菌对其耐药 49 替加环素 Tigecycline 多次给药时半衰期约为 40h 主要以原形排出， 59粪便排出， 33尿液排出 2005年美国 FDA批准用于 复杂性皮肤软组织感染 复杂性腹腔感染 此后又进行 3项 期临床试验： 治疗社区和医院获得性肺炎 万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染 耐药革兰阴性菌感染 给药方案为 100mg负荷剂量 继以 50mg q12h静滴 主要不良反应为胃肠道反应 碳青霉烯类在经验性治疗中的应用 50 51 对于以下情况，应该考虑使用碳青霉烯类 晚发 HAP 疑有

34、多药耐药菌感染，包括产 ESBL和 AmpC 菌 近期曾经住院治疗 居住在疗养院 近期使用过抗菌药物 具有感染多药耐药菌的危险因素 以往抗菌药物治疗失败 碳青霉烯类治疗的适用情况 Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 52 应用碳青霉烯类进行恰当经验性治疗 碳青霉烯类适用情况 总体评价 晚发或重症肺炎 可能致病菌 以往抗菌药物治

35、疗失败 如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆 菌、产 ESBL和 AmpC 菌 应根据当地流行病学资料选择经验性抗 菌药物；初始抗菌药物抗菌谱应涵盖所 有可能致病菌；当治疗误差幅度较小 （如重症患者、高度怀疑多药耐药菌感 染）时，碳青霉烯类可作为一线治疗药 物。 来自其他医疗机构的患者曾经接受抗菌药 物治疗；使用碳青霉烯类作为二线治疗药 物而非最后药物；如果病原菌对碳青霉烯 类敏感，则确定并继续用其治疗；碳青霉 烯类作为广谱抗菌药，对耐其他抗菌药物 的革兰阴性菌保持较高活性。 Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nos

36、ocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 53 碳青霉烯类属于广谱抗菌药物，对多种革兰阴性和阳性菌， 包括厌氧菌都有抗菌活性 尤其对产 ESBL和 AmpC 菌有效 对非发酵 革兰阴性菌如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌有效 体外研究表明亚胺培南对某些革兰阳性菌如葡萄球菌有效 目前临床致病菌对 碳青霉烯类耐药现象少见 在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 微生物学 Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial T

37、herapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541 54 亚胺培南敏感性高，耐药出现时间延迟 89% 11% 0% 50% 100% 未产生亚胺培南耐药 产生亚胺培南耐药 亚胺培南 治疗时间 百分率 （ % ） 9 . 4 6 . 3 天 1 2 . 6 9 . 7 天 Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia.

38、Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787 在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 亚胺培南耐药性分析 98.2 86.1 48.1 43.4 99.9 0 50 100 亚胺培南 培尼配南 美罗培南 头孢他定 阿米卡星 55 亚胺培南杀菌速度明显快 于美罗培南， 属于起始快速杀菌类药物 起始 杀菌 活性 (%) Evaluation of antibiotics by the method of initial bactericidal activity. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(

39、12):667-71. 在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 抗菌药物对细菌杀菌速度的比较 56 11. Basoli A, et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8. 一项 287例腹腔感染患者参与的临床研究结果显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )： 1.5g/天 比美罗培南 3g/天 退热更快 11,G 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 p = 0.046 n=101 n=100 1.83天 2.46天 泰能 1.5g/天 (亚胺培南 /西司他丁 ) 美罗培南 3g/天 研究设计： G.一项开放、前瞻、随机、平行多中心研究，

40、对泰能 （亚胺培南 /西司他丁） 1.5g/天和美罗培南 3.0g/天治疗腹腔感染的疗效 和耐受性进行了比较。共有 287例患者入选，共对两组 201例患者进行了评价。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良 反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。 平 均 退 热 时 间 (天 ) 57 p = 0.019 n=101 n=100 6.7天 7.2天 泰能 1.5g/天 (亚胺培南 /西司他丁 ) 美罗培南 3g/天 研究设计： G.一项开放、前瞻、随机、平行多中心研究，对泰能 （亚胺培南 /西司他丁） 1.5g/天和美罗培南 3.0g/天治疗

41、腹腔感染的疗效 和耐受性进行了比较。共有 287例患者入选，共对两组 201例患者进行了评价。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良 反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。 11. Basoli A, et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8. 平 均 疗 程 (天 ) 8 6 4 2 0 一项 287例腹腔感染患者参与的临床研究结果显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )： 1.5g/天 比美罗培南 3g/天 平均疗程更短 11,G 58 肖扬 ,蒋祖军 ,肖浩文 ,等 . 中国实用内科杂志 ;

42、2008;28(6):468-470. 一项 83例血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热患者参与的临床研究结果显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )： 2g/天 比美罗培南 3g/天 退热更快 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 p = 0.002 n=33 n=29 1.8天 3.3天 泰能 2g/天 (亚胺培南 /西司他丁 ) 美罗培南 3g/天 研究设计： 一项单盲、随机对照研究，对泰能 （亚胺培南 /西司他丁钠盐） 2g/天和美罗培南 3g/天治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发 热的疗效和耐受性进行了比较。共有 83例患者入选。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良

43、反应进行了评价。临床结 果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。 平 均 退 热 时 间 (天 ) 59 肖扬 ,蒋祖军 ,肖浩文 ,等 . 中国实用内科杂志 ;2008;28(6):468-470. 8 6 4 2 0 p = 0.038 n=33 n=29 6.1天 7.5天 泰能 2g/天 (亚胺培南 /西司他丁 ) 美罗培南 3g/天 研究设计： 一项单盲、随机对照研究，对泰能 （亚胺培南 /西司他丁） 2g/天和美罗培南 3g/天治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的 疗效和耐受性进行了比较。共有 83例患者入选。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应

44、进行了评价。临床结果分 为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。 平 均 疗 程 (天 ) 一项 83例血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热患者参与的临床研究结果显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )： 2g/天 比美罗培南 3g/天 平均疗程更短 60 铜绿假单胞菌的耐药机制一：膜孔蛋白 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 亚胺培南 和 美罗培南 在此进入 外膜 外周胞质 细胞质膜 膜孔蛋白 61 Adapted with permission from Liv

45、ermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南 未被排出 外排泵 排出通道 (OprM) 外膜 外周胞质 内层脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜 外排泵 (Mex B) 铜绿假单胞菌的耐药机制二：外排泵 62 铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药途径 膜孔蛋白 外排泵 亚胺培南 耐药 X 不影响 美罗培南 敏感性降低 耐药 63 膜孔蛋白 膜孔蛋白 OprD缺失可导致细菌对 亚胺培南 耐药和对美罗培南的敏感性 降低 11 11. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640

46、. 12. Masuda N, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(12):3322-7. 13. Ziha-Zarifi I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(2):287-91. 14. Khler T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(2):424-7. 15. Rodloff AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;58(5):916-29. 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )： 对铜绿

47、假单胞菌交叉耐药的可能性低 外排泵 美罗培南是外排泵的底物 11-13，体外研究表明外 排泵可导致铜绿假单胞菌对 美罗培南 耐药 11,13,14 外排系统可导致铜绿假单胞菌对其他抗菌药物 诸如 氟喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、大环 内酯类以及磺胺类药物 的交叉耐药 11 外排系统的过度表达可很快使 氟喹诺酮类以及 大部分 内酰胺类药物 对铜绿假单胞菌无效 15 一项健康志愿者参与的开放式、随机、交叉、单剂量研究显示， 相同剂量下，泰能 (亚胺培南 /西司他丁 ) 比美罗培南的药 -时曲线下面积 (AUC)高出 36.3% 64 6. Dreetz M et al. Antimicrob A

48、gents Chemother 1996;40:105-109. 亚胺培南 /西司他丁 美罗培南 时间 (小时 ) 0.1 1 10 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 静脉注射 1000 mg亚胺培南 (n=12)或 美罗培南 (n=12)后，二者的血浆浓度 1g药物 30min内静滴， 泰能 (亚胺培南 )与 美罗培南 的药 -时曲线 下面积 (AUC)有统计 学差异 (PMIC值与美罗培南相似 研究设计： C.一项 20名因脓毒血症入住 ICU需进行抗菌治疗的患者进行的单中心、随机、非盲研究。对静脉给予泰能 (亚胺培南 / /西司他 丁 )1g和美罗培南 1g后药代动力学情况

49、进行了研究进行了研究，给药时间超过 30分钟。主要研究在终点是血清和尿液药物浓度。 亚胺培南 /西司他丁 1g 美罗培南 1g 时间（小时） 时间（小时） n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度 n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度 MIC90 铜绿假单胞菌 8-16 MIC90 铜绿假单胞菌 2-8 血 清 浓 度 (mg/L) 血 清 浓 度 (mg/L) 66 7. Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539-549. 研究设计： C.一项 20名因脓毒血症入住 ICU需进行抗菌治疗的患者进行的单中心、随机、非

50、盲研究。对静脉给予泰能 (亚胺培南 / /西司他 丁 )1g和美罗培南 1g后药代动力学情况进行了研究进行了研究，给药时间超过 30分钟。主要研究在终点是血清和尿液药物浓度。 亚胺培南 /西司他丁 1g 美罗培南 1g 时间（小时） 时间（小时） n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度 n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度 MIC90 不动杆菌属 4-16 MIC90 不动杆菌属 2-16 血 清 浓 度 (mg/L) 一项 20名因脓毒血症入住 ICU需要进行抗菌治疗的多中心、随机非盲研究显示， 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 ) 对不动杆菌的 TMIC值 大于美罗培

51、南 血 清 浓 度 (mg/L) 在经验性治疗中应用碳青霉烯类的证据 细菌学达标率 (70% t MIC) 67 根据 5000个病人的药代动力学资料和 Mystic Surveillance研究的 MIC值（由 Sentrydata 2002审核），采用蒙特卡罗 （ Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下抗菌药物杀菌效果的范围 （ % t MIC） 引起医院内血液感染的病原菌株中排除肠球菌 对于杀菌效果反应的目标达成率 （ 70% t MIC） 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )0.5g q6h 99.1% 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )1g q8h 98.0% 美罗培南 1g q

52、8h 87.6% 哌拉西林 /他唑巴坦 4,5 g q8h 61.4% Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032 18. Norrby SR, et al. J Antimicrob Chemother. 1995;36: 207-223 6 5 4 3 2 1 0 0.40% 0.30% 0 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 ) 美罗培南 血肌酐升高 血尿素升高 0.20% 一项临床荟萃分析显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )药物相关的 血肌酐升高比例为 0.4%,血尿素升高为 0 发 生 率 (%) 研究设计： I.一项临床荟萃分析，包括

53、1154例使用泰能 （亚胺培南 /西司他丁）、 1891例以头孢菌素类为基础治疗、 468例以氨基糖苷 类为 基础治疗和 3911 例美罗培南的患者。观察其耐受性和安全性。 一项临床荟萃分析显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )对环孢素 A诱发的肾脏毒性反应有 保护作用：显著降低因环孢素 A诱发的血清肌酐升高 Tejedor A, Torres AM, Castilla M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(3):505-13. -0.97(-1.89 到 -0.05) 11.7 -0.80(-1.69 到 0.09) 12.4 -1.59(-3.22 到

54、 0.04) 4.6 -0.98(-1.57 到 -0.38) 28.7 -0.21(-0.33 到 -0.09) 42.6 -0.55(-0.96 到 -0.14) 28.7 -0.32(-0.63 到 -0.01) 71.3 -0.53(-0.90 到 -0.17) 100.0 BAGHAIE 1.35 0.09 (10) 1.35 0.09 (10) GRUSS 2.20 0.20 (40) 1.65 0.11 (64) MARKIEWITZ 2.31 0.46 (10) 1.34 0.10 (10) CARMELLINI 3.10 0.35 (36) 2.30 0.28 (33) CA

55、RMELLINI 4.12 0.65 (8) 2.53 0.52 (8) 血清肌酐值低于 0表示有保护作用 无保护作用 用随机效应模型汇合分析这些差异。黑色方框的大小与每项研究的相对权重成正比。水 平线显示血清肌酐值下降的 95%的可信区间（ CI）。空心钻石星号表示随机临床研究和 观察性临床研究的差异和 95%的 CI。 血清肌酐值的差异 (mg/dL) (95% 可信区间 ) 血清肌酐值下降 (95% 可信区间 ) 权重 % 血清肌酐 (mg/dL) (95% 可信区间 ) 环孢素 A (n) 环孢素 A+ 亚胺培南 /西司他丁 (n) 临床观察研究 临床随机研究 小计非随机 (50) (

56、74) Z=2.013； p=0.044 Z=3.213； p=0.001 小计随机 (54) (51) 总计 Z=2.841； p=0.004 (104) (125) 一项临床荟萃分析显示： 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )对环孢素 A诱发的肾脏毒性反应有 保护作用：显著降低因环孢素 A诱发的急性肾衰风险 Tejedor A, Torres AM, Castilla M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(3):505-13. 0.05(0.00 到 1.14) 8.5 0.28(0.12 到 0.67) 80.3 0.20(0.02 到 1.71) 13.

57、1 0.24(0.11 到 0.53) 100 MARKIEWITZ 5 10 0 10 GRUSS 19 40 13 64 CARMELLINI 5 8 2 8 总计 29 58 15 82 环孢素 A 环孢素 A+ 亚胺培南 /西司他丁 急性肾衰 总计 急性肾衰 总计 发生急性肾功能衰竭和 /或需要肾脏替代治疗的比值比 用随机效应模型汇合分析这些差异。黑色方框的大小与每项研究相对权重成正比。水平 线显示 95%的可信区间。空心钻石星号表示汇合分析的差异和 95%的可信区间 比值比（ 95%可信区间） 比值比 (95%可信区间 ) 权重 (%) 随机效应模型和固定效应模型中都有统计学显著性

58、(Z=-3.5697, P0.0005) 治疗效应有异质性差异（ x2=1.091,df=2;P=0.580) 71 2001 PDR 20,21 2002PDR22,23 2003PDR24,25 2004PDR26,27 2005PDR28,29 2006PDR30,31 美罗培南 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 ) 泰能 (亚胺培南 /西司他丁 )： 相关的癫痫发生率一直维持于较低水平 摘自 PDR， PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册 20. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) p

59、rescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001. 21. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001. 22. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilas

60、tatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002. 23. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002. 24. PRIMAXIN I

61、.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 25. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company

62、, 2003. 26. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2004. 27. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Med

63、ical Economics Company, 2004. 28. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 59th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2005. 29. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 59th ed.

64、 Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2005. 30. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 60th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2006. 31. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians De

65、sk reference. 60th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2006. 癫 痫 发 生 率 (%) 72 生 存 率 （% ） GUIDE： 以亚胺培南为基础的治疗 NNIS 自 HAP诊断的时间（天） GUIDE组 患者生存 率明显高 于 NNIS 组 Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 20

66、05; 128:27782787 以亚胺培南为基础的治疗方案 对重症 HAP 治疗的影响 生存率 NNIS：美国国家院内感染监控系统 73 NNIS GUIDE 81% 46% 0% 50% 100% 充分治疗率（% ） GUIDE组患者的充分治疗率明显高于 NNIS组 Impact of Clinical Guidelines in the Management of Severe Hospital-Acquired Pneumonia. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, et al. Chest 2005; 128:27782787 以亚胺培南为基础的治疗方案 对重症 HAP 治疗的影响 充分治疗率 以亚胺培南为 基础的治疗 NNIS：美国国家院内感染监控系统 74 23 8 38 23 45 30 0 10 20 30 40 50 NNIS GUIDE 14天 30天 住院期间就所有患者而 言，在相同时 间的死亡率方 面， GUIDE 组均低于 NNIS组。 Impact of Clinical Guidelines in the Managemen