癌的分化诱导治疗和分化诱导剂

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1、癌的分化诱导治疗和分化诱导剂作者：闫晓光（A1435）综述 周训银1吴军正2审校一般认为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：癌细胞 来源于未能完全分化的正常干细胞的异常分化；癌细胞是已完全分化的正常细 胞的反分化形成的；癌变是细胞发育的阻抑，即细胞在早期分化阶段被致癌物 转化为低分化、高增殖的癌细胞；而在细胞接近于分化完成时，被致癌物转化为 高度分化的、低增殖的癌细胞。不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化，或来自未 成熟细胞的异常分化，还是阻抑正常细胞的分化，都可以看作是一种细胞分化的 疾病，目前已经有许多把恶性细胞再分化成高分化不（或低）增殖正常细胞的例 子：（l）Mckinell等

2、人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿瘤细胞 核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有 一点恶性肿瘤的迹象。Min tz由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注 入另一种含不同基因标志的小白鼠胚胎，然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子 宫，结果胚胎长成了正常鼠。从上面的实验中可以得出下面的启示：至少有部 分癌是由于基因的表达及功能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由 于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就不可能再分化为正常细胞。如果癌细胞可 以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤的药物，促使癌细胞再分化成正常 细胞。很多生成因子或化学物质在体或体外可促

3、进癌细胞分化而降低肿瘤恶性程 度的事实，为发展抗癌治疗开辟了一条新途径一分化诱导治疗1。1 分化诱导疗法特点肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导肿瘤细胞分化 为正常或接近正常细胞，即在一些化学制剂的作用下，有的肿瘤细胞出现类似正 常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂， 运用分化诱导剂促进体肿瘤细胞分化来治疗癌症，被称为分化诱导疗法。目前国 外文献资料对癌细胞分化的叫法有所不同，如：逆转、表型逆转、逆向转化、正 常化、脱癌、去恶性及去恶化等，总之，均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发展。 分化诱导疗法的提出，打破了 50年代曾流行的“一旦成了癌细胞，

4、便永远是癌 细胞”的观点，癌细胞的分化诱导疗法，作为肿瘤治疗的一条新途径，近年来研 究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点2。2 分化诱导机理分化诱导机理研究的立足点是：癌细胞具有分化潜能；正常细胞的分化 是有顺序的、有限制的和有选择的基因表达；癌细胞出现分化缺失、分化阻断 和分化异常。因此，能正常分化是细胞正常与恶性的分界线。目前认为分化诱导 的机理为：分化诱导剂诱导癌细胞向终未阶段分化，最终趋向于死亡。主要表现 为：细胞分化基因群重新启动和表达，同时恶性基因受抑制或失活，二者的结 果均导致细胞结构或功能上的正常化；通过影响癌细胞表面膜使癌细胞恶性表 型发生逆转，主要为癌瘤细胞增高表达的增殖

5、性受体的被封闭或抑制；在启动 细胞分化机制的同时启动了细胞死亡程序，有些表现为先分化后凋亡，有些表现 为分化与凋亡同时发生，代表此类分化诱导剂的是维甲酸和砷剂。死亡是多数细 胞的最终归宿，而癌细胞在某种程度上讲是永生化的细胞，也就是说丧失了正常 死亡的机制2。3 分化诱导剂种类分化诱导剂的种类很多，而且随着更多的人加入到分化诱导研究领域中来， 越来越多的分化诱导剂被人们所认识2。1. 最早研究的分化诱导剂极性化合物的代表，二甲基亚砜(DMSO),此 外还有丁酸、乙酰氨、甲基甲酰胺(NMF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六亚甲基二乙酰 氨(HMBA)、六氢吡啶和三乙基糖等。2. 研究最广泛而且在临床

6、取得很好疗效的分化诱导剂维甲类(Retinoids),指维生素A的天然及合成衍生物，包括：视黄醇(retinol)、视黄 醛(re tinal)、维甲酸(视黄酸，re tinoic acid)、维胺酸、维胺酯等，其中维甲 酸的研究很广泛，包括：全反式维甲酸(all t rans re tinoic acid,ATRA)、13- 顺式维甲酸(13-cisre tinoic acid)、9-顺式维甲酸、芳香维甲酸和aro ti noid 等。3. 我国在神剂分化诱导治疗领域取得突出成绩，包括：三氧化二神、硫化 砷和氧化砷等。4. 各种细胞因子和酶类：肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INFa、B、Y

7、)、 Acti vinA3、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、 GM-CSF、IL-3C、分化诱导因子(DIF)、转化生长因子-B(TGF-B)、红细胞分化 因子(EDDF)、肽链切酶 24.11(endopeptidase4、松弛素(Relaxin)5及转录 因子 EGR-16。5. 多种化疗药物：三尖杉酯碱、阿糖胞苷、安乐霉素A、氨甲喋吟、放线 菌素D、喜树碱、valproate同类物7、顺铂8、鬼臼叉甙(vp-16)、柔红霉素 及平阳霉素等。6. 维生素D3及其同类物：包括1,25二羟基维生素D3(罗钙全)、钙泊三 醇(大力士)、1a,25(0H)2T

8、6ene,23yne-D39、20 -Epi-vitamin D3 同类物10 、 MC903、 EB1089、 EH106011、 ZK161422 及 ZK1572012。7. DNA甲基转移酶抑制剂：5-氮杂-2脱氨胞苷(5ACdR)。8. 嘌吟及嘧啶同类物：环化腺苷酸(cAMP)、双丁酰环化腺苷酸(DBC)、8- cl-cAMP及溴脱氧核苷(BUdR)13等。9. 脂类：神经节苷脂(GM3)、羟基磷脂、神经酰胺、神经鞘磷酯、a-双炔 失碳脂、联苯双酯及对取代苯甲酰氨基苯甲酸(甲酯)等。10佛波醇二酯(phorbol diesters)的同类物，TPA(12- o -tetraecabo

9、yl-phorbol 13-acetate)、杀鱼菌素(teleocidins)及佛波酯(PMA)。11. 植物动物提取物：丹参酮、根有效成份S86019、冬虫夏草(Cordycepssinensis)14、乳香有效成分Bc-4、人参皂甙Rh2、桂皮酸、淫羊 藿甙(icariin,ICA)、益髓灵初提物、蝌蚪提取液、峨术衍生物、茑尾科植物、 大豆甙元(S86019)、三七皂甙R1、熊胆、人参茎叶总皂甙、黑菇多糖、伏苓素 及千金藤碱。12. 抗瘤酮类(Antineoplastons):包括从正常人尿液中提取到的抗瘤酮A1、 A2、A3、A4和A5以及人工合成的抗瘤酮A10、AS2-5、AS2-1

10、等。13. 核苷酸：C-myb反义寡脱氧核苷酸、C-myc反义寡聚脱氧核苷酸、PKC异 构体15及CDK抑制剂16。14. DNA 拓扑异构酶 II 抑制剂：epipodophyllotoxinetoposide, bisdioxopi-perazine ICRF-19317。15. 其它：丁酸钠、苯乙酰钠、N-乙酰-1, 6-二氨基己烷(NADAH)、肌醇六磷 酸盐18、NaF19、轻烯土元素、硬脂酸、苹婆酸、精氨酸酶、异靛甲、星状 孢子素(Staurosporine)、金雀异黄素(genistein)20、纤连蛋白(FN)、乙酸铜、 对一苯二甲酸衍生物、甲孕酮、聚肌巯胞、N-取代多亚甲基二

11、甲酰胺类、氯高铁 血红素、deferoxamine21、Connexin4322、壬二酸23、层粘连蛋白(LN)24、 整合素 425及 Matrigel26等。16. 分化诱导剂的增强剂：本身对细胞增殖及分化过程无明显影响，但却可 以显著地增强分化诱导剂对细胞的作用，包括：腺苷酸环化酶激活剂 forskolin(F) 及亚硒酸钠等。4 展望目前，虽然发现了数以千计的分化诱导剂，但真正能够在临床应用，并取得 好的疗效的却不多，大多数停留在基础研究的水平上，也就是说大多数分化诱导 剂在体外研究时对培养肿瘤细胞有分化诱导效果，当进行动物实验时效果不佳。 还有一个现象，大多数分化诱导剂对各种血液肿瘤

12、疗效较佳，而对实体瘤效果较 差或无效，这方面存在着许多问题，包括：有效的血药浓度，机体对药物的反应， 各种分化诱导剂在体合理联合应用，肿瘤细胞的抗药性等多方面的问题。因此， 分化诱导疗法要从基础研究过渡到真正的临床广泛应用，还需进一步的广泛研 究。但其中也不乏临床成功应用的先例，如：临床上全反式维甲酸治疗APL的显 著疗效，使人们有理由坚定分化诱导疗法会有光明前景的信念。参考文献1.华积德(总主编)肿瘤外科学第一版，人民军医，1995；70-712关林肿瘤细胞诱导分化及诱导分化治疗国外医学肿瘤学分册，1993；20( 4) : 203-2073. Zhang Z, Zhao Y, Batres

13、 Y,et al. Regulation of growth and prostate marker expression by activin A in an androgensensitiveprostate cancer cell line LNCaP. Biochem Biophy ResCommun，1997；234(2):362-3654. Krongrad A,Atochina E,Ryan JW,et al.Endopeptidase 24.11 activity in the human prostate cancer cell line LNCaP andPPCT.Vrol

14、 Res,1997；25（2）：113T165. Bani D.Relaxin and breast cancer. Bull Cancer,1997;84(2):179-1826. Liu C,Calogero A, Ragona G, et al.EGR-1, the reluctant suppressionfactor: EGR-1 isknown tofunctioninthe regulation ofgrowth, differentiation, and also hassignificant tumorsuppressoractivityandamechanism invol

15、vingthe induction of TGF-betal is postulated toaccount for thissuppressor activity. Crit Rev Oncog,1996;7(1-2):101-125a series of valproate7. Courage Maguire C, Bacon CL, Nau H, et al. Correlation of in vitro anti-proliferative potential with in vivo teratogenicity inanalogues.Int J Dev Neurosci,199

16、7;15(1):37-438.Welters MJ,Fichtinger Schepman M, Baan RA, et al. Relationshipbetween theparameterscellular differentiation,doublingtimeand platinum accumulation and cisplatinsensitivityin a panelof head andneckcancer cell lines.Int JCancer,1997;71(3):410-4159.Rao LG, Sutherland MK,ReddyGS, et al. Ef

17、fects of 1 alpha, 25 -dihydroxy-16ene,23yne-vitamin D3 on osteoblastic function in humanosteosarcoma SaOs-2cells: differention-stagedependenceand modulation by 17-beta estradiol.Bone,1996;19(6):621-627analogs.cancer10. Elstner E, Heber D, Koeffler HP. 20- Epi- Vitamin D3Potentmodulators of prolifera

18、tion and differentiation of breast celllines in vitro.Adv Exp Med Biol,1996;399:53-7011. James SY, Williams MA, Kelsey SM, et al.Interaction of vitamin Dderivatives and granulocyte-macrophage colonystimulating factor inleukaemic cell differentiation.Leukemia,1997;11(7):1017- 102512. Daniclsson C, Na

19、yeri S, Wiesinger H, et al. Potent gene regulatoryand antiproliferative activities of 20-methyl analog ues of 1, 25 dihydroxyvitamin D3. J Cell Biochem,1996;63(2):199-20613.OhtaniT, NinomiyaH,Okazawa M, et al. Bromodexyuridine expression of endothelin A in A375 human melanoma cells.Biochem Biophys R

20、es Commun,1997;234(2):526-53014. Chen YJ, Shiao MS, Lee SS, et al.Effect of cordyceps sinensis onthe proliferation and differentiation of human leukenic U937 cells.Life Sci,1997;60(25):2349-235915. Fujii M. Grouth suppression of squamous cell carcinoma cell lines by PKCs-possible application to gene

21、 therapy.Kokubyo Gakkai Zasshi,1997;64(1):52-6616. Morse L, Chen D, Franklin D,et al.Induction of cell cycle arrest and B cell terminal differentiation by CDK inhibitor p18( INK4c) and IL- 6.Immunity,1997;6(1):47-5617. Perez C,Villaboa NE,Carcia Bermejo L,et al.Differentiationof U-937 promonocyticce

22、lls byeto posideand I CRFT93 ,two antit umour DNA t opoisomerasell inhib itorswith different mechanisms of action.J Cell Sci,1997;11(Pt3):337-34318.Shamsuddin AM,Yang GY, Vucenik I. Novel anti-cancer functions IP6: grouth inhibition and differentiation of human mammary cancer cell lines in vitro.Ant

23、icancer Res,1996;16(6A):3287-329219. Kawase T,Oguro A,Orikasa M, et al.Characteristics of NaF- induced differentiation of HL-60 cells. J Bone Miner Res,1996;11(11):1676-168720. Rauth S,Kichina J,Green A.Inhibition of growth and induction ofdifferentiation of metastatic melanoma cellsin vitro by geni

24、stein:Chemosensitivityisregulatedbycellularp53.BrJCancer,1997;75(11):1559-156621. Tanaka T, Muto N, Ido Y, et al. Induction of embryonal carcinoma celldifferentiation by deferoxamine,apotent therapeuticironchelator.Biochim Biophys Acta,1997;1357(1):91-9722. ProulxAA, Lin ZX, Naus CC. Transfection of

25、 rhabdomyosarcoma cells withconnexin 43 induces myogenic differentiation. Cell GrowthDiffer,1997;8(5):533-54023. RodriguezVicente J, Vicente Ortega V,Canteras Jordana. Azelaicof several melamomaacid was sensitizing effect in the chemotherapeutic treatmentcell line.Pigment Cell Res,1996;9(6):317-3252

26、4. Behrens P,Meissner C, Hopfer H,et al.Laminin mediates basement membrane induced differentiation of HECIBendometrial adenocarcinoma cells.Biochem Cell Biol,1996;74(6):876-88625.Strunck E,Vollmer G.Variants of integrin beta 4 subunit in human endometrial adenocarcinoma cells. mediators of ECM-ind uced dirrerentiation? Biochem Cell Biol,1996;74(6):867-87326.Hopfer H,Rinehart CA Jr, Kaufman DG, et al. Basemtnt membraneinduced differentiation of HEC-IB(L) endometrial adenocarcinoma cells aftects both morphology and gene expression.Biochem CellBiol,1996;74(2):165-177