DMF文件的准备和主要内容

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1、DMF文件的准备和主要内容 l 讨 论 目 的 通 过 此 次 讨 论 ， 使 大 家 对 DMF文 件 有一 个 大 体 的 了 解 ， 知 道 一 些 基 本 知 识 和基 本 内 容 。 了 解 自 己 的 工 作 在 DMF文 件 中的 要 求 ， 共 同 做 好 以 后 的 文 件 。 l 内 容 要 点l 一 、 DMF文 件 的 定 义l 二 、 CTD格 式l 三 、 主 要 名 词 解 释 l 一 、 DMF文 件 的 定 义 DMF是 一 份 提 交 给 官 方 的 文 本 ， 含 有 一种 或 多 种 人 用 （ 兽 用 ） 药 品 的 生 产 、 加工 、 包 装 及

2、储 存 中 有 关 设 备 、 工 艺 或 物料 的 详 细 的 保 密 资 料 。 l 法 律 或 美 国 食 品 药 品 管 理 局 的 法 规 不 要求 提 交 DMF文 件 。 提 交 DMF文 件 是 其 持有 者 自 己 的 决 定 。lDMF的 资 料 可 用 于 支 持 IND、 NDA、ANDA等 的 申 请 。 DMF不 是 IND、 NDA、ANDA等 申 请 的 替 代 文 件 。l 不 存 在 批 准 或 是 不 批 准 的 情 况 。l 只 有 在 审 核 IND、 NDA、 ANDA等 申 请 时 ，才 会 审 核 DMF的 技 术 内 容 。 l 名 词 解 释

3、 ：lIND： Investigational New Drug Application 研 究 性 新 药 申 请 NDA： New Drug Application 新 药 申 请 ANDA： Abbreviated New Drug Application 简 明 新 药 申 请 l DMF文 件 的 分 类l Type ： 生 产 位 置 ， 设 施 ， 操 作 程 序 和人 员l Type ： 药 品 或 制 剂 中 使 用 到 的 药 物 组分 ， 药 物 中 间 体l Type ： 包 装 材 料l Type ： 赋 形 剂 、 色 素 、 香 料 、 香 精 ，或 在 他 们

4、的 制 备 中 使 用 的 原 料l Type ： FDA接 受 的 其 他 信 息 l 更 多 信 息 ：lhttp:/www.fda.gov/cder/guidance/dmf.htmlGuideline for Drug Master Files 1989 Sept l 二 、 CTD格 式l 名 词 解 释 ：l ICH： 人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调会 International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals

5、for human use. l 2001年 8月 ， ICH发 行 文 件 M4Q Common Technical Document (通 用 技 术文 件 )l 目 的 ： 为 如 何 组 织 递 交 给 药 政 管 理 部 门的 申 请 文 件 提 供 了 一 个 通 用 技 术 文 件 格式l 该 格 式 被 美 国 、 日 本 、 欧 洲 联 盟 三 方 的政 府 药 品 管 理 部 门 和 制 药 行 业 接 受l 正 在 被 我 国 以 及 更 多 的 国 家 和 地 区 接 受 l CTD的 主 要 内 容l 模 块 1： 行 政 描 述 信 息 （ 不 属 于 CTD）l

6、模 块 2： 通 用 技 术 文 件 总 结 （ 专 家 报 告 ）l 模 块 3： 质 量l 模 块 4： 非 临 床 研 究 报 告l 模 块 5： 临 床 研 究 报 告 l 更 多 信 息 ：lhttp:/www.ich.org/UrlGrpServer.jser?_ID=276lhttp:/www.ich.org/UrlGrpServer.jser?_TEMPLATE=254 l CTD格 式 DMF文 件 的 内 容l 书 面 文 件lSOP是 一 切 行 为 的 指 导l 变 更 控 制 是 非 常 重 要 的 l 递 交 信l 什 么 时 候 递 交l 什 么 内 容l 由 代

7、 理 签 署 l 封 面l 品 名l 制 造 商l 代 理 l 目 录l 1. REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATIONl 1.1 Documents Specific to US FDAl 1.2 Curriculum Vitae of the Expertsl 2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIESl 2.1.Quality Overall Summary (Expert Report)l 3. QUALITYl 3.2.S Quality of the Substancel 3.2.S.1 General Informa

8、tionl 3.2.S.2 Manufacturel 3.2.S.2.1 Manufacturer Information l 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls l 3.2.S.2.3 Control of Materialsl 3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediatesl 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluationl 3.2.S.2.6 Manufacturing Proces

9、s Developmentl 3.2.S.3 Characterizationl 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and Other Characteristicsl 3.2.S.3.2 Impuritiesl 3.2.S.4 Control of the Substancel 3.2.S.4.1 Specificationl 3.2.S.4.2 Analytical Proceduresl 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures l 3.2.S.4.4 Batch Analysisl 3.2.S.4.5

10、 Justification of Specification l 3.2.S.5 Reference Standards or Materialsl 3.2.S.6 Container Closure Systeml 3.2.S.6.1. Description of packaging materiall 3.2.S.6.2. Specification of packing materiall 3.2.S.6.3. Suitability of packaging materiall 3.2.S.6.4. Product labelsl 3.2.S.7 Stability Tests o

11、n Active Ingredientsl 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusionsl 3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitmentl 3.2.S.7.3 Stability Datal APPENDICES l模 块 1区 域 行 政 信 息 l 行 政 信 息l DMF持 有 者l 总 部l 制 造 地l 委 托 检 测 单 位 （ 如 果 有 ）l 代 理 l 信 件l 保 密 声 明 代 理 准 备l 制 造 商 承 诺 声 明 齐 鲁 准 备l 承

12、诺 DMF内 容 真 实 、 准 确 ， 内 容 将 每 年 审 核 并 更 新l 生 产 操 作 遵 循 21CFR 210， 211l cGMP代 理 商 承 诺 声 明 代 理 准 备l 美 国 代 理 信 齐 鲁 准 备l 确 定 代 理 关 系l DMF授 权 信 代 理 准 备 l 遵 循 禁 令 声 明 齐 鲁 准 备l 没 有 雇 佣 FDA规 定 不 得 雇 佣 的 员 工 l 注 册 信 息l 生 产 场 地 注 册 2656表l 产 品 注 册 NDC号 l 简 介l 不 超 过 200字 ， 言 简 意 赅 的 对 DMF持 有 者 主 要信 息 进 行 说 明l 基

13、本 信 息 ， 地 理 位 置l 产 品l GMP检 查 历 史l 人 员l 组 织 机 构 l模 块 2通 用 技 术 文 件 总 结（ 专 家 报 告 ） l 应 该 由 有 资 格 的 人 员 ， 对 DMF文 件 所涉 及 到 的 药 品 的 主 要 概 况 ， 包 括 工 艺 、物 料 、 包 装 、 稳 定 性 、 杂 质 等 内 容 的概 述 。l 欧 洲 要 求 由 欧 盟 承 认 其 资 格 的 专 家 撰写 。 l模 块 3质 量 l 基 本 信 息l 命 名 ， CAS号 ， 化 学 名 等l 结 构 ， 分 子 式 ， 分 子 量l 基 本 理 化 性 质l 外 观 ，

14、 溶 解 性 ， pH， 熔 点 ， 沸 点 ， 比 旋 度 ， 异 构 体 ， 结 晶性 ， 分 配 系 数 等 l 工 艺 规 程l 生 产 工 艺 和 工 艺 控 制 描 述l 工 艺 介 绍 ： 生 产 历 史 ， 生 产 规 模 ， 批 量 ， 混 粉 批 量 ，收 率 ， 规 格 ， 级 别l 反 应 方 程 式 ： l 工 艺 流 程 图 l 设 备 流 程 图 l 工 艺 中 使 用 的 溶 剂l 名 称l 类 别 （ ICH）l 使 用 工 序l 用 途l 级 别l 溶 剂 流 程 图 l 有 机 挥 发 性 溶 媒 申 明 信l 对 工 艺 中 用 到 的 ， 在 ICH

15、Q3c（ 残 留 溶 剂 的指 导 原 则 ） 中 规 定 的 有 机 挥 发 性 化 合 物 在 药 物中 的 残 留 量 ， 进 行 承 诺 。l l 名 词 解 释 ：l 残 留 溶 剂 ： 在 原 料 药 或 赋 形 剂 的 生 产 中 ， 以 及 在 制剂 制 备 过 程 中 产 生 或 使 用 的 有 机 挥 发 性 化 合 物 ， 他 们在 工 艺 中 不 能 完 全 除 尽 。 l 详 细 工 艺 描 述l 工 序l 投 料 ， 原 料 ， 投 料 量 ， 投 料 比 ， 投 料 计 算 公 式l 生 产 地 点 ， 主 要 设 备l 具 体 操 作 过 程 ， 工 艺 参 数

16、l 收 率 计 算 公 式 ， 收 率 范 围l 何 时 需 要 取 样 ， 取 样 频 率 ， 中 间 控 制 要 求l 中 间 体 包 装 ， 贴 签 ， 储 存l 其 他 注 意 事 项l 注 明 关 键 工 艺 参 数 l 中 间 体 原 料 药 返 工 工 艺l 不 合 格 项 目l 返 工 方 法l 返 工 步 骤 l 生 产 工 艺 和 工 艺 控 制 描 述l 为 每 一 个 品 种 ， 每 一 种 规 格 的 产 品 ， 准 备 工艺 规 程 文 件l 关 键 工 艺 参 数 定 义 规 程l 难 测 量l 难 控 制l 对 质 量 影 响 非 常 大l 返 工 管 理 程

17、序 l 物 料 控 制l 原 料 名 称l 原 料 级 别l 原 料 供 应 商l 原 料 规 格 标 准l 原 料 检 测 方 法l 关 键 原 料 清 单l 关 键 原 料 供 应 商 报 告 单l 原 料 复 测 期 清 单 l 物 料 控 制l 如 何 准 备 ？l 原 料 清 单 ， 名 称 ， 级 别 （ 工 艺 规 程 ）l 原 料 供 应 商 审 计 （ SOP， 报 告 ）l 审 计 合 格 供 应 商 清 单 （ 审 计 报 告 ）l 关 键 原 料 定 义 （ SOP）l 原 料 检 测 方 法l 原 料 规 格 标 准 （ 至 少 一 个 鉴 别 试 验 ）l 原 料

18、复 测 期 管 理 SOPl 原 料 复 测 期 l 关 键 工 序 ， 中 间 体 控 制l 中 间 体 规 格 标 准l 中 间 体 检 测 方 法l 中 间 控 制 规 格 标 准l 中 间 控 制 检 测 方 法 l 工 艺 验 证l 不 必 附 在 DMF中 ， 在 FDA现 场 审 计 时 要 准 备 好 。l 工 艺 开 发 报 告l 要 求 ： 包 括 从 小 试 ， 中 试 到 大 生 产 的 所 有 试验 记 录 ， 工 艺 沿 革 历 史 ， 关 键 工 艺 参 数 的 确 定 ，质 量 规 格 和 方 法 的 确 立 等 内 容 。 l 结 构 确 认 的 信 息l 内

19、 控 标 准 品 ， 杂 质 标 准 品 结 构 确 认 报 告 ， 包 括 ：l 目 的 ， 介 绍l 产 品 代 号 ， 工 艺 规 程 号l 基 本 结 构 ， 理 化 性 质l 样 品 ， 标 准 品 号 ， 来 源l 结 构 确 认 数 据l IR， UV， MS， NMR， DSC等 l 仪 器 ， 检 测 条 件 ， 结 果l 结 论l 附 件 l 杂 质l 杂 质 研 究 工 作l 开 发 杂 质 研 究 检 测 方 法 HPLCl 合 适 的 波 长 ， 分 离 度 ， 检 测 限 等l 与 发 明 商 的 制 剂 对 比l 与 USP或 其 他 官 方 承 认 的 标 准

20、品 对 比l 降 解 研 究l 杂 质 追 踪l 杂 质 的 分 离 ， 鉴 别 ， 合 成 l 杂 质 研 究 总 结 报 告l 产 品 ， 工 艺 ， 检 测 方 法 号l 目 的 ， 介 绍l 参 考 文 献l 检 测 方 法l 工 艺 杂 质l 降 解 研 究 结 果l 稳 定 性 试 验 杂 质 检 测 结 果l 汇 总 的 结 果 以 表 格 的 形 式 表 示 可 以 更 好 的 被 接受 。 l 成 品 规 格 标 准l l 项 目 （ 放 行 以 及 内 控 ）l 标 准l 方 法 SOP（ 检 测 方 法 规 格 标 准 号 ）l 产 品 代 码 ， 级 别l 分 子 式

21、， 分 子 量 ， 化 学 名 等 基 本 性 质l 仪 器 ， 色 谱 条 件 ， 系 统 适 用 性 ， 进 样 顺 序 、 数量 ， 计 算 ， 图 谱 l 溶 液 配 制l 储 存 期 ， 储 存 条 件 等 l 方 法 验 证l 检 测 分 析 方 法 验 证 SOPl 分 析 方 法 验 证 方 案l 分 析 方 法 验 证 报 告l 更 多 信 息 ：l http:/www.ich.org/l Q2A Text on validation of analytical proceduresl Q2B Validation of analytical procedures: Meth

22、odologyl http:/www.fda.org.gov/cder/guidance/index.htm l 分 析 方 法 验 证 报 告l 代 码 ， 工 艺 ， 检 测 方 法l 介 绍l 内 容 ： 方 法 ， 计 算 ， 合 格 标 准 ， 结 果l 选 择 性l 方 法 精 密 度l 中 间 精 密 度l 准 确 度l 线 性 l 定 量 限l 检 测 限l 方 法 耐 用 性l 结 论l 附 件 （ 图 谱 ， 方 法 ， 原 始 记 录 ） l 分 析 方 法 验 证 包 括 ：l 含 量l 有 关 物 质l 溶 剂 残 留 等 l 批 分 析l 分 析 至 少 三 个 批

23、 号 的 成 品 检 测 结 果l 汇 总 的 结 果 以 表 格 的 形 式 表 示 可 以 更 好 的 被 接受 。 l 成 品 规 格 标 准 设 定 说 明 阐 述 设 定 成 品 质 量 标 准 及 检 测 方 法 的 法 规 依 据或 可 以 被 官 方 接 受 的 其 他 依 据 。 杂 质 及 溶 剂 残 留 等 项 目 的 标 准 设 定 应 有 验 证 报告 及 数 据 的 支 持 。 l 内 控 标 准 品 的 确 认 报 告l 代 码 ， 工 艺 ， 检 测 方 法l 目 的 ， 介 绍l 参 考 文 献l 内 控 标 准 品 的 来 源 ， 批 号 ， 制 备 过 程

24、l 结 构 确 认l 含 量 确 认 方 法 ， 结 果l 结 论 （ 含 量 ， 复 标 期 ， 使 用 及 储 存 要 求 ）l 附 件 （ 批 记 录 ， 报 告 单 ， 图 谱 ， 标 签 ） l 包 装 封 口 系 统l 包 装 形 式l 包 装 材 料 规 格 标 准l 包 装 材 料 检 测 方 法l 内 包 才 食 用 级 证 明l 标 签 l 稳 定 性l 稳 定 性 研 究 方 案l 有 效 期 ， 复 测 期l 降 解 研 究l 稳 定 性 承 诺 信l 稳 定 性 试 验 数 据 l 稳 定 性 承 诺l 继 续 稳 定 性 实 验l 定 期 报 告 稳 定 性 数 据

25、l 如 果 产 品 的 包 装 材 料 /封 口 系 统 不 止 一 种 ， 每 一种 包 装 材 料 的 最 初 三 个 商 业 化 生 产 批 号 都 将 放入 稳 定 性 研 究 中l 每 年 至 少 有 一 个 生 产 批 号 将 加 入 到 稳 定 性 研 究中l 如 果 稳 定 性 研 究 出 现 失 败 ， 将 召 回 和 撤 回 所 有研 究 失 败 的 产 品 批 号 l 批 记 录l 准 确 ， 确 保 和 现 场 一 致l 书 面 程 序l 变 更 控 制 （ 所 有 文 件 要 建 立 变 更 历 史 ） l 通 过 这 次 简 单 的 讨 论 ， 希 望 大 家 可 以 对DMF文 件 有 一 个 初 步 的 了 解 ， 并 在 今 后的 工 作 中 通 过 各 种 其 他 途 径 继 续 不 断 的加 深 对 DMF文 件 以 及 cGMP的 认 识 。l 进 一 步 提 高 cGMP管 理 水 平 ， 准 备 FDA检查 。 l 同 时 大 家 也 初 步 明 确 了 各 自 的 工 作 在DMF文 件 中 涉 及 到 的 部 分 。 请 大 家 在 今后 的 工 作 中 多 配 合 ， 多 指 导 ！ 谢 谢 大 家 ！