口服降糖药的临床应用

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1、 口服降糖药的临床应用 胰 岛 细 胞 的 种 类细 胞 种 类(主 要 类 型 ) 约 占 胰 岛 细 胞总 数 的 % 分 泌 物A细 胞 () 20% 胰 高 血 糖 素B细 胞 () 75% 胰 岛 胰 、 C肽 及 胰岛 素 原D细 胞 () 3-5% 生 长 抑 素 及 小 量 胃泌 素F细 胞 (PP) 2% 胰 多 肽 胰 岛 素 的 分 泌 通 过 细 胞 排 粒 作 用 ， 释 放 入 血 液 基 础 分 泌 量 ： 24U， 进 餐 刺 激 ： 24U Ca+增 加 微 管 微 丝 活 动 ， 加 速 细 胞 颗 粒 的 移 动 细 胞 的 胰 岛 素 分 泌 功 能 是

2、 被 葡 萄 糖 传 感 器 调 控的 生 理 状 态 下 葡 萄 糖 刺 激胰 岛 素 释 放 的 模 式葡 萄 糖葡 萄 糖 转 运 蛋 白 葡 萄 糖 葡 萄 糖 激 酶 G-6-P代 谢信 号 ATPADP K +ATP 去 极 化钙 内 流胰 岛 素 分 泌分 泌 颗 粒 钙 内 流 正 常 人 的 胰 岛 素 分 泌 特 点 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 5004003002001000 0600 1200 1800 2400 0600胰腺胰岛素分泌pmol/min 时 间 胰 岛 素 的 生 物 活 性 胰 岛 素 是 一 种

3、合 成 性 激 素 促 进 ： 葡 萄 糖 氧 化 ， 葡 萄 糖 代 谢 ， 降 低 血 糖 氨 基 酸 、 脂 肪 酸 、 K+、 Mg+进 入 细 胞 肝 和 肌 糖 原 合 成 、 脂 肪 合 成 、 蛋 白 基 合 成抑 制 糖 原 分 解 糖 异 生 脂 肪 或 蛋 白 质 分 解 酮 体 产 生 q 胰 岛 素 分 泌 缺 陷q 胰 岛 素 生 物 作 用 障 碍 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型 糖 尿 病 患 者 (n=16)8006am 时 间 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am7006005004003

4、00200100 健 康 对 照 者 (n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型 糖 尿 病 患 者 的 胰 岛 素 分 泌 模 式 q促 胰 岛 素 分 泌 剂非 磺 脲 类 药 物 : 瑞 格 列 奈磺 脲 类 药 物 : 格 列 吡 嗪 q增 加 胰 岛 素 敏 感 性 双 胍 类 药 物 : 二 甲 双 呱 胰 岛 素 增 敏 剂 : 罗 格 列 酮q葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 : 阿 卡 波 糖 诺 和 龙 (瑞 格 列奈 )（ Repaglinide) 磺 脲 类 胰 腺胰 岛 素 分 泌 受 损 葡 萄糖 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制剂 肠道高 血 糖 HGP肝 脏 葡 萄

5、 糖 摄 取 肌 肉 二 甲 双 胍 胰 岛 素 增 敏 剂 二 甲 双 胍 胰 岛 素 增 敏 剂 q 用 于 治 疗 2型 糖 尿 病 饮 食 控 制 及 运 动 治 疗 ， 血 糖 控 制 不 满 意 者q 2型 糖 尿 病 出 现 以 下 情 况 ， 则 应 采 用 胰 岛 素 治疗 ： 酮 症 酸 中 毒 高 渗 性 非 酮 症 性 酸 中 毒 合 并 感 染 、 创 伤 或 大 手 术 妊 娠 使 用 口 服 降 糖 药 ， 血 糖 控 制 不 满 意 者 临 床 常 用 的 磺 脲 类 药 名 剂 量 mg/片 达 峰 时 间 h 半 衰 期 h 用 法 mg/日 次 数 /日

6、排 泄 D860 500 38 5003000 23 肾 100% 氯 磺 丙 脲 100,250 3036 100250 1 肾 优 降 糖 2.5/5 26 1016 2.520 200倍 12 肾 50%， 胆 汁 50% 美 吡 达 5 12 24 530 100倍 23 肾 90% 克 糖 利 25 610 25100 30倍 23 肾 70% 达 美 康 80 5 1012 40320 12.5倍 23 主 要 由 肾 70% 糖 适 平 30 1.5 1.5 15180 16.6倍 3 肾 5% 胆 汁 95% 格 列 美 脲 14 910 16 12 肾 60% 胆 汁 40%

7、 一 、 磺 脲 类 降 糖 药 物 的 化 学 结 构 O | R1 SO2NHCNHR2 磺 基 与 脲 酰 基 的 结 合 决 定 了 磺 胺 类 药 物的 降 糖 作 用 ， R1、 R2 种 类 决 定 药 物 降 糖 的强 度 和 时 间 长 短 。 磺 脲 类 药 物 作 用 机 理 刺 激 胰 岛 B细 胞 分 泌 胰 岛 素可 与 B细 胞 膜 上 的 SU受 体 特 异 性 结 合 关闭 K+通 道 ， 使 膜 电 位 改 变 开 启 Ca+通道 ， 细 胞 内 Ca+升 高 ， 促 使 胰 岛 素 分泌 外 周 作 用减 轻 肝 脏 胰 岛 素 抵 抗减 轻 肌 肉 组

8、织 胰 岛 素 抵 抗 磺 脲 类 降 糖 药 的 适 应 症 由 于 磺 脲 类 药 物 的 降 糖 机 理 主 要 是 刺 激胰 岛 释 放 胰 岛 素 ,故 适 用 于 尚 有 一 定 胰 岛 功能 的 ,经 饮 食 疗 法 仍 不 满 意 的 2型 糖 尿 病 病 人 . 磺 脲 类 药 物 的 副 作 用 磺 脲 类 主 要 副 作 用 为 低 血 糖 - 低 血 糖 发 生往 往 不 象 胰 岛 素 引 起 的 那 样 容 易 早 期 察 觉 ， 且 持 续 时间 长 ， 导 致 永 久 性 神 经 损 害 可 能 的 心 血 管 不 良 反 应 ？ ？ -有 争 论 UGDP认

9、为 磺 脲 类 药 物 能 关 闭 心 肌 细 胞 膜 上 ATP敏 感 的钾 通 道 ， 妨 碍 心 脏 对 缺 血 时 的 正 常 扩 张 反 应 磺 脲 类 药 的 禁 忌 症(1)糖 尿 病 发 生 酮 症 酸 中 毒 时 禁 用 口 服 药 .有易 发 生 酮 症 酸 中 毒 倾 向 的 患 者 不 宜 再 依靠 磺 脲 类 ,应 使 用 胰 岛 素 .(2)在 感 染 . 手 术 等 严 重 应 激 情 况 时 ,应 暂 停口 服 药 ,改 为 胰 岛 素 治 疗 .(3)严 重 肝 .肾 功 能 不 全 者 ,一 般 不 用 口 服 药 ,应 使 用 胰 岛 素 化 学 名 称

10、： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸 CH2CH3CH3 CH2CH H CH2 OHCH3CO OONHNC C 去 极 化 Ca+关 闭 ATPADP 结 合 位 点Ca+ 磺 脲 类 降 糖 药 物 结 合 位 点 磺 脲 类 降 糖 药 物 ATP敏 感 的 钾 通 道 电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道 细 胞 膜 电 位 Ca 2+ ATP胰 岛 素 葡 萄 糖 依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道 代 谢 蛋 白 质 合 成 胰 岛 素 颗 粒 细 胞 核 钠 离 子

11、通 道 氯 离 子 通 道 123 瑞 格 列 奈Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47 瑞 格 列 奈 药 代 动 力 学服 药 后 时 间 (分 钟 ) 0 100 200瑞格列奈浓度 (mg/l) 2520151050 300 400 血 浆 胰 岛 素 和 血 糖 水 平 :治 疗 前 （ ） 经 4周 治 疗 后 （ ）Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 2002 诺 和 龙 模 拟 自 然 恢 复 生 理 性 胰 岛 素 分 泌0.750.600.300.45 0.1500 4 208 12 16 24时

12、间 (小 时 )血浆胰岛素 nmol/L 诺 和 龙 使 用 剂 量 ： 0.75mg/天 血糖 mmol/L 时 间 (小 时 )170111591370 4 8 12 16 20 24 瑞 格 列 奈 的 作 用 特 点 其 特 点 ： 快 速 起 效 有 效 快 速 代 谢 控 制 整 体 血 糖 起 效 最 快 的 口 服 降 糖 药 1h达 最 大 血 药 浓 度半 衰 期 1h 诺 和 龙 与 磺 脲 类 不 同 ：结 合 位 点 不 同 ， 不 进 入 细 胞 内不 抑 制 细 胞 内 蛋 白 质 （ 如 胰 岛 素 原 ） 合 成不 引 起 胰 岛 素 的 直 接 胞 泌 作

13、用不 导 致 细 胞 功 能 耗 竭 瑞 格 列 奈 主 要 的 副 作 用 为 轻度 低 血 糖 ,通 过 给 碳 水 化 合 物较 容 易 纠 正 瑞 格 列 奈 无 肾 毒 性 作 用经 粪 胆 途 径 排 出 ， 无 肾 毒 性 作 用 欧 洲 药 物 评 审 委 员 会 认 定 瑞 格 列 奈 是 目前 唯 一 可 以 在 “ 肾 功 能 不 全 ” 的 2型 糖 尿病 患 者 中 安 全 使 用 口 服 降 糖 药 药 双 胍 类 降 糖 药 NH NH | |RNHCNHCNH2种 类 ： 二 甲 双 胍 ， 苯 乙 双 胍 药 理 作 用1、 增 加 周 围 组 织 摄 取 葡

14、 萄 糖 ， 促 进 细 胞 对 葡 萄 糖 的无 氧 酵 解2、 降 低 肝 糖 元 异 生3、 抑 制 食 欲 及 肠 壁 对 葡 萄 糖 吸 收 （ 有 减 肥 作 用 ）4、 不 刺 激 胰 岛 素 分 泌 ， 增 强 胰 岛 素 与 其 受 体 的 结 合5、 降 脂 作 用 适 应 症1、 2 型 糖 尿 病 伴 肥 胖 者 应 首 选2、 可 与 磺 脲 类 ， 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 合 用 ， 也可 与 诺 和 龙 （ 瑞 格 列 奈 ） 、 文 迪 雅 等 合 用3、 与 胰 岛 素 联 合 作 用 禁 忌 症1、 肝 肾 功 能 受 损 者2、 妊 娠 妇 女3、

15、 即 往 有 乳 酸 性 酸 中 毒 者4、 心 功 能 不 全 ， 循 环 失 调 及 慢 性 肺 疾 患 者 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 作 用 机 理 淀 粉 -多 糖 -寡 糖 、 双 糖 ， 然 后 和小 肠 黏 膜 细 胞 刷 状 缘 上 的 葡 萄 糖 苷 酶 结 合 -单 糖 -吸 收 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 为 寡 糖 的 类 似 体 ， 和葡 萄 糖 苷 酶 结 合 而 影 响 了 寡 糖 、 双 糖 的 结合 ， 延 缓 糖 类 吸 收 。 -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 的 作 用 机 理双糖酶葡 萄 糖 淀 粉 酶多 糖 单 糖 寡 糖 或 双 糖- 伏

16、格列波糖- - - 糖 苷 酶 抑 制 剂 的 常 用 药 物 阿 卡 波 糖 -拜 唐 苹 50mg/片 伏 格 列 波 糖 -倍 欣 0.2mg/片 用 药 剂 量 拜 唐 苹 50mg-100mg/次 ， 3次 /日 倍 欣 0.2mg-0.4mg/次 ， 3次 /日 适 应 症 有 餐 后 高 血 糖 的 糖 尿 病 人 ， 对 轻 型 、早 期 患 者 可 单 独 应 用 ， 其 余 患 者 可 和 磺 脲类 、 诺 和 龙 、 双 胍 类 及 胰 岛 素 联 合 应 用 ，也 可 以 IGT的 干 预 治 疗 和 2型 糖 尿 病 早 期出 现 低 血 糖 的 治 疗 。 禁 忌

17、症 溃 疡 病 ， 不 全 性 肠 梗 阻 ， 妊 娠 、 哺 乳期 妇 女 。 副 作 用 主 要 是 消 化 道 反 应 ， 由 于 葡 萄 糖 苷酶 抑 制 剂 延 缓 了 碳 水 化 合 物 的 吸 收 ， 部 分未 被 吸 收 的 糖 分 排 入 结 肠 ， 在 细 菌 的 作 用下 分 解 产 气 ， 导 致 腹 胀 ， 个 别 人 出 现 腹 痛 、腹 泻 ， 一 般 在 1-2周 后 自 行 缓 解 。 因 随 着双 糖 、 寡 糖 排 入 小 肠 下 段 ， 可 激 活 小 肠下 段 葡 萄 糖 苷 酶 ， 使 这 部 分 糖 分 在 小 肠 下段 吸 收 。 葡 萄 糖 苷

18、 酶 抑 制 剂 单 独 应 用 不 会出 现 低 血 糖 ， 如 和 其 他 药 物 引 起 低 血 糖 者 ，进 食 碳 水 化 合 物 不 能 缓 解 ， 应 口 服 葡 萄 糖 。 胰 岛 素 增 敏 剂1、 曲 格 列 酮 （ troglitazone） 目 前 已 不 用2、 罗 格 列 酮 （ Rosiglitazone）3、 吡 格 列 酮 （ Pioglitazone）4、 噻 格 列 酮 （ Ciglitazone）5、 恩 格 列 酮 （ englitazone） 药 理 作 用1、 罗 格 列 酮 与 PPAR-（ 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激活 受 体 ）

19、结 合 ， 增 强 胰 岛 素 敏 感 性 ， 改 善 糖 、脂 肪 代 谢 紊 乱2、 抑 制 坏 死 因 子 (TNT- )的 表 达 Tyr-R酪 氨 酸 激 酶 TRs-1磷 酸 化 胰 岛 素 受 体 底 物 -1的 磷 酸 化 Glut-4（ 葡 萄 糖 转 子 -4） IZD明 显 抵 制 脂 肪 组 织 产 生 TNF- ， 促 进 Glut-4在 骨 骼肌 的 表 达 ， 提 高 胰 岛 素 敏 感 性 激 活 核 受 体 PPAR-， 减 轻 胰 岛 素 抵 抗3、 对 代 谢 作 用 改 善 胰 岛 素 抵 抗 ， 增 强 胰 岛 素 敏 感 性 ， 降 低 血 糖 降

20、低 游 离 脂 肪 酸 对 脂 代 谢 紊 乱 有 积 极 作 用 降 低 餐 后 血 糖 和 HbA1c水 平 2型 糖 尿 病 的 分 级 管 理 口服药物的联合应用 联 合 治 疗 提 出 的 基 础 单 一 药 物 治 疗 疗 效 逐 年 减 退 ， 长 期 效 果 差 联 合 治 疗 的 目 的 改 善 糖 代 谢 ， 长 期 良 好 的 血 糖 控 制 保 护 细 胞 功 能 ， 延 缓 其 衰 退 减 轻 胰 岛 素 抵 抗 延 缓 、 减 少 并 发 症 的 发 生 和 死 亡 口服药物的联合应用（续一） 联 合 治 疗 的 原 则 掌 握 指 征 ： 单 一 药 物 疗 效 不 满 意 联 合 应 用 作 用 机 理 不 同 的 药 物 发 扬 不 同 类 型 药 物 的 优 点 或 特 点 减 轻 不 同 类 型 药 物 的 不 足 之 处 提 高 药 物 疗 效 ， 增 加 药 物 安 全 性 一 般 联 合 应 用 2 种 药 物 ， 必 要 时 可 用 3 种 药 物 考 虑 费 用 -效 果 因 素 口服药物的联合应用（续二） 胰 岛 素 促 分 泌 剂 双 胍 类（ 磺 酰 脲 类 、 非 磺 酰 脲 类 ） -糖 苷 酶 抑 制 剂 噻 唑 烷 二 酮类