《DS的诊断和治疗》PPT课件

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1、MDS的 诊 断 和 治 疗 进 展 Myelodysplastic Syndrome骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 MDS的 诊 断 地 西 他 滨 用 于 MDS的 治 疗 地 西 他 滨 的 临 床 实 验 进 展 病 例 分 享 什 么 原 因 引 起 MDSMDS的 发 病 机 理 目 前 尚 未 完 全 明 确 。 按 发 病 可 能 的 原 因 主 要 分为 以 下 两 种 原 发 性 MDS： 最 常 见 的 ， 约 占 60%-70%（ 既 往 没 有 暴 露 在 危 险 因 素 中的 MDS) 继 发 性 MDS： 治 疗 上 比 原 发 更 难 a. 之 前 因 各

2、种 原 因 的 肿 瘤 接 受 过 放 化 疗 ; b. 长 期 暴 露 于 工 业 化 学 试 剂 环 境 中 ； 如 苯 ,有 机 溶 剂 ， 农 药 等 ； c. 吸 烟 ； 虽 没 有 充 足 的 证 据 证 明 其 与 MDS的 关 系 ， 但 吸 烟 的 患 者 其MDS进 展 为 AML的 危 险 是 不 吸 烟 患 者 的 1.6倍 。 d. 继 发 性 MDS患 者 常 伴 有 多 种 染 色 体 异 常 （ 难 治 ） 。 MDS临 床 表 现临 床 表 现 缺 乏 特 异 性 ， 疲 劳 是 早 期 最 常 见 的 症 状 。 主 要 特 征是 无 效 和 病 态 造 血

3、 ， 对 多 系 血 细 胞 都 有 影 响 ：红 细 胞 - 最 常 见 为 缓 慢 进 行 性 贫 血 。白 细 胞 - 粒 细 胞 缺 乏 导 致 反 复 感 染 和 发 热血 小 板 - 血 小 板 降 低 致 皮 肤 瘀 斑 ， 鼻 出 血 ， 牙 龈 出 血 等体 征 不 典 型 ： 常 为 贫 血 所 致 面 色 苍 白 血 小 板 减 少 所 致 瘀 斑 约 10%肝 脾 肿 大 极 少 淋 巴 结 、 皮 肤 浸 润 MDS如 何 诊 断 -实 验 室 检 查外 周 血 检 查 ： 血 细 胞 计 数 （ 红 、 白 、 血 小 板 ） 血 细 胞 大 小 、 形 状 是 否

4、 正 常 血 液 中 铁 的 含 量 （ 铁 蛋 白 水 平 ） EPO水 平 （ 促 红 细 胞 生 成 素 ， 机 体 组 织 含 氧 量 低 时 肾脏 中 产 生 的 一 种 蛋 白 ， 可 以 刺 激 骨 髓 中 红 细 胞 的 产生 ） 。骨 髓 检 查 目 的 ： 发 现 骨 髓 中 的 细 胞 异 常 情 况 以 及 染 色 体 异 常情 况 ， 帮 助 诊 断 分 两 部 分 ： 骨 髓 涂 片 和 活 检 过 程 ： 部 位 骨 髓 抽 吸 ， 显 微 镜 下 观 察 骨 髓 中 原 始 细胞 （ 不 成 熟 的 ） 比 例 、 细 胞 核 中 染 色 体 异 常 的 情 况

5、 。MDS诊 断 是 根 据 细 胞 形 态 学 ， 包 括 血 液 和 骨 髓 中 的 细 胞类 型 和 数 量 来 进 行 的 。 根 据 原 始 细 胞 百 分 比 进 行 MDS的确 诊 和 分 型 。 诊 断 MDS 时 的 关 注 点 病 态 造 血 是 MDS 诊 断 的 核 心 问 题 ,MDS 的 诊 断 临 床 与 实 验 室 检 验 缺 乏 特 异性 ,骨 髓 涂 片 与 骨 髓 活 检 同 时 进 行 有 助 于 观 察 病 态 造 血 的 异 常 ,易 于 确 定造 血 组 织 的 增 生 度 、 有 无 造 血 细 胞 定 位 紊 乱 和 骨 髓 纤 维 化 。 大

6、 多 数 情 况 下 ， MDS患 者 的 骨 髓 中 细 胞 是 过 多 的 ， 但 是 ， 约 15-20%的 MDS患 者 骨 髓 （ 增 生 低 下 ） 细 胞 计 数 非 常 低 ， 注 意 区 分 再 障 和 MDS. 病 态 造 血 除 形 态 学 表 现 外 还 应 有 血 细 胞 计 数 的 异 常 ， 在 WHO标 准 中 明 确 提出 ,判 断 各 系 别 有 否 发 育 异 常 的 定 量 标 准 为 该 系 有 形 态 异 常 细 胞 的 比 例 10% 。 诊 断 MDS 时 的 关 注 点 环 状 铁 粒 幼 细 胞 ： WHO 明 确 指 出 环 状 铁 粒 幼

7、 细 胞 (含 有 大 量 铁 沉 着 物 的 有核 红 细 胞 前 体 ， 在 染 色 的 细 胞 片 上 显 示 为 核 周 围 分 布 的 环 形 )应 含 铁 粒 10个 ， 绕 核 周 1/3， 其 百 分 率 为 占 有 核 红 细 胞 中 百 分 率 。 血 液 学 变 化 不 明 显 而 有 克 隆 性 染 色 体 变 化 或 癌 基 因 突 变 等 可 帮 助 早 期 诊断 MDS。 幼 稚 细 胞 异 常 定 位 (ALIP): ALIP指 早 期 粒 细 胞 不 在 骨 小 梁 旁 而 向 小 梁中 央 区 形 成 的 细 胞 团 簇 如 3个 为 ALIP阳 性 。 A

8、LIP 的 出 现 先 于 骨 髓 涂 片 ,可 提 供 与 其 他 疾 病 的 鉴 别 诊 断 依 据 。 ALIP在 低 危 MDS诊 断 中 意 义 较 大 ， 但阳 性 率 约 50%。 Myelodysplastic Syndrome骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 MDS的 诊 断 地 西 他 滨 用 于 MDS的 治 疗 地 西 他 滨 的 临 床 实 验 进 展 病 例 分 享 MDS治疗目标及治疗手段的演变输血抗生素 目标支持治疗 1990之前 支持治疗 低甲基化药物 移植 免疫抑制剂目标改变疾病的自然进程 延缓疾病进展促进总生存期 低甲基化药物组蛋白乙酰化抑制剂法尼基转移

9、酶抑制剂血管内皮生长因子拮抗剂联合治疗目标改善生活质量促进总生存期终止疾病进展?治愈?生长因子: Epo, G-CSF低剂量化疗目标解除症状 1995之后 2004至今 未来 MDS 治 疗 策 略 的 选 择 迄 今 美 国 FDA批 准 用 于 MDS的 药 物 已 有 3个 : 2004年 5月 19 日 批 准 的 5-氮 杂 胞 苷 ( Azacytidine, 5-AC) 2005年 12月 27 日 批 准 的 雷 那 度 胺 (Lenalidomide, CC -5031,Revlimid) 2006年 5月 2日 批 准 的 地 西 他 滨 ( Decitabine,DAC)

10、 但 在 国 内 仅 地 西 他 滨 ( Decitabine,DAC)获 得 了 SFDA的 批 准 ， 于 2009年 7月 上 市 美 国 FDA于 2010年 3月 批 准 地 西 他 滨 5天 方 案彻 底 摒 弃 3天 方 案 地 西 他 滨 治 疗 MDS 基 础 临 床 试 验v III期 D-0007研 究 ： 注 册 试 验 15mg/m2 iv 维 持 8h 9次 q6w， 中 位 疗 程 为 3个 CR 9%， OR 30%v MD Aderson 期 研 究 20mg/m2 iv 维 持 1h 5次 q4w， 中 位 疗 程 为 8个 CR 39%， ORR 81%v

11、 ADOPT:美 国 多 个 研 究 机 构 参 与 的 期 确 证 研 究 20mg/m2 iv 维 持 1h 5次 q4w， 中 位 疗 程 为 5个 CR 17%， OR 51%（ 评 估 的 患 者 ）v MDACC， Dr Elihu Estey， 地 西 他 滨 疗 效 判 定 3个 疗 程 时 CR32% 6个 疗 程 时 CR率 41.5% v MD Anderson 回 顾 性 研 究 （ 地 西 他 滨 vs 强 化 化 疗 ） CR 43 %， 地 西 他 滨 组 中 位 生 存 时 间 22个 月 缓 解 率 CR 39% (36)按 照 IWG 标 准 的 总 缓 解

12、 率 81% (75)中 位 达 到 缓 解 的 时 间 2.3 月CR的 中 位 持 续 时 间 14 月 (范 围 3 16月 )中 位 到 达 AML或 死 亡 的 时 间 15 月中 位 达 到 AML的 时 间 30 月中 位 生 存 期 20 月1-year 生 存 率 61%2-year 生 存 率 41% 不良反应与既往试验数据相符Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115); Kantarjian et al. Cancer 2007;109:26514 MDACC II study:5天 静 脉 方 案 生 存 和 疗 效 数 据MDA

13、CC II study ADOPT研 究 获 得 改 善 的 时 间 Steensma , et al. ASH 2007 (Abstract #1450, Poster604-I)22 出 现 反 应 的 患 者 中 82%是 在 两 疗 程 后 病 情 好 转 （ CR/骨 髓 CR/PR/HI）中 位 病 情 改 善 （ CR+mCR+PR+HI） 时 间 为 1.7个 月截 至 数 据 发 表 为 止 ， 中 位 病 情 改 善 持 续 时 间 为 10个 月 ADOPT 研 究 总 生 存 率 中 位 生 存 时 间 19.4个 月 ,半 数 以 上 的 患 者 仍 在 随 访 期

14、至 试 验 截 至 日 期 , 地 西 他 滨 治 疗 1年 存 活 率 66%Steensma , et al. ASH 2007 (Abstract #1450, Poster604-I)23 17 CR pts: all survived 1 yr ADOPT MDACC II: 46%患 者 HB水 平 提 高 了 1g/dl或 者 达 到 非 输 血 依 赖 60%患 者 达 到 血 小 板 缓 解地 西 他 滨 治 疗 后 减 少 输 血 依 赖 ， 改 善 QoLTransfusion Independent (%)* DACOGEN疗 程 数020406080100 0 1 2

15、 3 4 5 6 7 8Supportive Care*至少56天未接受输血才定为不依赖输血 达 珂 组 两 个 疗 程 后 非 输血 依 赖 比 例 明 显 升 高 地西他滨改善输血依赖 3级 及 以 上 的 不 良 反 应 (AE) ( 5%)事 件 地 西 他 滨 组 (n=99)血 液 系 统 不 良 反 应 (n, %)中 性 粒 细 胞 减 少 症 37 (37%)血 小 板 减 少 症 22 (22%)贫 血 21 (21%)发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 17 (17%)全 血 细 胞 减 少 症 5 (5%)除 了 骨 髓 抑 制 ， 最 常 报 道 的 3级 以 上

16、 不 良 反 应 （ 不 论 是 否 与 地 西 他 滨 有 关 ） 为 肺 炎 (16%), 疲 劳 (12%), 呼 吸 困 难 (8%), 葡 萄 球 菌 性 菌 血 症 (7%), 无 力 (5%) Kantarijan et al. ASH 2007 (Abstract 115); Kantarjian et al. Cancer 2007;109:26514 ADOPT研 究 常 见 不 良 反 应 ADOPT Steensma , et al. ASH 2007 (Abstract #1450, Poster604-I)5天 方 案 的 不 良 反 应 可 预 见 可 控 制 地

17、 西 他 滨 用 于 MDS的 治 疗 小 结*五 天 方 案 的 缓 解 率 高 缓 解 率 CR达 39%， 总 缓 解 率 ORR达 81%*地 西 他 滨 的 起 效 较 快 中 位 病 情 改 善 （ CR+mCR+PR+HI） 时 间 为 1.7个 月 82%有 反 应 患 者 是 在 两 疗 程 后 病 情 好 转*地 西 他 滨 长 期 疗 效 较 好 中 位 生 存 时 间 19.4个 月 ， 1年 存 活 率 66%*不 良 反 应 可 预 见 可 控 制 Myelodysplastic Syndrome骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 MDS的 诊 断 地 西 他 滨

18、用 于 MDS的 治 疗 地 西 他 滨 的 临 床 实 验 进 展地 西 他 滨 减 低 剂 量 治 疗 中 低 危 MDS 地 西 他 滨 治 疗 CMML国 际 多 中 心 研 究地 西 他 滨 治 疗 进 展 性 CMML的 II期 研 究 病 例 分 享 每 28天 每 天 SC给 药 DAC 20 mg/m2 x 3d(A组 ） ; 每 28天 每 周 SC给 药 DAC 20 mg/m2 x 3（ B组 ） 最 初 40例 受 试 者 1:1 随 机 入 组 ;其 余 受 试 者 调 整 随 机 入组 ; 最 大 数 目 N = 80 例 . Garcia-Manero. Blo

19、od 114:abst 119, 2009 MDACC 地 西 他 滨 减 低 剂 量 治 疗 中 低 危 MDS 试 验 设 计 缓 解 情 况 (n=54)缓 解 方 案 A (每 天 ) n=32(%) 方 案 B (每 周 )n=22(%)CR 3 (9) 0PR 2 (6) 1 (5)mCR 0 1 (5)HI 2 (6) 0总 改 善 率 7 (22) 2 (9)SD 15 (47) 16 (73)出 现 缓 解 的 中 位 时 间 , 天 范围 93 1 365 85 1 337 Garcia-Manero. Blood 114:abst 119, 2009 摆脱输血依赖 摆 脱

20、 输 血 依 赖 方 案 A(每 天 ) (%) 方 案 B(每 周 ) (%)摆 脱 RBC 输 注 依 赖 20 (63) 15 (68)摆 脱 血 小 板 输 注 依 赖 22 (69) 18 (82)摆 脱 RBC/PLT输 注 依 赖 20 (63) 13 (59) Garcia-Manero. Blood 114:abst 119, 2009 生 存 期 (n=54)% 生存受试者 从 第 一 次 给 药 到 死 亡 时 间 （天 ）0 50 100 150 200 250 300 350 400 450方 案 A (N=32, Death=0)方 案 B (N=22), Deat

21、h=3) 1008040 06020 Censored 方 案 ACensored 方 案 B中 位 时 间 (天 )方 案 A: 411*方 案 B: 407*Log-rank 检 验 p-值方 案 B vs 方 案 A: 0.0686 Garcia-Manero. Blood 114:abst 119, 2009 % 无疾病进展受试者 时 间 (天 )0 50 100 150 250 300 350 400 450100804006020 PFS (n=54)方 案 A (N=32, 不 良 事 件 =3)方 案 B (N=22, 不 良 事 件 =5) Censored 方 案 ACen

22、sored 方 案 B中 位 时 间 (天 )方 案 A: 451*方 案 B: = 358Log-rank 检 验 p-值方 案 B vs 方 案 A: 0.3132 Garcia-Manero. Blood 114:abst 119, 2009 地 西 他 滨 治 疗 CMML国 际 多 中 心 研 究 患 者 特 征患者特征(N=26， 18岁以上)CMML-1 65%CMML-2 35%中位年龄 61岁 (23-82岁)女性 81%BCR/ABL 阴性 (-) 100 %增生性特征* 23%确诊的中位时间 8个月(0-35各月)之前接受过化疗 N=8# Decitbine治疗后进行AS

23、CT N=2 *WBC 13000/mm3 并 且 在 确 诊 时 有 脾 肿 大 . Marcelo Iastrebner et al Korean, Argentina 细胞遗传学 (N=26， 18岁以上)正常核型 N=19-7/7q- N=2+8 N=1 del3q/der3 N=1tY/1 N=1复杂核型 N=1No metaphases N=1 地 西 他 滨 治 疗 CMML国 际 多 中 心 研 究-疗 效疗 效 n (%) CMML (N=26)中 位 疗 程 数 5(1-13)完 全 缓 解 (CR) 6(23%)部 分 缓 解 (PR) 0骨 髓 完 全 缓 解 (MCR

24、) 1(4%)血 液 学 改 善 (HI) 2(8%)疾 病 稳 定 6(23%)总 体 改 善 率 (CR+PR+mCR+HI) 9(35%)疾 病 稳 定 及 以 上 15(58%) 两 年 OS (%) 37%向 AML 转 化 n (%) 4(15%)治 疗 失 败 (疾 病 进 展 或 死 亡 ) 11(42%)Marcelo Iastrebner et al Korean, Argentina 地 西 他 滨 治 疗 进 展 性 CMML的 II期 研 究 2008.11-2009.6， 16家 中 心 ， 41例 患 者 2010ASH. Publication Number:

25、1873 (Poster Board I-853), Thorsten Braun, Groupe Francophone des Myelodysplasies, 基 线 特 征 比 率中 位 年 龄 ， 岁 71（ 54-88）男 : 女 30： 9CMML1， 例CMML2， 例 1722基 础 血 象中 位 WBC中 位 单 核 细 胞中 位 骨 髓 原 始 细 胞 29.5G/l (4.1-147.3)3G/l (1.05-95.7)10% (1-29)细 胞 遗 传 学 异 常 ， 例 （ %）+8-7 18 (46.2%) 71SMG5cm*， 例 （ %） EMD累 积 皮 肤

26、 #EMD累 积 淋 巴 结 15 (38.6%) 53 注 解 ： * 下 颌 腺 #髓 外 病 变 地 西 他 滨 治 疗 进 展 性 CMML的 II期 研 究 地 西 他 滨 治 疗 进 展 性 CMML是 有 效 且 安 全 的 ！ 2010ASH. Publication Number: 1873 (Poster Board I-853), Thorsten Braun, Groupe Francophone des Myelodysplasies, 疗 效 及 生 存 比 率CG改 善CRPR 31中 位 单 核 细 胞4.8G/l 降 至0.3G/l 缓 解 者 3程 后SMG

27、 消 失EMD 消 失 6/15 (40%)6/8 (75%) 2年 OS 60%疗 效 比 率中 位 疗 程 数 ， 次 9（ 1-17）ORR,% 38.6%CR, 例 （ %） 4 (10.3%) mCR 8 (20.5%) SD with HISD without HI 3 (7.7%) 18 (46%) 输 血 依 赖 改 善RBCplt100G/l 8 (36.4%) 3/10 (30%) 进 展 到 AML 6 (15.4%) 死 亡进 展败 血 症 不 相 关 原 因 7331 地 西 他 滨 的 临 床 实 验 进 展 小 结 *地 西 他 滨 减 低 剂 量 治 疗 中 低

28、 危 MDS可 以 摆 脱 输 血依 赖 *地 西 他 滨 治 疗 CMML有 效 ,CR达 23%， 疾 病 稳 定 及以 上 达 58% *地 西 他 滨 治 疗 进 展 性 CMML有 效 且 安 全 ,CR达10.3%， ORR达 38.6% Myelodysplastic Syndrome骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 MDS的 诊 断 地 西 他 滨 用 于 MDS的 治 疗 地 西 他 滨 的 临 床 实 验 进 展 病 例 分 享 黄 ， 男 性 ， 82岁 ，入 院 情 况 ： 发 现 贫 血 8年 ， 乏 力 头 昏 1月 ， 加 重 一 周 门 诊 入 院 8年 前

29、诊 断 前 列 腺 癌 ， 术 后 放 疗 三 次查 血 ： WBC 4.2*109/L Hb75g/l,PLT40*109/L ， Ret 1.4%骨 穿 报 告 示 ： 粒 红 比 1.58， 有 核 细 胞 增 生 明 显 活 跃 ， 粒 、 红巨 三 系 均 可 见 形 态 学 异 常 ， 原 粒 10%， 早 幼 粒 10% 总 前 列 腺 特 异 抗 原 107.4mg/ml诊 断 ： MDS-RAEB- 前 列 腺 癌 术 后 伴 全 身 骨 转 移 慢 性 支 气 管 炎 年 龄 大 合 并 症 特 殊地 西 他 滨 ， 五 天 方 案 （ 33mg/d 5）合 并G-CSF

30、150ug/d氟 康 唑 0.2 BiD阿 昔 洛 韦 0.1 tid左 旋 氧 氟 沙 星 胶 囊 0.4QM 4月 23日 第 一次 使 用 DAC 5月 28日 第 二次 使 用 DAC 00.511.522.533.544.54月 22日 4月 29日 5月 6日 5月 13日 5月 20日 5月 27日 6月 3日 6月 10日 6月 17日 6月 24日中 性 粒 细 胞 4月 23日第 一 次 使用 DAC 01020304050607080901004月 22日 4月 29日 5月 6日 5月 13日 5月 20日 5月 27日 6月 3日 6月 10日 6月 17日 6月 2

31、4日血 红 蛋 白 5月 28日 第 二 次 使 用DAC 4月 23 第 一次 使 用 达 珂 5月 28日 第 一次 使 用 达 珂0204060801001201404月 22日 4月 29日 5月 6日 5月 13日 5月 20日 5月 27日 6月 3日 6月 10日 6月 17日 6月 24日血 小 板 计 数 对 MDS本 病 起 效 快总 前 列 腺 特 异 抗 原 降 低第 一 疗 程 结 束 后 查 血WBC3.35*109/L,Hb76g/l， PLT117*109/L化 疗 结 束 后 3周 复 查 查 骨 髓 ： 增 生 极 度 活 跃 ， 粒 系 60%， 原 粒

32、4%， 红 系 30%， 红 系 增 生 活 跃 ， 以 中 晚 幼 红 为 主 ， 可 见 双 核 ， 核 分 裂 ， 见到 巨 核 细 胞 25个 ， 可 见 小 巨 核合 并 症 ： 总 前 列 腺 特 异 抗 原 80.79mg/ml 病 例 体 会 地 西 他 滨 起 效 快 ， 此 例 患 者 1疗 程 即 起 效 地 西 他 滨 疗 效 确 切 ， 该 患 者 两 个 疗 程 获 得 完 全 缓解 ， 并 出 现 血 液 学 缓 解 主 要 临 床 不 良 反 应 是 骨 髓 抑 制 和 感 染 ， 均 得 到 控 制 骨 髓 抑 制 大 多 出 现 在 第 10-14天 ， 出 现 粒 细 胞 缺 乏 ， 保护 性 隔 离 和 预 防 性 应 用 抗 生 素 及 G-CSF的 应 用 应 该 提 早 考 虑 用 药 两 周 后 血 象 降 至 最 低 点 ， 血 小 板 下 降 ， 必 要 时 做 成分 输 血 第 二 疗 程 治 疗 结 束 后 第 11天 出 现 寒 战 、 高 热 ， 应 用 泰 能 、加 立 信 等 抗 生 素 好 转 谢 谢 ！