他汀抗动脉粥样硬化治疗的基石

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1、中 国 胆 固 醇 教 育 计 划China Cholesterol Education Program （ CCEP）暨 卫 生 部 “ 十 年 百 项 ” 冠 心 病 血 脂 干 预 技 术 推 广 项 目 中 国 胆 固 醇 教 育 计 划China Cholesterol Education Program （ CCEP）暨 卫 生 部 “ 十 年 百 项 ” 冠 心 病 血 脂 干 预 技 术 推 广 项 目 1. 他 汀 能 有 效 降 低 多 种 心 血 管 事 件 ， 了 解 他 汀 治 疗地 位 的 转 变 ：降 LDL-C药 物 抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 物2. 强

2、化 他 汀 治 疗 可 更 多 获 益 ， 能 在 临 床 工 作 中 对 冠心 病 高 危 、 极 高 危 患 者 积 极 他 汀 治 疗 n流 行 病 学 研 究n动 物 实 验n高 胆 固 醇 血 症 相 关 基 因 研 究n大 量 循 证 医 学 证 据 不 稳 定斑 块 破 裂 斑 块内 膜 增 厚 动 脉 粥 样 化形 成正 常 动 脉 内 皮 功 能 不 全 低 灌 注 性脑 卒 中不 稳 定 斑 块 斑 块 破 裂 血 栓 形 成稳 定 斑 块 斑 块 体 积 增 加 管 腔 狭 窄稳 定 斑 块 的 进 展 过 程不 稳 定 斑 块 的 进 展 过 程 不 稳 定 心绞 痛

3、、 MI动 脉 源 性脑 卒 中猝 死稳 定 性心 绞 痛 Nissen SE. Am J Cardiol 2000;86(suppl):12H-17H 降 LDL-C： 他 汀 与 冠 心 病 一 级 预 防0 LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%) y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.00192468 10 ASCOT-AT ASCOT-P AFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PR WOSCOPS-PCARDS-AT55 75 95 115 135 155 175 195CARDS-P 阿 托 伐 他 汀普 伐 他 汀安 慰 剂洛 伐 他 汀 OKeef

4、e JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.AT=阿 托 伐 他 汀 ; LO=洛 伐 他 汀 ; P=安 慰 剂 ; PR=普 伐 他 汀 LDL-C (mg/dL)50 70 90 110 130 150 170 190 210冠心病事件 (%) 51015202530 y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.000130 4S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-S CARE-PRPROVE IT-P

5、RPROVE IT-ATALLIANCE-AT ALLIANCE-UC 辛 伐 他 汀常 规 治 疗0 阿 托 伐 他 汀普 伐 他 汀安 慰 剂OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779. 降 LDL-C： 他 汀 与 冠 心 病 二 级 预 防 TNT 80mgAT=阿 托 伐 他 汀 ; LO=洛 伐 他 汀 ; P=安 慰 剂 ; PR=普 伐 他 汀 （ Arterioscler Thromb Vasc Biol

6、1999； 19： 187） 1.他 汀 类 药 物 组 （ 13个 试 验 ）2.烟 酸 类 药 物 组 （ 2个 试 验 ）3.贝 特 类 药 物 组 （ 12个 试 验 ）4.胆 酸 鳌 合 剂 类 药 物 组 （ 8个 试 验 ）5.n-3脂 肪 酸 类 药 物 组 （ 3个 试 验 ）6.激 素 类 药 物 组 （ 8个 试 验 ）7.饮 食 控 制 治 疗 组 （ 16个 试 验 ） 他 汀 治 疗 TC平 均 降 低 22.9%,范 围 12.8%-32.0%22.9% 冠 心 病 死 亡 的 相 对 危 险 比 率他 汀 类 试 验 组 0.69非 他 汀 类 试 验 组 1.

7、03 总 死 亡 危 险 比 率他 汀 类 试 验 组 0.79（ 95%CI 0.71-0.89）非 他 汀 类 试 验 组 1.03（ 95%CI值 0.86-1.25P值 0.02 “他 汀 是 一 类 神 奇 的 药 物 ， 其 对动 脉 粥 样 硬 化 的 疗 效 如 同 青 霉素 治 疗 感 染 性 疾 病 ， 对 冠 心 病患 者 要 充 分 应 用 这 类 药 物 ” 。 n降 低 LDL-C： 冠 心 病 降 脂 治 疗 的 首 要 目 标 !n他 汀 类 药 物 ： 降 低 胆 固 醇 的 首 选 用 药 ! n 减 少 主 要 冠 脉 事 件n 减 少 冠 心 病 死 亡

8、 率n 减 少 冠 脉 手 术 (PTCA/CABG)需 求n 减 少 中 风n 减 少 总 死 亡 率 他 汀 可 延 缓 、 阻 断 甚 至 逆 转 动 脉 粥 样 硬 化 的 进 展 nLDL-C下 降 冠 脉 “ 粥 斑 ” 病 变 进 展 延 缓 、 冠 造 已 有 病变 消 退 ， 临 床 事 件 下 降 约 50%。n 荟 萃 分 析 ， LDL-C下 降 %最 大 、 下 降 后 数 值 最 低 者 ，冠 脉 病 变 进 展 最 少 。n 阻 止 冠 脉 粥 斑 进 展 ， LDL-C需 下 降 44%冠 心 病 患 者 10年 随 访 研 究 （ 冠 脉 造 影 ） 证 明

9、： Thompson GR etd. Curr Opion Lipidol 1995;6:386-8 00.010.020.030.040.05 0.06 -40 -30 -20 -10 0 10MARS MAAS CCAITPLAC I REGRESSLCAS MARS MAASLCASCCAIT PLAC ILDL-C reduction, %Progression (MLD decrease), mm /yr REGRESSDrug Placebo Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998:82:5M-11M. 2.7 -0.4-1-0.500.511.522.

10、533.5 p = 0.02进 展 (p=0.001) 无 变 化 (p=0.98)普 伐 他 汀 阿 托 伐 他 汀 斑块体积变化百分比 *% JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80 研 究 研 究 人群 干 预 措 施 检 测手 段 斑 块 改 变 P值阿 托 伐 对 照ESTABLISH1 ACS 20mg/d 安 慰 剂 IVUS -13.1 12.8% vs. -8.7 14.9% 0.0001REVERSAL2 CHD 80mg/d 普 伐 他 汀40mg/d IVUS -0.4% vs. 2.7% 0.02ASAP3 家 族 性 高胆 固 醇 血症 80m

11、g/d 辛 伐 他 汀40mg/d IMT -0.031 mm vs. 0.036 mm 0.0001ARBITER 4 高 胆 固 醇血 症 80mg/d 普 伐 他 汀40mg/d IMT -0.034 mm vs 0.025 mm 0.03 TWINS5 10-20mg/d IVUS 显 示 斑 块 消 退1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357:

12、 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会 议 摘 要 普 伐 40 mg302520151035 Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;3

13、60:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.主 要 终 点 : WOSCOPS=首 次 发 生 非 致 死 心 梗 或 CHD死 亡 的 复 合 终 点 ; AFCAPS/TexCAPS=首 次 发 生 急 性主 要 事 件 包 括 致 死 或 非 致 死 心 梗 、 不 稳 定 心 绞 痛 或 心 源 性 猝 死 ; PROSPER=冠 心 病 死 亡 、 非

14、致 死 心 梗 、致 死 或 非 致 死 性 卒 中 ; HPS=致 死 或 非 致 死 性 血 管 事 件 和 死 亡 率 ; ALLHAT= 所 有 原 因 死 亡 ; ASCOT=非 致死 性 MI和 致 死 性 CHDal CHD; CARDS=首 次 发 生 急 性 冠 心 病 事 件 、 冠 脉 血 管 重 建 或 卒 中 . 40 05 辛 伐 40 mg 洛 伐 20-40 mg 普 伐 40 mg 辛 伐 40 mg 阿 托 伐 10 mg 阿 托 伐 10 mg1% 37%36%27%15%37%31%WOSCOPS AFCAPS PROSPER HPS ALLHAT AS

15、COT-LLA CARDSvs. 安 慰 剂 11%阿 托 伐 80mgVs辛 伐 20-40mg17%5045303555 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; Athyros VG

16、et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004; 44:1772-1779.主 要 终 点 : 4S=总 死 亡 率 ; CARE=5年 主 要 冠 脉 事 件 发 生 率 (冠 脉 死 亡 、 非 致 死 MI、 支 架 置 入 或 血 管 旁 路 术 和卒 中 ; LIPID=CHD 死 亡 ; HPS=死 亡 率 和 致 死 或 非 致 死 性 血 管 事 件 ; GREACE=死 亡 、 非 致 死 MI、 不 稳 定 性 心绞 痛 、 充 血 性 心 衰 、 血 管

17、重 建 和 卒 中 ; ALLIANCE=首 次 心 脏 事 件 的 时 间 0525201510 辛 伐 20-40 mg 普 伐 40 mg 普 伐 40 mg 辛 伐 40 mg 阿 托 伐 10-80 mgvs常 规 治 疗 阿 托 伐 10-80 mgvs常 规 治 疗40 30% 32% 24% 24% 51%4S CARE LIPID HPS GREACE ALLIANCE 未 特 别 说 明 ， 对 照 组 均 为 安 慰 剂 阿 托 伐 80mgvs10mg22%TNT IDEAL 201510Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-17

18、18; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 16%主 要 终 点 : MIRACL=死 亡 、 非 致 死 性 急 性 MI、 心 跳 骤 停 复 苏 或 再 发 有 明 确 证 据 需 住 院 治 疗 的 症 状 性 心肌 缺 血 ; PROVE IT=首 次 发 生 下 列 事 件 : 所 有 原 因 死 亡 、 MI、 需 住 院 治 疗 的 不 稳 定 心 绞 痛 血 管 重 建 术 (包括 PCI或 冠 脉 搭 桥 术 )和 卒 中

19、 ; A to Z=心 血 管 死 亡 、 非 致 死 MI、 ACS再 入 院 和 卒 中5 阿 托 伐 他 汀 80 mg vs 安 慰 剂 普 伐 他 汀 40 mg vs 阿 托 伐 他 汀 80 mg 安 慰 剂 + 辛 伐 他 汀 20 mgvs 辛 伐 他 汀 40 mg and 80 mg16% 11%MIRACL PROVE IT A to Z 16%卒 中 卒 中/TIA23% 主 要冠 脉事 件35%The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559. 0死亡或主要心血管事件（） 2025 3015105 0 3

20、 6 9 12 15 18 21 24 27 30随 访 月 数 16P=0.005 阿 托 伐 他 汀 80mg 降 至 62 mg/dL 普 伐 他 汀 40mg 降 至 95mg/dL Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.曲 线 很 早 就 分 离 ， 并 且 获 益 持 续 到 研 究 结 束 主要心血管事件累积发生率 相 对 危 险降 低 22*主 要 心 血 管 事 件 ： CHD死 亡 ， 非 致 死 性 非 手 术 相 关 性 心 梗 ， 心 脏 骤 停 复 苏 ， 致 死 或 非 致 死 性 脑 卒 中 时 间

21、(年 )LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿 托 伐 他 汀 10mg阿 托 伐 他 汀 80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.0010 1 2 3 4 5 600.020.040.060.080.100.120.14 LDL-C 101mg/dL(2.6mmol/L)LDL-C 77mg/dL(2.0mmol/L) 研 究 他 汀 剂 量 平 均 随 访 时 间 主 要 终 点 事 件 降 低 (%)TNT(2005) 阿 托 伐 他 汀 80mg vs 10mg 4.9年 22IDEAL(2005) 阿 托 伐 他 汀

22、80mg vs辛 伐 他 汀20-40mg 4.8年 11MIRACL* (2001) 阿 托 伐 他 汀 80 mg vs 安 慰 剂 16 周 16PROVE IT (2004) 普 伐 他 汀 40 mg vs 阿 托 伐 他 汀 80 mg 2 年 16A to Z (2004) 安 慰 剂 + 辛 伐 他 汀 20 mgvs 辛 伐 他 汀 40 mg and 80 mg 721 日 11 (NS) Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-150

23、4; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 主 要 终 点 : MIRACL=死 亡 、 非 致 死 急 性 MI、 心 跳 骤 停 复 苏 、 或 有 确 切 证 据 需 主 要 治 疗 的 症 状 性 心 肌 缺 血 ; PROVE IT=首 次 发 生 所 有 原 因 死 亡 、 MI、 需 住 院 治 疗 的 不 稳 定 心 绞 痛 、 血 管 重 建 术 （ PCI或 冠 脉 旁 路 搭桥 ） 和 卒 中 ; A to Z=心 血 管 死 亡 、 非 致 死 心 梗 、 ACS再 入 院 和 卒 中 的 复 合 终 点 Circula

24、tion. 2007;116:613-618 LDL-C60mg/dl (n=6,107)， 其 中 CHD（ 43%） 、 DM（ 47%)平 均 随 访 时 间 ： 2.0 1.4年 ， Circulation. 2007;116:613-618. 1.9.8.7存活比例 0 500 1000 1500他 汀非 他 汀P=0.001 时 间 （ 天 ）未 调 整 因 素 ： HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96因 素 调 整 后 ： HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80 Circulation. 2007;116:613-618. 即 使 L

25、DL-C40mg/dL的 患 者 ，应 用 他 汀 也 可 改 善 生 存 率 基 线 LDL-C（ mg/dL） 121086 40 40-49 50-59P=0.24 P=0.08420年死亡率(%) 非 他 汀他 汀 P=0.03 因 素 调 整 后 ， HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79 对 他 汀 认 识 的 不 断 深 化 ：从 降 胆 固 醇 药 物 到 抗 动 脉 粥 样 硬 化 药 物在 动 脉 粥 样 硬 化 血 管 疾 病 的 处理 方 面 ， 他 汀 类 药 减 少 主 要 血管 事 件 ， 如 死 亡 、 心 肌 梗 死 和中 风 的 疗 效

26、 已 超 越 所 有 其 他 类的 药 物 Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8； 350： 1562-1564Eric J. Topol 他 汀 是 冠 心 病 降 脂 治 疗 的 基 本 药 物2004年 NCEP ATPIII补 充 报 告 ：强 调 更 积 极 的 降 胆 固 醇 治 疗 2008 ACC年 会 ：ACC/ADA首 次 针 对 血 脂 控 制 发 表 共 同 声 明同 期 发 表 于 心 血 管 病 和 糖 尿 病 两 大 权 威 杂 志 ： JACC和 Diabetes Care 危 险 程 度 目 标 值LDL-C Non-H

27、DL-C(mg/dL) ApoB(mg/dL)极 高 危 患 者包 括 ： 1)已 知 CVD； 2)糖 尿 病 ， 合 并 至 少 一个 其 它 主 要 CVD危 险 因 素 70mg/dL(1.8mmol/L) 100 80高 危 患 者包 括 ： 1)无 糖 尿 病 或 已 知 的 临 床 CVD， 但至 少 有 两 个 其 它 主 要 CVD危 险 因 素 ； 2)糖尿 病 ， 但 无 其 它 主 要 CVD危 险 因 素 100mg/dL(2.6mmol/L) 130 90对 有 心 血 管 代 谢 危 险 因 素 和 血 脂 异 常 的 患 者 ， 推 荐 的 治 疗 目 标 值

28、：其 它 主 要 CVD危 险 因 素 （ 血 脂 异 常 以 外 ） ， 包 括 ： 吸 烟 、 高 血 压 、 CAD早 发 的 家 族 史 2007年 WHO心 血 管 病 预 防 指 南 推 荐 ：他 汀 治 疗 需 长 期 坚 持 ， 尽 可 能 终 身 服 用长 期 直 至 终 生 单 一 药 物 LDL-C不 能 达 标 时n他 汀 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂n他 汀 烟 酸n他 汀 树 脂n他 汀 类 +胆 酸 螯 合 剂 或 依 折 麦 布 +烟 酸 在 冠 心 病 防 治 方 面 ， 降 脂 的 策 略 是 以 他 汀 为 基 础 ，任 何 其 他 降 脂 药 物 都

29、是 在 他 汀 的 基 础 上 应 用 ! 针 对 特 定 的 高 危 患 者 群 ， 使 他 汀 应 用 范 围更 广 泛 ACS， 老 年 人 ， 糖 尿 病 ， 高 血 压 不 仅 仅 与 安 慰 剂 对 照 与 常 规 治 疗 或 活 性 药 物 对 照 早 期 研 究 与 安 慰 剂 相 比 ， 证 实 他 汀 可 降 低 死亡 率 和 心 血 管 事 件 发 生 率1994 4S 1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPSLIPID2001 MIRACL2002 HPSPROSPERALLHAT LLT2003 ASCOT-LLA2004 PR

30、OVE ITALLIANCECARDSA to Z2005 TNTIDEAL 在 已 接 受 现 代 治 疗 的 稳 定 型 冠 心 病 患 者 ， 证 实了 更 积 极 的 他 汀 治 疗 能 进 一 步 获 益2006 SPARCL 证 实 了 他 汀 在 卒 中 二 级 预 防 的 作 用他 汀 17年 循 证 历 程 ：奠 定 了 抗 动 脉 粥 样 硬 化 的 重 要 地 位 2008 JUPITER 为 他 汀 用 于 心 血 管 疾 病 一 级 预 防 提 供 了 证 据2009 ARMYDA-RECAPTURE 为 ACS-PCI围 手 术 期 他 汀 使 用 提 供 了 证

31、据 n 胆 固 醇 升 高 是 冠 心 病 致 病 性 危 险 因 素n 降 低 胆 固 醇 能 有 效 减 少 冠 心 病 事 件 风 险n 他 汀 是 目 前 最 强 效 降 低 胆 固 醇 药 物n 冠 心 病 及 其 高 危 者 需 充 分 应 用 他 汀 课 后 测 验 1.降 脂 药 物 中 能 够 最 大 程 度 降 低 胆 固 醇 ， 且 能同 时 降 低 总 死 亡 和 冠 心 病 死 亡 的 是 哪 种 ？A. 他 汀 类B. 贝 特 类C. 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 1.降 脂 药 物 中 能 够 最 大 程 度 降 低 胆 固 醇 ， 且 能同 时 降 低 总 死

32、 亡 和 冠 心 病 死 亡 的 是 哪 种 ？正 确 答 案 ：l 他 汀 类 2.冠 心 病 降 脂 治 疗 的 首 要 目 标 是 ， 首 选药 物 是 。A. LDL-C， 他 汀B. TG， 贝 特 2.冠 心 病 降 脂 治 疗 的 首 要 目 标 是 ， 首 选药 物 是 。正 确 答 案 ：l LDL-C， 他 汀 3.高 危 患 者 风 险 更 高 ， 降 脂 治 疗 的 获 益 更 大 。 众多 证 据 证 实 高 危 患 者 使 用 他 汀 进 行 降 脂治 疗 能 更 多 获 益 。A. 标 准B. 强 化 3. 高 危 患 者 风 险 更 高 ， 降 脂 治 疗 的

33、获 益 更 大 。众 多 证 据 证 实 高 危 患 者 使 用 他 汀 进 行 降脂 治 疗 能 更 多 获 益 。正 确 答 案 ：B. 强 化 4.冠 心 病 患 者 10年 随 访 研 究 (冠 脉 造 影 )证 明 ：阻 止 冠 脉 粥 斑 进 展 ， LDL-C需 下 降 ?A. 34%B. 44% 4.冠 心 病 患 者 10年 随 访 研 究 (冠 脉 造 影 )证 明 ：阻 止 冠 脉 粥 斑 进 展 ， LDL-C需 下 降 ?正 确 答 案 ：B. 44% 5.在 动 脉 粥 样 硬 化 血 管 疾 病 的 处 理 方 面 ， 他 汀类 药 物 减 少 主 要 血 管 事 件 ， 如 死 亡 、 心 肌 梗死 和 中 风 的 疗 效 ：A. 已 超 越 所 有 其 他 类 药 物B. 与 其 他 类 药 物 相 当 5.在 动 脉 粥 样 硬 化 血 管 疾 病 的 处 理 方 面 ， 他 汀类 药 物 减 少 主 要 血 管 事 件 ， 如 死 亡 、 心 肌 梗死 和 中 风 的 疗 效 ：正 确 答 案 ：A. 已 超 越 所 有 其 他 类 药 物 美 女 图 片 http:/ 毉 燚 灜