药物合成第三章外周神经系统药物

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1、神经系统组成神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药胆碱能神经胆碱能神经（以乙酰胆碱为神经递质）（以乙酰胆碱为神经递质）n交感神经节前纤维交感神经节前纤维n副交感神经节前节后纤维副交感神经节前节后纤维n运动神经纤维运动神经纤维 肾上腺素能神经肾上腺素能神经（以去甲肾上腺素为神经递质）（以去甲肾上腺素为神经递质）n交感神经节后纤维交感神经节后纤维 交感神经.AChN1.NA,-R运动神经运动神经N2-R.ACh.副交感神经副交感神经.AChAChM-RN1神经系统功能药物神经系统功能药物n拟胆碱药拟胆碱

2、药n抗胆碱药抗胆碱药n拟肾上腺素药拟肾上腺素药n抗肾上腺素药（心血管）抗肾上腺素药（心血管）n组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂n局部麻醉药局部麻醉药第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药学习要求学习要求n掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类酯类M受体激动剂的构效关系。掌受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。齐的结构和用途。乙酰胆碱乙酰胆

3、碱 Acetylcholine,Ach合成合成乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugsn胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂n乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂毒蕈碱型受体（毒蕈碱型受体（M受体）受体）属于属于G蛋白偶联受体蛋白偶联受体烟碱型胆碱受体（烟碱型胆碱受体（N受体）受体）属于属于离子通道超家族离子通道超家族乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类nM受体：受体：M1，M2，M3，M4，M5n N受体：受体：N1，N2药理作用药理作用激动激动MR MR 产生产生M M样样作用作用激动激动MRMR、NR NR

4、产生产生M M、N N样样作用作用 抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）力减弱、血压下降）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）瞳孔括约肌和睫状肌收缩瞳孔括约肌和睫状肌收缩1.M1.M样作用样作用 激动激动N1R：平滑肌收缩，腺体分泌增加平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升NA2.N2.N样作用样作用激动激动N2RN2R：骨骼肌收缩骨骼肌收缩M受体激

5、动剂受体激动剂muscarinic receptor agonists nM受体的结构及功能受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用 n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 n生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂n选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 M受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动

6、剂还具有吗啡样镇症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。痛作用，可用于止痛。胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-丙胺丙胺乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 nACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。nACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。副作用。nACh为季铵结构，不易透过生物

7、膜，因此生物利为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。用度极低。乙酰胆碱分子三个部分乙酰胆碱分子三个部分n季铵基季铵基n亚乙基桥亚乙基桥n乙酰氧基乙酰氧基氯贝胆碱氯贝胆碱是三个部分的最佳组合是三个部分的最佳组合胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carba

8、chol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 Bethanechol的手性的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟槟榔碱榔碱Arecoline驱绦驱绦虫虫药药，泻药泻药生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。子

9、化的季铵正离子为活性形式。Pilocarpine的稳定性的稳定性Pilocarpine的衍生药物的衍生药物前药前药：生物利用度，化学稳定性：生物利用度，化学稳定性内酯环水解开环，生成的羧基羟基分内酯环水解开环，生成的羧基羟基分别酯化，脂溶性增强，制成前药别酯化，脂溶性增强，制成前药氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物：长效：长效选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholine

10、sterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n蛇毒素蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体酶复合物二聚体的条带结构的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构

11、最显著的特点是在表面有一分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。向内凹陷的深而窄的峡谷。n AChE活性中心位于谷底，由三个主活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：要区域组成：n酯解部位酯解部位n阴离子部位阴离子部位n疏水性区域疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酰胆碱酯酶

12、抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂n抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药是一类化学结构与是一类化学结构与Ach相似，能与胆碱酯酶结合，使其失相似，能与胆碱酯酶结合，使其失去活性，不能水解去活性，不能水解Ach，使胆碱能神，使胆碱能神经末梢释放的经末梢释放的Ach大量堆积，激动大量堆积，激动M受体及受体及N受体，而表现出受体，而表现出M及及N样作样作用的药物。因不能与胆碱能受体结用的药物。因不能与胆碱能受体结合属于合属于间接拟胆碱药间接拟胆碱药。n抗胆碱酯酶药的分类抗胆碱酯酶药的分类n（1 1）可逆性抗胆碱酯酶药：酰化酶）可逆性抗胆碱酯酶药：酰化酶可水解使酶复活。可水解使酶复活。n（2 2）难逆性抗胆碱酯酶药：水解过

13、）难逆性抗胆碱酯酶药：水解过程非常缓慢，在相当长时间乙酰胆程非常缓慢，在相当长时间乙酰胆碱酯酶全被抑制。碱酯酶全被抑制。抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药易逆性易逆性难逆性难逆性季铵类季铵类氨甲酸酯类氨甲酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimet

14、hyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。Neostigmine Bromide的结构特点的结构特点Neostigmine Bromide的代谢的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵，具有与铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现的发现Neostigmine Bromide同型药物同型药物溴新斯的明溴新斯的明 N

15、eostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP