病例讨论五例（WAS、XLA、XCGD、LAD-I、锌缺乏症）

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1、病 例 讨 论 1一 、 病 历 补 充 ：1.病 史 :患 儿 因 反 复 皮 肤 淤 点 4+月 ,鼻 衄 6次 ， 湿疹 伴 脓 疱 10天 入 院 。 生 后 1月 开 始 反 复 大便 带 血 丝 ， 并 有 湿 疹 伴 反 复 皮 肤 感 染 。2.家 族 史 :患 儿 为 双 胎 之 大 ， 小 双 有 类 似 表 现 。第 一 胎 男 孩 有 类 似 出 血 、 湿 疹 、 感 染 病史 ， 7月 死 于 “ 败 血 症 ” ； 一 舅 舅 幼 年死 亡 ， 死 因 不 明 。3.体 检 :面 部 、 躯 干 较 多 湿 疹 样 皮 疹 ， 散 在 脓点 。 口 腔 粘 膜 有

2、 出 血 点 。 浅 表 淋 巴 结 未扪 及 。 二 、 实 验 室 检 查 ：1.血 常 规 : MPV测 不 出 （ 正 常 6.4310.27fl） 。2.血 块 退 缩 不 良 。 3.免 疫 学 检 测 : 1) 淋 转 : PHA刺 激 SI=10.8(正 常 15) LPS 刺 激 SI=3.0 (正 常 1.5) 2)淋 巴 细 胞 分 类 ：CD3 32%(59.4-84.6), CD4 29% (28.5-60.5),CD8 6% (11.1-38.3), CD4/CD8 4.83(0.9-3.6),CD 19 16% (6.4-22.6), CD56 52%(5.6-3

3、0.9) 4.扫 描 电 镜 :患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 很 少 ， T细 胞 表 面 微 绒 毛 较 健 康 对 照 明 显 减 少 、 短 小 ， 并 有 微绒 毛 缺 乏 （ 光 头 淋 巴 细 胞 ） 。患 者 血 小 板 少 ， 直 径 明 显 小 于 健 康 对 照（ 正 常 24m） ， 血 小 板 表 面 微 绒 毛 少 。 三 、 初 步 诊 断 ： Wiskott-Aldrich综 合 征 （ WAS）依 据 ：男 性 婴 儿 ， 自 幼 出 现 瘀 斑 、 瘀 点 ， 湿疹 和 反 复 感 染 ， 起 病 缓 ， 病 史 长 。有 类 似 家 族 史 。血 小

4、板 持 续 减 少 ， 血 小 板 体 积 小 ， 免疫 功 能 异 常 。扫 描 电 镜 有 典 型 的 淋 巴 细 胞 微 绒 毛 减少 或 缺 乏 ， 血 小 板 直 径 小 。 四 、 基 因 诊 断 : Wiskott-Aldrich综 合 征 的 病 变 基 因位 于 Xp11.22-23， 称 WASP基 因 ，由 12个 外 显 子 组 成 。 经 PCR扩 增 基因 组 DNA中 各 个 外 显 子 ， 并 进 行 序列 测 定 ， 可 确 定 WASP的 突 变 位 点 ，从 基 因 水 平 诊 断 WAS综 合 征 ， 并 筛选 携 带 者 。 PH GBD PRR AR

5、P 1 8 105 230 257 312 404 430 489 502 1 8 105 230 257 312 317 444 PH GBDDNA 氨 基 酸 突 变 改 变双 胎 950delC 317fs 444 317 CCA CAC 444 CTG TGA P H L stop 正 常 本 病 例 WASP基 因 的 第 10外 显 子 ， 950位 核 苷 酸 的 “ C” 缺 失 ， 从 317位 氨 基 酸 开 始 发 生 移 码 突 变 （ P， CCACAC， H） ， 并 于 444位 氨 基 酸 提 前 终 止 翻 译 过 程 （ L， CTG TGA， stop)，

6、 产 生 异 常 、 失 功 能 的 WASP。 其 母 亲 为 异 常 基 因 的 携 带 者 (wt/mt)。 WASP基 因 分 析 WASP 基 因 突 变 和 WAS 950delCIVIS+1GT E452X Wiskott-Aldrich综 合 征 (WAS)一 、 概 述 : WAS为 性 连 锁 隐 性 遗 传 的 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 。发 病 率 ： 1/1百 万 1/4百 万 ， 6月 以 内 男 婴 。二 、 临 床 表 现 ：血 小 板 减 少 性 出 血 ： 持 续 性 ， 难 治 性 ， 致 死 性 。湿 疹 和 过 敏 ： 轻 重 不 一 ， 可 有

7、 食 物 、 药 物 过 敏 。反 复 感 染 ： 类 型 、 程 度 各 异 ， 上 感 、 中 耳 炎 、 鼻 窦 炎 、 肺 炎 、 感 染 性 腹 泻 、 脑 膜 炎 、 败 血 症 、 各 种 病 毒 感 染 。 自 身 免 疫 性 疾 病 ： 血 管 炎 、 HSP、 肾 炎 等 。恶 性 疾 病 ： 青 少 年 、 成 人 患 者 （ 平 均 9.5岁 ） 。三 、 实 验 室 检 查血 小 板 ： 1040 109/L， PLT小 ,MPVT E452 无 义 无 7 内 含 子 1 IVIS+1 GT L44后 拼 接 错 误 拼 接 错 误 母 亲 4例 WAS患 者 及

8、其 母 亲 WASP基 因 序 列 分 析 五 、 发 病 机 理 ： 现 已 发 现 WAS与 XLT均 是 WASP基 因 突 变所 致 ， 故 认 WAS和 XLT是 同 一 疾 病 的 不 同 表现 形 式 。 其 确 切 的 发 病 机 理 不 清 楚 。1） WASP的 结 构 与 功 能 ： WASP基 因 含 1543 个 硷 基 ， 编 码 502个 氨 基 酸 的 蛋 白 质 。 在 造 血 细 胞 各 系 列 中 表 达 ， 是 一 种 胞 浆 蛋 白 , 参 与 细 胞 信 号 传 导 ， 调 节 细 胞 骨 架 组 织 和 血 小 板 聚 集 功 能 。 见 图 1。

9、 Cell surfacemembraneLFA1/CR3/uPA - RFyn NckWASP Grb2ActincytoskeletonCdc42G-proteinCoupledreceptorTCR/BCR图 1 WASP与 细 胞 信 号 传 导 六 、 治 疗 和 预 后 ：治 疗 ： 抗 生 素 抗 感 染 、 IVIG预 防 感 染 ； 多 数 用 激 素 、 输 血 小 板 、 IVIG治 疗 血 小 板 减 少 效 果 不 佳 。 新 近 报 道 用 长 春 新 碱 、 甲 基 强 的 松 龙 、 IVIG 1次 /月 治 疗 7年 有 效 的 1 例 报 道 。 根 本 的

10、 治 疗 方 法 是 骨 髓 (干 细 胞 )移 植 。预 后 ： 多 数 WAS病 人 预 后 差 ， 未 进 行 骨 髓 移 植 者 多 在 6岁 内 死 亡 ， 以 严 重 感 染 、 颅 内 出 血 为 常 见 死 因 。 外 祖 母 生 育 情 况 ：G1P1： 男 ， 1965年 出 生 ， 7个 月 时 出 “ 麻 疹 ” 死 亡 。G2P2： 男 ， 1966年 出 生 ， 4岁 时 腿 痛 、 发 烧 ， 诊 断 “ 小 儿 麻 痹 症 ” ， 一 侧 腿 瘫 痪 ， 5+岁 患 “ 重 感 冒” 生 病 1天 死 亡 。G3P3： 女 （ 患 者 母 亲 ） ， 1968年

11、 出 生 ， 健 康 。G4P4： 男 ， 1970年 出 生 ， 1岁 时 腹 痛 、 呕 吐 ， 服 药 1天 死 亡 。 病 前 身 体 好 。G5P5： 男 ， 1973年 出 生 ， 1+个 月 开 始 发 热 、 咳 嗽 ， 患 “ 肺 炎 ” ， 1次 /月 ， 8岁 时 因 发 热 、 咳 嗽 死 亡 。G6P6： 女 （ 患 者 小 姨 ） ， 1975年 出 生 ， 健 康 。 已 婚 ， 生 育 一 子 ， 1岁 ， 有 反 复 感 染 史 。 ？ 11岁 9月 5岁 7月 5岁 1岁 8岁 XLA患 者 家 谱 ？ 2. 住 院 经 过 ： 入 院 当 天 发 现 T4

12、0.2 ， P160次 /分 ， R48次 /分 ， 呼 吸 急促 ， 鼻 翼 轻 扇 动 ， 唇 周 发 绀 ， 有 吸 气 性 三 凹 征 ， 双 肺 可 闻 及较 多 中 细 湿 罗 音 ， 左 下 肺 为 甚 ， 双 下 肢 明 显 跛 行 ， 右 侧 显 著 ，右 髋 皮 温 较 高 ， 无 红 肿 ， 轻 压 痛 。 左 下 肢 肌 力 正 常 。 诊 断 ：重 症 肺 炎 ， 败 血 症 ， 中 毒 性 心 肌 炎 ， 右 髋 关 节 炎 ， 轻 度 营 养不 良 ， 营 养 性 贫 血 ， 转 入 内 2病 房 治 疗 。 次 日 发 热 ， 咳 嗽 、气 急 ， 发 绀 加

13、重 ， 心 音 低 钝 ， 肝 肋 下 3cm， 血 象 高 ， 给 氧 、加 强 抗 感 染 、 输 IVIG、 降 低 心 脏 前 后 负 荷 ,纠 酸 补 液 等 治 疗 ，痰 培 养 +涂 片 ： 铜 绿 假 单 胞 菌 ， 用 泰 能 治 疗 1天 转 入 ICU，P170次 /分 ， R71次 /分 ， BP80/50mmHg， 面 色 青 灰 ， 口 唇 发绀 ， 气 急 明 显 ， 反 应 差 ， 双 肺 散 在 中 细 湿 鸣 ， 肝 肋 下 3cm，考 虑 有 呼 吸 衰 竭 ， 上 呼 吸 机 辅 助 呼 吸 ， 气 管 导 管 内 痰 多 ， 痰液 粘 稠 ， 黄 色

14、为 主 ， 多 次 灌 洗 、 吸 痰 后 气 急 缓 解 。 有 过 球 结合 膜 水 肿 ， 腹 泻 、 腹 胀 ， 考 虑 有 多 器 官 功 能 衰 竭 。 12天 后 改 鼻 导 管 给 氧 ， 有 气 急 、 阵 咳 、 有 痰 ， 无 发 绀 ，肺 部 有 细 湿 鸣 及 轻 微 呼 气 性 喘 鸣 。 经 抗 感 染 （ 马 斯 平+丁 卡 ） 、 输 红 细 胞 悬 液 50 100ml/次 ， 3次 ； 白 蛋白 25ml /次 ， 4次 ； B型 血 浆 50 100ml/次 ， 12次 ； 全血 100ml/次 ， 2次 ； IVIG 5g /次 ， 6次 ） 等 综

15、合 治 疗 。住 院 34天 病 情 基 本 控 制 家 属 要 求 出 院 。出 院 诊 断 ：1.右 侧 髋 关 节 炎 ， 2.重 症 肺 炎 ， 3.呼 吸 系 统 功 能 衰 竭 ，4.中 毒 性 心 肌 炎 ， 5.中 毒 性 肝 炎 ， 6.低 钾 血 症 ， 7.低钙 血 症 ， 8.代 谢 性 酸 中 毒 ， 9.败 血 症 ， 10.营 养 不 良 ，11.感 染 性 贫 血 ， 12. X连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 （ XLA） ，13.心 血 管 系 统 功 能 衰 竭 ， 14.低 钠 血 症 ， 15.低 镁 血 症 ，16.低 蛋 白 血 症 ， 17

16、.胸 腔 积 液 。 二 . 初 步 诊 断 ： X连 锁 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 (XLA)1.临 床 诊 断 依 据 ：自 幼 （ 生 后 4-12月 ） 反 复 严 重 的 细 菌 感 染 ： 肺 炎 、 髋 关 节 炎血 清 免 疫 球 蛋 白 显 著 减 少B细 胞 缺 乏 （ 1%）B细 胞 功 能 障 碍 ： 抗 体 反 应 缺 乏 。2.分 子 诊 断 ：Btk蛋 白 及 其 mRNA表 达Btk基 因 分 析 Btk基 因 : 定 位 于 Xq21.3-Xq22, 包 括 19个 外 显子 （ exon） ， 编 码 659个 氨 基 酸 ， 分 子量 为 77kD的

17、 蛋 白 ， 含 五 个 功 能 区 。 该 酶属 胞 浆 酪 氨 酸 激 酶 家 族 ， 除 T细 胞 、 浆 细胞 外 ， 几 乎 所 有 骨 髓 来 源 的 细 胞 均 表 达此 酶 。 Btk基 因 序 列 分 析 可 明 确 XLA诊 断 ，发 现 携 带 者 、 进 行 产 前 诊 断 。 A347P IVS14 2 AG XLA病 例 1 ， 5岁 XLA病 例 2， 4岁 XLA病 例 3， 19岁 XLA病 例 3， 19岁 ， 关 节 炎 XLA病 例 3， 19岁 ， 脑 脓 肿 、 咽 喉 壁 、 椎 前 脓 肿 病 人 目 前 起 病 诊 断 Ig (g/L)免 疫

18、球 蛋 白 B细 胞 编 号 年 龄 年 龄 年 龄 IgG IgM IgA (%) 临 床 表 现 P1 11 y 2 y 4 y 0.35 0.1 0.05 0 反 复 肺 炎 ， 关 节 炎P2 11 y 1 y 7 y 0.1 0.01 0.03 0 反 复 肺 炎 ， 关 节 炎P3 8 y 3 y 7 y 0.2 0.3 0.49 0 反 复 肺 炎 ， 关 节 炎P4 16 y 8 m 4 y 2.9 0.16 0.08 0 反 复 肺 炎 ， 中 耳 炎 肠 炎 , 骨 髓 炎 , 脊 髓 灰 质 炎P5 7 y 1y 7 y 1.2 0.16 0.21 0 反 复 肺 炎 ，

19、 脑 膜 炎P6 20 y 3 m 9 y 0.88 0.02 0.17 0 反 复 肺 炎 ， 脑 膜 炎P7 10 y 1 y 6 y 3.0 0.21 0.31 0 反 复 肺 炎 ， 皮 肤 感 染Abbreviations: y; year(s), m; months. 可 疑 XLA病 人 临 床 特 征 XLA患 儿 临 床 特 征Patient No. Present age Age of onset Age of diagnosis Ig level (g/L) CD19+ B cells Family historyIgG IgA IgM1 10y 4y 9y 0.33 6

20、-14g/L， 无 感 染 ， 无 咳 嗽 ， 咯 痰 。2.抗 生 素 ：预 后 ：1.正 规 IVIG治 疗 ： 已 有 活 到 成 年 报 道 。2.未 接 受 正 规 IIVIG治 疗 ： 50%慢 性 肺 部 感 染 ， 常 有 阻 塞 性 肺 部 疾 病 或 肺 心 病 等 。 三 、 治 疗 及 预 后 一 、 病 史 特 点 ：1. 男 ， 3y5m， 因 反 复 全 身 多 部 位 感 染 3+年 ， 间 断发 热 8月 住 我 院 。 起 病 早 ， 病 程 长 、 病 情 反 复 、迁 延 。2. 自 生 后 3+m接 种 卡 介 苗 后 反 复 出 现 腋 下 、 颈

21、部 、臀 部 、 腹 股 沟 包 块 ， 有 的 破 溃 、 流 脓 ， 肛 周 、阴 囊 红 肿 ， 破 溃 ； 反 复 发 热 、 咳 嗽 ， 咯 痰 ； 反复 口 腔 溃 疡 、 上 腹 痛 、 腹 泻 、 尿 痛 。3. 多 次 胸 片 示 “ 双 肺 门 淋 巴 结 结 核 ” ， 左 腋 下 淋巴 结 钙 化 ， 两 下 肺 条 片 状 实 质 浸 润 影 或 “ 多 团块 状 改 变 ” 。 多 次 B超 ： 肝 大 ， 脾 大 ， 脾 内 有低 密 度 回 声 区 ， 胰 头 “ 淋 巴 结 ” 增 大 ， 右 中 腹数 个 1cm肠 系 膜 “ 淋 巴 结 ” ； 少 量 心

22、 包 积 液 。病 例 讨 论 3 大 便 ： 脓 细 胞 。 尿 培 养 ： 白 色 念 株 菌 生 长 。 颈淋 巴 结 活 检 ： 结 核 性 淋 巴 结 炎 。 骨 髓 ： 感 染 性骨 髓 象 。 结 核 抗 体 （ -） 。 曾 诊 断 ： “ 尿 布 皮疹 ” ， “ 卡 介 苗 接 种 后 合 并 症 ” ， “ 臀 部 注射 后 感 染 ” ， “ 肺 炎 ” ， “ 颈 淋 巴 结 炎 ” ，“ 颈 淋 巴 结 结 核 ” ， “ 淋 巴 瘤 待 排 ” ， “ 真菌 感 染 （ 肺 、 尿 道 ， 败 血 症 ） ” ， “ 口 腔 溃疡 ” ， “ 卡 氏 肺 囊 虫

23、肺 炎 ” 。 “ 原 发 性 免 疫 缺陷 病 ” ， “ 缺 铁 性 贫 血 ” ， “ 营 养 不 良 I 度 ” 。采 取 抗 痨 、 抗 生 素 、 抗 真 菌 、 IVIG等 治 疗 ， 效果 不 理 想 。4. 家 族 史 ： 有 1正 常 哥 哥 。 其 母 亲 有 1兄 1弟 早 年夭 折 （ 均 在 新 生 儿 期 死 亡 ） ， 其 外 祖 母 大 约 有2-3兄 弟 早 年 夭 折 ， 年 龄 、 死 因 不 明 。 5. 入 院 体 检 ： T36.7 ， P120次 /分 ， R38次 /分 ，W 12Kg， H 85cm。 营 养 发 育 稍 差 ， 神 清 ，

24、精神 可 ， 面 色 稍 苍 白 ， 头 、 颈 、 四 肢 、 躯 干 、 肛周 、 阴 囊 有 多 处 疤 痕 ， 直 径 12.5cm。 浅 表 淋巴 结 数 个 ， 活 动 。 气 管 居 中 。 眼 、 耳 （ -） ，轻 微 鼻 塞 ， 少 许 脓 性 分 泌 物 。 口 腔 粘 膜 光 滑 ，口 角 有 小 溃 疡 ， 咽 稍 充 血 ， 扁 桃 体 I。 双 肺 呼吸 音 稍 粗 ， 无 罗 音 ， 心 音 有 力 ， 腹 软 ， 肝 肋 下2cm， 剑 下 3.5cm， 质 软 ， 缘 锐 ， 脾 肋 下 5cm，质 中 。 四 肢 活 动 自 如 。 有 包 茎 。 神 经

25、 系 统 （ -） 。 血 常 规 ： WBC 11.3 109/L, N0.36, L0.61, E0.03, HGB105g/L, PLT 238 109/L。EBV-IgG（ +） ， CMV-IgG（ +） 。痰 培 养 ： 铜 绿 假 单 胞 菌 。痰 培 养 ： 副 流 感 嗜 血 杆 菌 ， 卡 他 布 兰 汉 氏 菌 。B超 ： 1.脾 脏 肿 大 ， 其 内 结 构 未 见 明 显 异 常 。胸 片 ： 两 肺 广 泛 间 质 性 改 变 并 少 量 胸 膜 影 ； 心 影 （ ） 。胸 、 腹 CT： 1.两 肺 （ 以 右 肺 为 主 ） 以 中 央 区 为 主 间 质

26、性改 变 ， 沿 肺 周 边 带 见 散 在 细 小 结 节 及 小 结 段 肺 充 气 过 度 。2.胸 内 淋 巴 结 大 及 左 腋 窝 钙 化 淋 巴 结 。 3.脾 大 ， 脾 下 极 内多 发 小 结 节 影 ， 性 质 待 定 。 4.肝 、 双 肾 、 胰 未 见 形 态 及密 度 异 常 ， 腹 腔 内 未 见 肿 大 淋 巴 结 影 ， 唯 部 分 小 肠 淤 胀 、积 气 、 积 液 。 二 、 主 要 实 验 室 检 查 血 清 IgG 18.74g/L（ 6.69-10.39 g/L） IgA 2.42 g/L（ 0.58-1.09 g/L） IgM 3.09 g/L

27、（ 1.10-1.8 0g/L） IgE 52.4IU/ml（ 15） B淋 巴 细 胞 内 3H标 记 LPS刺 激 SI=0.50（ 1.5）淋 巴 细 胞 分 型 ： CD % 美 国 参 考 值 中 国 成 人 参 考 值 CD3 62 59.4-84.6 50.0-84.0 CD4 27 28.5-60.5 27.0-51.0 CD8 33 11.1-38.3 15.0-44.0 CD19 20 6.4-22.6 5.0-18.0 CD16+56 19 7.0-30.9 5.6-30.9免 疫 学 检 查 NBT结 果 无 刺 激 LPS刺 激 PMA刺 激 （ %）03.11.28

28、 对 照 32 98 患 儿 0 003.12.1 对 照 34 94 患 儿 0 003.12.3 对 照 15 36 90 患 儿 父 43 57 94 患 儿 母 20 40 57 患 儿 外 祖 母 5 33 39 患 儿 外 祖 母 大 妹 41 54 63 患 儿 外 祖 母 小 妹 32 65 7503.12.5 对 照 12 33 94 患 儿 0 0 0 无 刺 激 患 儿 正 常 对 照 四 唑 氮 蓝 试 验 （ NBT）PMA刺 激 依 据 ：1. 自 幼 出 现 反 复 多 部 位 化 脓 性 细 菌 、 真 菌 感 染 ： 皮 下 、 淋 巴 结 、 肛 周 、 肺

29、 、 心 包 、 脾 脏 、 口 腔 、尿 道 、 消 化 道 和 败 血 症 。2. 有 肉 芽 肿 形 成 ： 淋 巴 结 （ 颈 部 、 腋 下 、 腹 股 沟 、肺 门 、 纵 隔 、 胸 腔 、 腹 腔 ） ， 脾 内 ， 泌 尿 道 ？ 。3. 以 铜 绿 假 单 胞 菌 、 副 流 感 嗜 血 杆 菌 、 分 支 杆 菌（ TB？ ） 、 白 色 念 珠 菌 、 卡 肺 囊 虫 （ ？ ） 等 细菌 或 真 菌 为 主 要 病 原 体 。4. 家 族 中 4 5位 男 性 早 年 夭 折 史 。5. T、 B细 胞 无 明 显 缺 陷 ， 高 免 疫 球 蛋 白 血 症 ，NBT

30、阴 性 （ 0 ） 。三 、 初 步 诊 断 ： X连 锁 慢 性 肉 芽 肿 病 （ XCGD） 四 、 基 因 分 析 XCGD的 病 变 基 因 细 胞 色 素 b558亚 单 位 (CYBB)， 位 于 Xp21.1, 长 约 30kb， 含 13个 外 显 子 ， 编 码 570个 氨 基 酸 蛋 白 ， 含 四 个 功 能 区 ， 此 蛋 白 在 NADPH的 氧 化 还 原 反 应 中 起 重 要 作 用 。 经 PCR扩 增 基 因 组 DNA中 各 个 外 显 子 ， 进 行 序 列 测 定 ， 可 确 定 XCGD的 突 变 位 点 ， 从 基 因 水 平 诊 断 XCGD

31、， 并 筛 选 携 带 者 。 本 病 例 外 显 子 11， 1341缺 失 “ T” ， 从 442位 酪 氨 酸 （ Y） 开 始 发 生 移 码 突 变 ， 并 于 452位 氨 基 酸 提 前 出 现 终 止 密 码 子 （ Y442fs 452） ， 产 生 异 常 、 失 功 能 的 CYBB蛋 白 。 其 母 亲 、 外 祖 母 、 外 祖 母 的 大 妹 和 小 妹 均 为 此 突 变 基 因 的 携 带 者 (wt/mt) 。 CGD家 谱 图?N9y 3 +yvN1月 1月 N? ? 曾 外 祖 母 辈外 祖 母 辈母 辈子 辈 ? 一 、 概 述 XCGD是 X连 锁

32、隐 性 遗 传 的 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 。由 于 细 胞 色 素 b558亚 单 位 (CYBB)基 因 突 变 引 起 吞噬 细 胞 还 原 型 辅 酶 (NADPH)氧 化 酶 缺 陷 ， 不 能产 生 过 氧 化 氢 ， 使 吞 噬 细 胞 不 能 杀 伤 过 氧 化 物 酶 阳性 的 细 菌 和 真 菌 ， 引 起 严 重 感 染 。 发 病 率 大 约 1/25万 。 大 多 数 患 儿 在 1岁 内 起 病 ， 男 性 患 病 。二 、 病 因 和 发 病 机 制 还 原 型 辅 酶 （ NADPH） 氧 化 酶 由 四 个 亚 单位 组 成 (gp91phox， gp

33、22phox， gp47phox ，gp67phox ） ； 其 中 任 何 一 个 亚 单 位 基 因 突 变 ， 均 可导 致 CGD， 以 gp91phox 突 变 所 致 XCGD最 多 。X-连 锁 慢 性 肉 芽 肿 病 (XCGD) 细 胞 编 码 基 因 遗 传蛋 白 质 分 布 基 因 定 位 方 式 疾 病 发 病 率 (%) CGD病 变 基 因 还 原 型 辅 酶 （ NADPH） 氧 化 酶gp91phox 细 胞 膜 CYBB Xp21 XL XCGD 65gp22phox 细 胞 膜 CYBA 16q24 AR CGD 5gp47phox 细 胞 浆 NCF1 7

34、q11.23 AR CGD 25gp67phox 细 胞 浆 NCF2 1q25 AR CGD 5 Vaculolar and/or Extracelluar spacePhagocytic Cell/Granule Membrane FADheme 1heme 2 p47phox p40phoxp67phox p67phox p40phoxp47phoxACTIVATION P PPMEMBRANETRANSLOCATIONp67phox p40phoxp47phox P PPPPP PSecond Activationsignal sequence Rac GTPRhoGDI p22 ph

35、ox NADPHNADP+e-O2- O 2OH-OOON-H2O2HOClNO2ClRac GTP?, phosphatidic acidarachidonic acid,phosphatidylinisitols?, lipidmediated viaPhospholipase D NORMAL ACTIVITYRhoGDIRac GDPCytoplasmic space gp91 phox p67phox p40phoxp47phox Vaculolar and/or Extracelluar spacePhagocytic Cell Membrane Cytoplasmic space

36、 ACTIVATION PP PMEMBRANETRANSLOCATIONP PSecond Activationsignal sequence Rac GTPRhoGDI NADPHNADP+O2- O 2OH-OOON-H2O2HOClNO2Cl Rac GTP?, phosphatidic acidarachidonic acid,phosphatidylinisitols?, lipidmediated viaPhospholipase D H lO -O -H2 2N 2ClInsufficient Inhibitionp47phox p40phoxp67phox p22phox P

37、Pp67phox p40phoxp47phox PPP FADheme 1e-RhoGDIRac GDP Defectivegp91phox 三 、 临 床 表 现 ： （ 见 表 1）1.感 染 ： 反 复 化 脓 性 炎 症 ， 肉 芽 肿 形 成 ， 伴 局 部 淋 巴 结 肿 大 ；感 染 经 久 不 愈 ， 形 成 疤 痕 。 部 位 ： 皮 肤 、 肺 部 、 肛 周 组 织 ，慢 性 鼻 炎 、 结 膜 炎 也 常 发 生 。 脓 肿 形 成 是 CGD的 重 要 表现 ， 常 见 于 肝 脏 、 脾 脏 、 肺 及 骨 骼 。 曲 霉 菌 引 起 的 肺 炎 相当 普 遍 ，

38、曲 霉 菌 导 致 的 脑 脓 肿 往 往 是 致 命 的 。 病 原 体 ： 过氧 化 物 酶 阳 性 细 菌 、 真 菌 （ 见 表 2） 。 香 港 研 究 表 明XCGD患 者 结 核 感 染 发 生 率 明 显 高 于 正 常 人 群 。 肺 部 表 现 ： 肺 炎 、 肺 门 淋 巴 结 病 、 脓 胸 、 肺 脓 肿 。 消 化 系 统 表 现 ： 溃 疡 性 口 腔 炎 、 齿 龈 炎 、 腹 泻 （ 肠 炎 、 结肠 炎 ） 、 肛 瘘 。2. 阻 塞 性 损 害 ： 胃 窦 狭 窄 、 食 管 、 小 肠 和 输 尿 管 阻 塞 。3. 生 长 发 育 ： 矮 小 （ 多

39、在 2岁 时 发 现 ） 。4. 自 身 免 疫 性 疾 病 ： SLE和 盘 形 红 斑 狼 疮 ， JRA。 表 1 XCGD临 床 表 现 肺 炎 70 - 80 淋 巴 结 病 98 金 葡 菌 30 - 50淋 巴 结 炎 60 - 80 高 丙 球 血 症 60 - 90 大 肠 杆 菌 5 - 10皮 肤 感 染 /脓 疱 病 60 - 70 肝 脾 大 50 - 90 曲 霉 菌 属 10 - 20肝 /肝 周 脓 肿 30 - 40 脾 大 60 - 80 沙 门 氏 菌 属 5 - 10骨 髓 炎 20 - 30 慢 性 病 贫 血 常 见 克 雷 白 菌 属 5 - 10

40、直 肠 周 围 脓 肿 /瘘 管 15 - 30 体 重 下 降 70 表 皮 葡 萄 球 菌 5 败 血 症 10 - 20 慢 性 腹 泻 20 - 60 沙 雷 氏 菌 属 5-10 中 耳 炎 15 - 20 身 材 矮 小 50 肠 细 菌 属 3 结 膜 炎 10 - 20 齿 龈 炎 50 链 球 菌 4肠 道 感 染 5 - 15 皮 炎 35 变 形 菌 属 3 尿 道 感 染 /肾 盂 肾 炎 5 - 15 肾 盂 积 水 10 - 25 白 色 念 珠 菌 3 副 鼻 窦 炎 10 溃 疡 性 口 腔 炎 5 - 25 诺 卡 氏 菌 属 2 肾 /肾 周 脓 肿 10

41、肺 纤 维 化 10 嗜 血 流 感 杆 菌 1 脑 脓 肿 5 食 道 炎 10 卡 氏 肺 囊 虫 1心 包 炎 5 胃 窦 狭 窄 10 偶 发 分 支 杆 菌 1 脑 膜 炎 5 肉 芽 肿 回 肠 结 肠 炎 10 紫 色 杆 菌 属 1 肉 芽 肿 膀 胱 炎 10 弗 朗 西 斯 菌 属 1 肾 小 球 肾 炎 10 光 滑 球 拟 酵 母 菌 1 脉 络 视 网 膜 炎 10 盘 形 红 斑 狼 疮 100 Normal Case Study -FamilyHealthyControl Patients Sibling (male) PatientsMotherUnstimul

42、atedStimulated NOI = 930 NOI = 0.9 NOI = 16, 900Neutrophil oxidative index (NOI) 100 Normal Patient Mother FatherDHR Flow Cytometric Assay 五 、 CGD的 治 疗 抗 生 素 的 使 用 ： 预 防 性 ， 治 疗 性 复 方 磺 胺 嘧 啶 ： SMZCO 干 扰 素 治 疗 ： 重 组 人 干 扰 素 ： 50/m2, 皮 下 注 射 ， 每 周 三 次 。 白 细 胞 输 注 和 输 血 : 治 疗 危 及 生 命 的 感 染 ， 纠 正 感 染 所

43、 致 贫 血 。 阻 塞 性 病 变 的 治 疗 ： 抗 感 染 ， 手 术 。 骨 髓 移 植 ： HLA一 致 同 胞 兄 弟 作 供 体 。 基 因 治 疗 ？ CGD皮 肤 沙 雷 氏 菌 属 感 染 CGD皮 肤 溃 疡 CGD慢 性 皮 肤 粘 膜 念 珠 菌 感 染 CGD口 腔 白 色 念 珠 菌 感 染 CGD牙 龈 炎 CGD胸 片 曲 霉 菌 感 染 CGD肺 内 结 节 样 肉 芽 肿 CGD消 化 道 梗 阻 一 、 病 史 补 充 出 生 后 20天 脐 带 才 完 全 脱 落 。 多 次 查 血 均 有 白 细 胞 增 多（ WBC2050109/L） ， 每 年

44、 输 血 23次预 防 感 染 （ 600800ml/次 ） 。 9岁 时 在 北 京 儿 童 医 院 测 中 性 粒 细 胞 趋 化 、粘 附 、 吞 噬 功 能 接 近 正 常 。 曾 大 便 培 养 ： 大 肠 杆 菌 （ +） 。 曾 咽 培 养 ： 金 黄 色 葡 萄 球 菌 （ +） 。病 例 讨 论 4 9岁 时 左 小 腿 皮 肤 溃 疡 活 检 ， 病 理 报 告 ：表 皮 溃 疡 、 渗 出 、 坏 死 ， 皮 下 及 真 皮 层 ，皮 下 脂 肪 组 织 内 均 见 大 量 灶 状 及 散 在 中 性粒 细 胞 ， 淋 巴 细 胞 ； 少 量 嗜 酸 性 白 细 胞 、组

45、 织 细 胞 浸 润 ， 并 见 小 脓 肿 形 成 。我 院 查 ： VitA： 0.73umol/L(0.70 2.07） . 胸 片 ： 心 肺 无 异 常 发 现 。 骨 龄 ： 12.7岁 。 B超 ： 肝 、 脾 脏 肿 大 ， 内 部 未 见 占 位 病 变 ；双 肾 形 态 正 常 ， 实 质 回 声 稍 强 ， 余 无 特 殊 ，幽 门 未 见 梗 阻 。 身材矮小 皮 肤 疤 痕 皮 肤 疤 痕 牙 周 病 变 脐 炎 二 、 常 规 实 验 室 检 查 ： WBC30.3109/L， N0.80， L0.20， RBC 4.651012/L， HBG123g/L， PLT

46、368109/L. 淋 巴 细 胞 亚 群 ： L18%， M4%， G77%， CD3 81%， CD4 34%， CD8 42% ， CD19 8%，CD4/CD8=0.81。 自 身 抗 体 ： 抗 SSA， 52KD9（ +） 。IgG 24.5g/L， IgA 7.24g/L， IgM 2.61g/L， IgE 41IU/ml， C3 1.98g/L， C40.31g/L。B超 ： 肝 脏 肿 大 ， 脾 脏 肿 大 ， 内 部 未 见 占 位 病变 。 骨 龄 ： 12.7岁 。 淋 巴 细 胞 粒 细 胞 单 核 细 胞 (%)患 者 9.49 0.04 0.45父 亲 98.4

47、1 99.52 99.42 母 亲 96.59 98.72 98.36正 常 对 照 98.70 99.54 99.34 流 式 细 胞 分 析 CD18 四 、 初 步 诊 断 ： LAD 型 （ 中 度 ） （ CD18 2.5-30%）依 据 ：反 复 软 组 织 感 染 ， 为 无 痛 性 坏 死 ， 进 行 性扩 大 范 围 。皮 肤 粘 膜 慢 性 溃 疡 ， 牙 周 炎 重 ， 伴 牙 龈 萎缩 。有 脐 炎 和 脐 带 脱 落 延 迟 的 病 史 。外 周 血 中 性 粒 细 胞 增 多 。 皮 肤 感 染 灶 缺 乏中 性 粒 细 胞 。白 细 胞 表 面 CD18仅 9.9

48、8%。 五 、 基 因 分 析 ： 患 者 ITGB2(CD18)基 因 突 变 ：1.第 4外 显 子 238-239位 核 苷 酸 存 在 GG插 入 突 变 ， 使 CD18蛋 白 质 第 55位 门 冬 氨 酸 （ D） 的 密 码 子 由 GAT变 为 甘 氨 酸 （ G） 的 密 码 子 GGG， 其 后 发 生 移 码 突 变 ， 并 于 第 71位 密 码 子 提 前 出 现 终 止 密 码 （ D55fsX71） 。2.第 14外 显 子 第 1884位 核 苷 酸 存 在 CA碱 基 替 换 突 变 ， 使 CD18蛋 白 质 628位 半 胱 氨 酸 （ C） 的 密 码

49、 子 TGC转 变 为 终 止 密 码 （ TGA） ， 为 提 前 终 止 的 无 意 突 变 （ C628X） 。此 两 种 突 变 均 为 从 前 未 曾 报 道 的 新 型 突 变 。 ITGB2基 因 突 变 GG插 入D55fsX71 1884CA C628X 白 细 胞 粘 附 分 子 缺 陷 -I型 （ LAD- I ）一 、 概 述 ： 罕 见 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 原 发 性 免 疫 缺 陷 病 （ 30年 来 全 球 确 诊 的 病 例 仅 150多 例 ） 。二 、 临 床 特 征 ： 新 生 儿 期 患 严 重 脐 炎 、 脐 带 脱 落 延 迟 、 自

50、 幼 反复 皮 肤 、 软 组 织 慢 性 、 非 化 脓 性 、 无 痛 性 感 染（ 疤 痕 呈 羊 皮 样 ， 很 薄 ） 、 慢 性 牙 龈 、 牙 周 炎 和外 周 血 白 细 胞 明 显 增 高 ， 重 度 缺 陷 者 常 于 婴 幼 儿期 死 于 反 复 感 染 。 三 、 实 验 室 检 查 ：1.流 式 细 胞 术 ： 测 定 外 周 血 白 细 胞 CD18阳 性 率 下 降 (1%为 重 度 ， 2.5-30%为 中 度 )。2.基 因 分 析 ITGB2基 因 分 析 可 发 现 各 种 基 因 突 变 ,以 明确 诊 断 、 进 行 产 前 检 查 ， 发 现 携 带

51、 者 。 三 、 发 病 机 制 ： Leukocyte adhesion Leukocyte adhesion Deficiency 白 细 胞 粘 附 分 子 型 和 型 的 鉴 别 LAD 型 LAD 型临 床 表 现 严 重 反 复 感 染 + + 中 性 粒 细 胞 增 高 非 感 染 期 + + 感 染 期 + + 牙 周 炎 + + 皮 肤 感 染 和 溃 疡 + + 脐 带 脱 落 延 迟 + - 智 力 发 育 异 常 - + 白 细 胞 粘 附 分 子 型 和 型 的 鉴 别 LAD 型 LAD 型 实 验 室 检 查 CD18表 达 或 缺 如 正 常 Slex表 达 正

52、 常 缺 如 中 性 粒 细 胞 移 动 功 能 中 性 粒 细 胞 滚 动 功 能 正 常 中 性 粒 细 胞 粘 附 功 能 调 理 吞 噬 活 性 正 常 T、 B细 胞 功 能 正 常 一 、 病 史 补 充 1. 血 清 微 量 元 素 检 查 （ umol/L） ： 锌 ： 10.5, 铁 ： 22.5, 铜 ： 15, 钙 ： 2325， 镁 ： 840。 2. 补 充 锌 治 疗 1月 后 食 欲 好 转 ， 没 有 感 冒 、 口 腔 溃 疡 、 口 角 炎 、 异 食 癖 现 象 。病 例 讨 论 5 二 、 初 步 诊 断 ： 锌 缺 乏 症 ， 继 发 免 疫 缺 陷依

53、 据 ：1.反 复 感 冒 ， 口 腔 溃 疡 、 口 角 炎 。2.血 清 锌 低 。3.免 疫 功 能 （ T、 B细 胞 ） 均 轻 微 低 下 。4.补 充 锌 后 病 情 改 善 明 显 。 锌 缺 乏 症 的 诊 断 标 准确 诊 （ 需 具 备 下 列 5项 中 的 3项 ） ：1. 膳 食 调 查 ： 每 日 锌 摄 入 量 少 于 推 荐 供 给 量 的 60%。2. 有 纳 呆 、 生 长 发 育 迟 缓 、 皮 炎 、 反 复 感 染 、 免 疫机 能 低 下 、 异 食 癖 等 缺 锌 临 床 表 现 中 的 2个 或 2个以 上 条 件 。3. 空 腹 血 清 锌 浓

54、 度 15%.5. 单 独 用 锌 治 疗 1个 月 后 有 效 。可 疑 （ 具 备 下 列 5项 中 的 2项 ） ：6. 空 腹 血 清 锌 浓 度 介 于 13.74-11.47 umol/L（ 原 子 吸收 法 ） 。7. 另 4项 与 上 述 1、 2、 4、 5相 同 。 微 量 元 素 锌 缺 乏 与 免 疫 功 能 微 量 元 素 对 免 疫 系 统 的 发 育 和 正 常 功 能 的维 持 起 重 要 作 用 。 锌 缺 乏 时 T细 胞 CD4+： CD8 + 和 CD4 + CD45RA + ： CD4 + CD45RO +的 比 率 均 下降 ， CD8 + 杀 伤

55、T细 胞 的 前 体 细 胞 减 少 ， 信号 转 导 蛋 白 p56lck在 T细 胞 中 的 表 达 增 多 。 锌 缺 乏 严 重 影 响 B细 胞 在 骨 髓 中 的 发 育 ， 且前 B细 胞 较 原 B细 胞 更 易 受 影 响 ， 胸 腺 依 赖的 较 非 胸 腺 依 赖 的 抗 体 应 答 易 受 抑 制 。 缺 锌 还 造 成 Th1/Th2的 不 平 衡 。 锌 对 凋 亡 的 影 响 是 其 对 免 疫 功 能 影 响 的 重要 组 成 部 分 ， 饮 食 或 培 养 液 缺 锌 可 诱 导 淋巴 细 胞 的 凋 亡 ， 膳 食 补 锌 或 培 养 液 中 加 入锌 离 子 可 防 止 凋 亡 的 发 生 。