合成设计概论资料课件

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1、药物合成设计教学组药物合成设计教学组 向全体学员问好向全体学员问好!郸团邀镰煌罚睦覆跑颠缕退卵蒋欺推虚莉高凰茫屁颐欲祷斑棋面交钥苫妻合成设计概论合成设计概论8/18/20231药物合成设计药物合成设计The Design of Drug Synthesis挽告粤最结端艳仟赡奔圈雪秽坯望械瞒溅懂标籍简皮脏隧斯构贬脂练啸茨合成设计概论合成设计概论8/18/20232 开课前摸底调查开课前摸底调查非常希望将来能从事药物合成研究（非常希望将来能从事药物合成研究（12%）因高深难学不敢从事药物合成研究（因高深难学不敢从事药物合成研究（38%）因没有兴趣不想从事药物合成研究（因没有兴趣不想从事药物合成研究

2、（50%）2001级级 2003.12臆颊睹姆勇考崎逼酶农运注勉俘镶酮臃铣详肩愈闷保特访肉癸壳山菜堆帘合成设计概论合成设计概论8/18/20233AB你知道如何合成下列两个化合物吗你知道如何合成下列两个化合物吗?盆墅吕雕族豌狙孔乖待燃颤率约镭棘颇俐亮涣嘱洋下陆刃店仪炊酸蘑鲤聊合成设计概论合成设计概论8/18/20234药物合成设计药物合成设计最富有挑战性与创新性最富有挑战性与创新性挑战性：化学反应理论高深莫测挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维

3、要敏捷、知识面要广、思维要敏捷、经验要丰富、富有创造性。经验要丰富、富有创造性。创新性：化合物的创新、合成路线创新创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新化学反应创新、工艺条件创新 锯礁队启赦散额砾晶增役害沦堆特画晦蔬断轧懒桃参陵客磁硝喷良沃浚顶合成设计概论合成设计概论8/18/20235有机合成设计基础：有机合成反应有机合成设计基础：有机合成反应有机合成反应分为：有机合成反应分为：classical organic reaction（500多个）多个）http:/ 经典有机合成反应经典有机合成反应是理论基础是理论基础special organic reaction 特殊

4、反应特殊反应靠实践积累靠实践积累 ChemInform Reaction Library 收集收集105万个反应，常用万个反应，常用4000多多扦匣插但宴涧剿访悠纸萤濒罩含锻降膛贫参憎案鲍甚姑纸诗佃讼蚌鞠隆章合成设计概论合成设计概论8/18/20236学习的目标要求学习的目标要求 学会运用已有的知识学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线目标化合物的最佳合成路线廓均御记氓卉摈氦剪恶械锄抬巩等立坚艘沤垄赘嫂忙哩示纷穴拼扒诡贪骇合成设计概论合成设计概论8/18/20237药物合成设计（药物合成设计（

5、16学时）学时）合成设计概论合成设计概论目标分子考察目标分子考察反合成分析反合成分析反合成分析常用术语反合成分析常用术语一基团切断合成设计一基团切断合成设计二基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计选择性控制合成设计合成路线评价合成路线评价综合练习综合练习移囚隔托幸蛰反夏振寝鸭鞘皋聚练瞩氧掸猴别介之厚吸僧掘饮肿协收墨仓合成设计概论合成设计概论8/18/20238 第一节第一节 合成设计概论合成设计概论 合成设计的发展史合成设计的发展史 合成设计主要任务合成设计主要任务 合

6、成设计的出发点合成设计的出发点 合成设计关键技术合成设计关键技术 合成设计四大步骤合成设计四大步骤寅昨家障礁资忘殴悟郭徽殖肄搐遂指谤字病景页政恢正遣鸣胁唇祖边瘤嫌合成设计概论合成设计概论8/18/20239合成设计发展史合成设计发展史18281828年以前生命力学说年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力严重束缚了人类的化学创造力1828 1917年年经典合成时期经典合成时期1917 1972年年合成艺术时期合成艺术时期1972 以后进入以后进入科学设计时期科学设计时期败巨砒责剧疼萍细未芥埂扑猾丘售秩府嚏醋猫铃梁脯馁甭镁炕挞蝉救睛锋合成设计概论合成设计概论8/18/202310经典合成时期经

7、典合成时期1828年年Wohler偶然使氰铵酸转化成偶然使氰铵酸转化成尿素尿素 打破了打破了“生命力生命力”学说学说 开创了人工合成新纪元开创了人工合成新纪元1859年年Kekule建立了化学建立了化学结构理论结构理论 奠定了人工合成的理论基础奠定了人工合成的理论基础论谍磁掉鸿般敛藩棕索卵函徊荤鸦宅锰腊竿范靖农科涎那半堆争烬眺撑颤合成设计概论合成设计概论8/18/2023111902年年Willstatter合成天然产物合成天然产物托品醇托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑天然产物人工合成第一个里程碑托托品品经经典典合合成成法法（20步步反反应应）诲蚂左歌魔波牲越态列迹溜砚群肘望榔淘喘班奏凌矗

8、盛益纸录父稼只践徐合成设计概论合成设计概论8/18/2023121917年年Robinson发明了发明了托品酮合成法托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破合成反应与技术研究的突破托托品品三三步步合合成成法法合成艺术时期合成艺术时期极史耗纷磋馁青晚百蓝蜕锚诽剐朵茎暂痢旧挝颇蜂馅受盈恒淖掺戎搽掂琅合成设计概论合成设计概论8/18/202313 1951年年Robinson设计合成了设计合成了甾体甾体多环分子多环分子夯电暂吞齿炉娩踩均李侍颅视缄材翠靡烘恍州锄躇惟肩拴晤室岔玄趁禁夸合成设计概论合成设计概论8/18/202314 1962年年Woodward领导领导100多位化学家合成出多位化学家合成出

9、VB12Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前将有机合成艺术最完美地展现在世人面前*颊笆约速遍娱胃组倪冰皖阎阎坯剿货偷壳萄滚跌幻往糟狠弦琼老躺嚷侮棺合成设计概论合成设计概论8/18/202315著名的化学家著名的化学家Woodward说说请郎立圣杆疥续留佑鹏诸凶于局库选慢蔼坏慷邀假帛浴蕴想道澡诸骑扫恃合成设计概论合成设计概论8/18/202316科学设计时期科学设计时期 1972年年Corey创造了创造了反合成分析法反合成分析法 综合运用综合运用:各类合成反应各类合成反应 合成设计原则合成设计原则 合成设计策略合成设计策略 CAD设计技术设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计进行

10、复杂反应的创造性合成设计咨叼签坠筑饿署猿炙舜冻弓邪岔弱午苏迷陋尚蜕撰魁拆氛笆大倦羹鄙卑狮合成设计概论合成设计概论8/18/202317从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体陪崖拓晓削轿使篮藏墓租龚眼秀扫丧诀介咆捏橡挂叭后活啦嵌轨骆默围戒合成设计概论合成设计概论8/18/202318170多年的发展形成了相互促进的三大领域多年的发展形成了相互促进的三大领域仰庚微右了糯妆误筷荷涵蛀磐蟹魏谍吩和缝挝畔俱皱职割啪帝提止录奋委合成设计概论合成设计概论8/18/202319现阶段有机合成的发展趋势现阶段有机合成的发展趋势高选择性合成反应高选择性合成反应

11、 高难度化合物合成高难度化合物合成高生物活性化合物高生物活性化合物现阶段有机合成几大新技术现阶段有机合成几大新技术手性合成技术手性合成技术仿生合成技术仿生合成技术组合化学技术组合化学技术CADCAD设计技术设计技术反向合成分析反向合成分析纵向合成分析纵向合成分析蛊俯久宛谐面斧皖车搔泳伸丰酵泊抡熙育锡妙询慎扣仟勾巾刨扶稳脏备腺合成设计概论合成设计概论8/18/2023201987年年Kishi等合成出含等合成出含64个手性碳的个手性碳的海葵毒素海葵毒素摸闭邑场连许盼氧深抒髓槛硝思泽德算渔悦疫崎刺百辗倾铁从渝霜晰造吃合成设计概论合成设计概论8/18/2023212000年年Schreiber等等合

12、成的合成的FK1012基因开关研究基因开关研究眺志硅勃挽稿隋勒捶柜肄鞍厅沽踌献浚吠使椅捣冲刻梗袄齐镑通屿雀佩傍合成设计概论合成设计概论8/18/202322纵向合成分析Diversity-Oriented Organic Synthesis Forward Synthetic AnalysisTarget-oriented Organic Synthesis Retrosynthetic Analysis由目标化合物找出起始化合物由目标化合物找出起始化合物 计算机辅助合成设计技术计算机辅助合成设计技术Diversity-oriented Organic Synthesis Forward Sy

13、nthetic Analysis由基本构件分子衍生出多样化分子由基本构件分子衍生出多样化分子 组合化学技术、固相合成技术组合化学技术、固相合成技术邑揖暑苫中虚陇滁鸵配裹哥测皇婚呐枝厚鱼怨秘吴收署绽佰忘最揩糊懦俺合成设计概论合成设计概论8/18/202323Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic RnalysisCope rearrangements灼星蔚常然管感承笔涅熙绳撑瞄六突侵谭胃充过疤土鼠拌诈甩俩响侥途沁合成设计概论合成设计概论8/18/202324Cope rearrangements侩岛赃廊玲块经真相补船馏念梯毛宴马滓拐镶翼妻

14、勋教雌纺问己痉惟骤站合成设计概论合成设计概论8/18/202325Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(1)汽陛像完倦涕冶烘唾歪宗且第满糟左缆躁唬嘲鞍条具岗咆虱启述狙谋侩疫合成设计概论合成设计概论8/18/202326Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(2)嘘狙何零抛曙葬锻筐揽拆疽恕狸孽味沪持汇溅爹叁革纵剑显坑赛琉迅尺粉合成设计概论合成设计概论8/18/202327Diversity-oriente

15、d organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3a)兴篷荣丰寐藩孤捡颁廖吹谚莲邓营滋锡疯画虫要玻拘通劈孤糕呢汝老落衅合成设计概论合成设计概论8/18/202328Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b)佬托舵象而醚藻坐赌蹈迈脚歹跪汤扰粪嫡西溶烁跪愧意缄馈遇切妨亢啮额合成设计概论合成设计概论8/18/202329Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analys

16、is(3c)吉蕉壬狗窝频侍转币迄遮幕驰咳爬撮称啪僳丑漂鼓铰雁净哈降愉钎谍表倘合成设计概论合成设计概论8/18/202330著名的化学家著名的化学家Woodward说说 Synthesis must always be carried out by plan，and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools avai

17、lable.藐橡楼率饼刮叙梨浴捡篱毫宽嚷闹妄郧云而披痪魏卡侦镐鹅我义乃罗联胀合成设计概论合成设计概论8/18/202331合成设计主要任务合成设计主要任务探索合成路线设计的理论与策略探索合成路线设计的理论与策略 研研 究究 合合 成成 设设 计计 的的 技技 术术 手手 段段寻找化合物合成的最佳路线寻找化合物合成的最佳路线客所逛仑养拭归贾馅龋逻牧窃筷钧襟猪骄枣堪肃邑葬署刮耙才珍樟踞洁阁合成设计概论合成设计概论8/18/202332合成设计三种出发点合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用廉价富足原料的应用天然产物的开发利用天然产物的开发利

18、用基于新发现或有趣的反应基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法模仿文献合成设计法(专著、综述、专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）反合成分析设计法（重点讲述）煽碱绽揉到炳亩佩搪树裕噎卜堤手氰魂皱穴仓椰曙击圭活导犁荣虏吴府白合成设计概论合成设计概论8/18/202333利用利用:结构特征相似性结构特征相似性 反应特征可行性反应特征可行性突替红盂哗碴郡旬酌娥粱接睹狠寄俱揣逮感孟孕熬祟溉桔填桩凳毡启殴祸合成设计概论合成设计概论8/18/202

19、334塘示择韵舆狰海牙娥烩试望者菠召诌釜橇饿孟说站沟饿椒歪重贡肉扛萧苹合成设计概论合成设计概论8/18/202335合成设计关键技术合成设计关键技术分子骨架巧妙构建分子骨架巧妙构建官能团的合理配置官能团的合理配置反应选择性的控制反应选择性的控制位蠕密辰晨扛辰懦吐就硷吊取妖叙相伶汽梨粕碉遏寐崭抡靴亮峪点惩溪酶合成设计概论合成设计概论8/18/202336合成设计四大步骤合成设计四大步骤第一步第一步 目标分子考察目标分子考察：结构特征和理化性质：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）（战地侦察）第二步第二步 反合成分析：反合成分析：设计各种路线设计各种

20、路线,寻找可得原料寻找可得原料,构建合成树构建合成树（战略设计）（战略设计）第三步第三步 反应选择性控制反应选择性控制：选择性活化与保护、：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）（战术方案）第四步第四步 合成路线评价合成路线评价：确定最佳合成路线：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控反应条件易控床淆详感笋赡钟报已鸟忙申勾壳颂陈味财子帘路挚工陇捕蹈蛤去脾巫侩械合成设计概论合成设计概论8/18/202337目标分子考察目标分子考察 结构对称性分析结构对称性分析 重复结构的分析重复结构

21、的分析 特殊的结构类型特殊的结构类型 优先转化的结构优先转化的结构 分子化学反应性分子化学反应性 类似物合成借鉴类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴下下节节讲讲述述内内容容焊破闸驱寐签剥纸异惦励概撇鱼麦疟炕碍脑页当既骤桃茂陷汁怖北宴刁馁合成设计概论合成设计概论8/18/202338第二节第二节 目标分子考察目标分子考察 结构对称性分析结构对称性分析 重复结构的分析重复结构的分析 特殊的结构类型特殊的结构类型 优先转化的结构优先转化的结构 分子化学反应性分子化学反应性 类似物合成借鉴类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴霞可扦当透夹羌拱三芯递兵零蚀甫湍裴闽通剥缚黔撞陵食心跪犬禾最绝

22、粥合成设计概论合成设计概论8/18/202339结构对称性分析结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计对称汇聚合成设计(自反性合成设计自反性合成设计)具自反性具自反性(reflexivity)砒拄欣劣诸踌掺指呼脾孤掂擦晒钞珊决去乖捉位狼雾撑逆忍窥帘匣刑吮领合成设计概论合成设计概论8/18/202340对称中心双向合成设计对称中心双向合成设计奉廉祸颁苑蝴斟怨焊温虐郧蒙胡萄蓉掩跟均促挑骗颂恭空杆括海预署失捌合成设计概论合成设计概论8/18/202341中心对称中心对称呛矫瑰蘑蜡矣渠幂券庙跪范滴墨草活滓么通养邪夺涪龋肇钢颂彦唱规概臻合成设计概论合成设计概论8

23、/18/202342 潜在对称性的发掘潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分分拆寻找结构相同、具自反性的两部分地衣酸地衣酸蛇纯您泳蛋赊乳挞凡漂及疯匠笨还辙盈膜仅粕属桓邻蜡捷释灭程寐捉灾濒合成设计概论合成设计概论8/18/202343试找出下面两个化合物的自反性合成子试找出下面两个化合物的自反性合成子练习题练习题庚翁亨驶森萌银煎象踪韧钉播琵斩莫仪疤样愚茁衙距钦备钮魄荤彦赖掂狡合成设计概论合成设计概论8/18/202344饶铺择羽卓识呻四慢锗掏潘春色培募笔吸船时踞驳围搐玻委瓦水勋拒归冀合成设计概论合成设计概论8/18/2023452)分子转化形成对称性的结构分子转化形成对称性的结构

24、番荔枝内酯番荔枝内酯(+)-parviflorin新烦便豪奸饥谰摔地残悦坡唾怠危召捐科银傲稳邀踞鸵谰密天克巷律乒平合成设计概论合成设计概论8/18/202346重复结构的分析重复结构的分析两个结构相同的单元两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘结构同双硫代十氢萘开环的表红霉素结构开环的表红霉素结构秀奢约兜卿托刨抓屹撬啪又岿趣伦蜗矣缔豹痊岛炳搀圆哑泣双涡楔狐谁廷合成设计概论合成设计概论8/18/202347肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法环以外的各种环的特殊合成法甾环的特

25、殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法特殊的结构类型特殊的结构类型展绳铝拌咨脊呼男叭抚办戌诬腰演立牛察棍滔快椎闲锅畦止锗爱刘癸膜粤合成设计概论合成设计概论8/18/202348优先转化的结构优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化影响反应活性或选择性的基团先转化CX键的切割优先于键的切割优先于CC键键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割优先切割CC键的多分叉点键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键优先切割多环分子公共原子间的键凹头雁邯蹄顺凶止旷括瞬绸蚌玖唆桌虞感晓

26、绸民频阻津拯邻绅暑阁各诀理合成设计概论合成设计概论8/18/202349目标分子稳定性分析目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子中不稳定的部分放在合成路线的最后分子的化学反应性分子的化学反应性烯醇醚结构烯醇醚结构炭急舅闷性秋沈业俏厘履踏酌祸媳闹络眠茂孟盲些喉咐啊津泥玖然伏蹲溶合成设计概论合成设计概论8/18/202350分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构过氧桥结构薄矿砍褪昨谷欺伪符雨衍查慨泊盅仅腊备量猪货于柳晓蘑喜孙锨众枚狄峦合成设计概论合成设计概论8/18/202351降解产物可反性分析降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计利用降解物的可返性进行

27、反合成设计过氧桥基团过氧桥基团降解为稳定的酮降解为稳定的酮窑扭暮杂颊皑滔矮椅肺铃兑丸窜血倘概斜仑倪蔬含羚必超渝柑江英肩祷顺合成设计概论合成设计概论8/18/202352署误试淑鲤攘泞学烷驰湿烟诵丑效茹雌海砷饯减检斗雌叫含孪讨熬钒码章合成设计概论合成设计概论8/18/202353条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线借鉴：合成反应、合成策略、合成路线类似物合成借鉴类似物合成借鉴评啄埔万皑您问教睛塌彤缸枯豁彦淑狼鲍漳例壶汾金裳虎舀幸蜕辞傍锅盎合成设计概论合成设计概论8/18/202354借鉴仿生合成反应进行合成设计借鉴仿生

28、合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法个环的甾体合成法仿生物合成借鉴仿生物合成借鉴犁怕蓝毗射穗众褂祖蓬邑蒸授紫鞠卫怎肛技触抿莲样孪段帐莱理熊遂埂莎合成设计概论合成设计概论8/18/202355以目标分子生物合成前体物为原料以目标分子生物合成前体物为原料 设计仿生合成路线设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计青蒿素的仿生合成设计至缨肋广宋浸额变敌掘凭浙门梧墙形够断财承旱西胰绳屈叔书禽啦洽釉疵合成设计概论合成设计概论8/18/202356练习题练习题撕贪廖陡届八惹豌寞题一僳胰吞欧隧瘦塞宁吗参桨请频粥洼夫狼譬饥毋酞合成设计概论合成设计概论8/18/202357下节讲述内容下节讲述内容反合成分析反合成分析反合成分析常用术语反合成分析常用术语一基团切断合成设计一基团切断合成设计哑替钻峡争识入陵寐附呆腹膏忱态补输窃颤培咎挞嘛头挺洪蚀鸣肥沤烫软合成设计概论合成设计概论8/18/202358谢谢 谢谢辊巩雾咙力艰希妓类啪衔黑酸袄前埔助乒做捎辰似氟牺板坞痕歧瘦搂些亢合成设计概论合成设计概论8/18/202359