基础医学概论-抗感染药物教学课件

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1、基础医学各论基础医学各论(下下)浙江大学远程教育学院浙江大学远程教育学院第第8次授课次授课第第2章章 抗感染药物抗感染药物第第4次授课次授课第第15篇篇 感染性疾病和抗感染药感染性疾病和抗感染药第第1节节 抗微生物药物概论抗微生物药物概论第第2节节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第第3节节 大环内酯类抗生素、林可霉素等大环内酯类抗生素、林可霉素等第第4节节 氨基糖苷类及多黏菌素类氨基糖苷类及多黏菌素类第第5节节 四环素类及氯霉素四环素类及氯霉素第第6节节 人工合成抗菌药人工合成抗菌药第第7节节 抗真菌药抗真菌药 第第8节节 抗病毒药抗病毒药第第9节节 抗结核药及抗麻风药抗结核药及抗麻风药第第1

2、0节节 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用第第11节节 抗寄生虫药抗寄生虫药 第第2章章抗感染药物抗感染药物第第1节节 抗微生物药物概论抗微生物药物概论第第2节节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第第4节节 氨基糖苷类及多黏菌素类氨基糖苷类及多黏菌素类第第6节节 人工合成抗菌药人工合成抗菌药第第10节节 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用本次课堂授课内容本次课堂授课内容第第2章章抗感染药物抗感染药物第第一一节节 抗菌药物概论抗菌药物概论一、一、抗菌药物的基本概念抗菌药物的基本概念二、抗菌药物的作用机制二、抗菌药物的作用机制三、细菌的耐药性问题三、细菌的耐药性问题一、一、抗菌药物抗菌药物基本概

3、念基本概念(一一)化学治疗药化学治疗药 抗菌药物概论抗菌药物概论(二二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用作用:(三三)名词和名词和术语术语一、一、抗菌药物抗菌药物基本概念基本概念(一一)化学治疗药化学治疗药 1.抗微生物药抗微生物药(Antimicrobial drugs)抗菌药抗菌药(Antibacterial drugs)抗霉菌药抗霉菌药(Antifungal drugs)抗病毒药抗病毒药(Antiviral drugs)2.抗寄生虫药抗寄生虫药(Antiparasitic durgs)3.抗肿瘤药抗肿瘤药(Antineoplastic drugs)抗菌

4、药物概论抗菌药物概论宿宿 主主抗菌药抗菌药病原体病原体致致致致病病病病力力力力耐耐耐耐 药药药药 性性性性抗菌作用抗菌作用抗菌作用抗菌作用体体体体内内内内过过过过程程程程不不不不良良良良反反反反应应应应抗抗抗抗病病病病力力力力(二二)宿主、抗菌药及病原体三者间的相互宿主、抗菌药及病原体三者间的相互作用作用:抗菌药物概论抗菌药物概论1.抗菌药抗菌药(Antibacterialdrugs):能能够够杀杀灭灭或或抑抑制制细细菌菌生生长长的的物物质质,包包括括抗抗生生素素以以及及人人工工合合成成抗抗菌菌药药,前前者者如如青青霉霉素素类类和和头头孢菌素类孢菌素类,后者后者如如磺胺类磺胺类和和喹诺酮类喹诺

5、酮类等等.2.抗生素抗生素(Antibiotics):是是微微生生物物(包包括括细细菌菌、真真菌菌或或放放线线菌菌属属)的的代代谢谢产产物物,在在较较低低浓浓度度时时就就能能抑抑制制其其他他微微生生物物生生长并最终消灭它们的物质长并最终消灭它们的物质.(三三)名词和名词和术语术语:抗菌药物概论抗菌药物概论3.抗菌谱抗菌谱(Antibacterialspectrum):抗菌药抑制或杀灭微生物的范围抗菌药抑制或杀灭微生物的范围.可分为可分为窄谱抗菌药窄谱抗菌药和和广谱抗菌药广谱抗菌药.4.抗菌活性抗菌活性(Antibacterialactivity):指药物抑制或杀灭细菌的能力指药物抑制或杀灭细菌

6、的能力.可可用用体体外外和和体体内内两两种种试试验验方方法法测测定定,体体外外试试验验也也称称为为药药敏敏试试验验,对对临临床床用用药药有有重重要要参参考考价价值值.根根据据抗抗菌菌药药对对细细菌菌的的抑抑制制或或杀杀灭灭能能力力又又可可以分为以分为抑菌药抑菌药和和杀菌药杀菌药.抗菌药物概论抗菌药物概论基本概念基本概念抗菌药物概论抗菌药物概论抑菌药抑菌药抑菌药抑菌药杀菌药杀菌药杀菌药杀菌药无抗菌药无抗菌药无抗菌药无抗菌药5.最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MIC):药物能够抑制培养基内细菌的最低浓度药物能够抑制培养基内细菌的最低浓度.抑抑菌菌药药(bacteriostatics)是是仅仅能能抑抑制制

7、细细菌菌生生长长和和繁繁殖殖,但但不不能能将将它它杀杀灭灭的的药药物物,如如四四环环素素和和磺胺类磺胺类等等.6.最低杀菌浓度最低杀菌浓度(MBC):药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度.杀杀菌菌药药(bactericides)是是不不仅仅能能抑抑制制细细菌菌生生长长和和繁繁殖殖,而而且且能能将将它它杀杀灭灭的的药药物物,如如青青霉霉素类、氨基苷类素类、氨基苷类和和喹诺酮类喹诺酮类等等.抗菌药物概论抗菌药物概论基本概念基本概念 (No antibacterial drug)抗菌药物概论抗菌药物概论7.化疗指数化疗指数(Chemotherapeticindex)是

8、是衡衡量量化化疗疗药药物物临临床床应应用用价价值值和和安安全全性性的的重重要要参参数数.一一般般用用动动物物实实验验的的LD50/ED50或或LD5/ED95的比值的比值表示表示.8.抗菌后效应抗菌后效应(post-antibioticeffect,PAE)其其含含义义是是:将将细细菌菌暴暴露露在在浓浓度度高高于于MIC的的某某种种抗抗菌菌药药中中,再再去去除除培培养养基基中中的的抗抗菌菌药药,此此后后有有若若干干时时间间(一一般般以以小小时时计计)内内细细菌菌不不能能恢恢复复正正常常,这种现象称为这种现象称为PAE.抗菌药物概论抗菌药物概论基本概念基本概念二、抗菌药物的作用机制二、抗菌药物的

9、作用机制(一一)抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成(二二)直接影响细菌胞浆膜的通透性直接影响细菌胞浆膜的通透性(三三)抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成(四四)影响细菌叶酸或核酸代谢影响细菌叶酸或核酸代谢抗菌药物概论抗菌药物概论(一一)抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成:细细菌菌不不同同于于哺哺乳乳动动物物,细细胞胞外外有有一一层层坚坚韧韧而而富富有有弹弹性性的的细细胞胞壁壁,细细胞胞壁壁主主要要由由肽肽聚聚糖糖(粘粘肽肽)构成构成.保护细胞不被菌体内的高渗透压破坏保护细胞不被菌体内的高渗透压破坏.革革兰兰阳阳性性菌菌的的渗渗透透压压更更高高,是是革革兰兰阴阴性性菌菌的的3-4倍

10、倍.因因此此,革革兰兰阳阳性性菌菌的的细细胞胞壁壁更更厚厚,肽肽聚聚糖糖层层数数可达可达50层以上层以上.革革兰兰阴阴性性菌菌细细胞胞壁壁肽肽聚聚糖糖含含量量少少一一些些(仅仅一一至至数数层层),肽肽聚聚糖糖层层外外依依次次还还有有脂脂蛋蛋白白、外外膜膜和和脂多糖三层结构脂多糖三层结构,共同构成细胞壁共同构成细胞壁.抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物概论抗菌药物概论1.细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的合成:第第1步步是是在在细细菌菌的的胞胞浆浆中中以以丙丙氨氨酸酸、谷谷氨氨酸酸、赖赖氨氨酸酸和和2个个环环丝丝氨氨酸酸为为原原料料形形成成N-乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸五肽五肽;第第2步步是是在在胞胞

11、浆浆膜膜上上,N-乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸五五肽肽和和N-乙乙酰酰葡葡萄萄糖糖胺胺形形成成双双糖糖五五肽肽,并并进进一一步步连连接接5个甘氨酸个甘氨酸形成形成双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物;第第3步步是是在在胞胞浆浆膜膜外外侧侧,在在转转肽肽酶酶的的催催化化下下,双双糖糖十十肽肽聚聚合合物物交交叉叉联联结结,形形成成三三维维结结构构的的网网状状肽聚糖肽聚糖层层.抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物概论抗菌药物概论抗菌药物概论抗菌药物概论 青霉素类青霉素类和和头孢菌素类头孢菌素类均抑制细胞壁合成均抑制细胞壁合成.2.抑制细胞壁合成的药物抑制细胞壁合成的药物:双糖五肽双糖五肽双糖五肽双糖五肽N-N-

12、乙酰胞乙酰胞乙酰胞乙酰胞壁酸五肽壁酸五肽壁酸五肽壁酸五肽5 5个甘氨酸个甘氨酸个甘氨酸个甘氨酸双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物(二二)影响细菌胞浆膜通透性影响细菌胞浆膜通透性:细细菌菌胞胞浆浆膜膜位位于于细细胞胞壁壁内内侧侧,紧紧包包着着细细胞胞浆浆,具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸功能.胞胞浆浆膜膜由由类类脂脂质质双双分分子子和和镶镶嵌嵌于于其其中中的的蛋蛋白白质质组组成成.此此外外,真真菌菌的的胞胞浆浆膜膜含含有有麦麦角角固固醇醇,哺哺乳乳动动物物细细胞胞的的细细胞胞膜膜含含有有胆胆固固醇醇,而而细细菌菌的的胞胞浆膜既不含有胆

13、固醇也不含有麦角固醇浆膜既不含有胆固醇也不含有麦角固醇.多多烯烯类类抗抗真真菌菌药药物物(如如两两性性霉霉素素B)可可选选择择性性地地与与真真菌菌胞胞浆浆膜膜上上的的麦麦角角固固醇醇结结合合,破破坏坏真真菌菌的胞浆膜的胞浆膜.此此外外,多多粘粘菌菌素素类类结结构构中中的的亲亲水水基基团团可可与与胞胞浆浆膜膜中中磷磷脂脂的的磷磷酸酸基基形形成成复复合合物物,干干扰扰胞胞浆浆膜膜的生物功能的生物功能.抗菌药物概论抗菌药物概论(三三)抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成:抗菌药物概论抗菌药物概论 细细菌菌胞胞体体合合成成蛋蛋白白质质的的核核糖糖体体其其沉沉降降系系数数为为70s,由由30s 和和50

14、s亚单位亚单位(亚基亚基)组成组成.而而哺哺乳乳类类动动物物细细胞胞合合成成蛋蛋白白质质的的核核糖糖体体的的沉降系数是沉降系数是80s,是由是由40s和和60s亚单位组成亚单位组成.四四环环素素类类和和氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的作作用用靶靶点点在在30s亚亚单单位位,氯氯霉霉素素、林林可可霉霉素素类类和和大大环环内内酯类抗生素酯类抗生素作用在作用在50s亚单位亚单位.因因此此,抗抗生生素素一一般般不不影影响响哺哺乳乳类类细细胞胞蛋蛋白白质质合成合成,大部分抗生素对人基本上无毒性大部分抗生素对人基本上无毒性.抗菌药物概论抗菌药物概论(四四)影响细菌的叶酸合成或核酸代谢影响细菌的叶酸合成

15、或核酸代谢:哺哺乳乳动动物物细细胞胞能能直直接接利利用用周周围围环环境境中中的的叶叶酸酸进进行行代代谢谢,而而一一些些对对磺磺胺胺类类药药物物敏敏感感的的细细菌菌必必须须自自身身合合成成叶叶酸酸.磺磺胺胺类类、甲甲氧氧苄苄啶啶能能抑抑制制细细菌所需的四氢叶酸合成菌所需的四氢叶酸合成,因而有抗菌作用因而有抗菌作用.喹喹诺诺酮酮类类药药物物通通过过抑抑制制细细菌菌DNA回回旋旋酶酶,阻阻碍细菌碍细菌DNA复制而产生杀菌作用复制而产生杀菌作用.利利福福平平与与敏敏感感细细菌菌的的DNA依依赖赖性性RNA多多聚聚酶酶的的-亚亚单单位位结结合合,抑抑制制RNA合合成成的的起起始始阶阶段段,阻碍细菌阻碍细

16、菌mRNA合成而杀灭细菌合成而杀灭细菌.三、细菌的耐药性问题三、细菌的耐药性问题(一一)细菌耐药性细菌耐药性分类分类(二二)获得耐药性发生的机制获得耐药性发生的机制(三三)耐药基因的转移耐药基因的转移抗菌药物概论抗菌药物概论(一一)细菌耐药性细菌耐药性分类分类:固有耐药性固有耐药性(Intrinsicresistance):是是指指基基于于药药物物作作用用机机制制的的一一种种内内在在的的耐耐药药性性;获得耐药性获得耐药性(Acquiredresistance):是是指指某某种种细细菌菌在在使使用用某某种种抗抗菌菌药药后后对对该该种种抗抗菌菌药药产产生生的的耐耐药药性性,其其耐耐药药基基因因是是

17、后后天天获获得得的的.这是抗菌药物临床应用中的一个严重问题这是抗菌药物临床应用中的一个严重问题.抗菌药物概论抗菌药物概论1.降低外膜的通透性降低外膜的通透性:用用药药后后,革革兰兰阴阴性性菌菌细细胞胞膜膜发发生生变变化化,膜膜孔孔蛋蛋白白数数量量减减少少或或孔孔径径减减小小,导导致致细细菌菌对对药药物物的的通透性下降通透性下降.2.产生灭活酶产生灭活酶:细菌产生改变药物结构的酶细菌产生改变药物结构的酶,例如例如-内内酰酰胺胺酶酶:这这是是一一种种水水解解酶酶,可可水水解解青青霉素类霉素类或或头孢菌素类药物头孢菌素类药物;钝钝化化酶酶,可可催催化化某某些些基基团团结结合合到到氨氨基基糖糖苷苷类药

18、物类药物的羟基或氨基上的羟基或氨基上,使该类药物使该类药物失活失活.抗菌药物概论抗菌药物概论(二二)获得耐药性发生的机制获得耐药性发生的机制:主要有主要有5类类.3.改变靶位结构改变靶位结构:降降低低靶靶蛋蛋白白与与抗抗菌菌药药物物的的亲亲和和力力,或或增增加加靶靶蛋蛋白白的的数数量量,或或合合成成与与抗抗菌菌药药亲亲和和力力低低但但具具有有相同功能的替代靶蛋白相同功能的替代靶蛋白;4.药物主动外排系统活性增强药物主动外排系统活性增强:使使药药物物的的排排出出速速度度大大于于药药物物的的内内流流速速度度,降降低药物在菌体内的浓度低药物在菌体内的浓度;5.改变代谢途径改变代谢途径:对对磺磺胺胺类

19、类药药物物产产生生耐耐药药的的方方式式:产产生生较较多多的的对对氨氨苯苯甲甲酸酸,或或二二氢氢蝶蝶酸酸合合成成酶酶,或或直直接接利利用用叶酸叶酸等等.抗菌药物概论抗菌药物概论(三三)耐药基因的转移耐药基因的转移:1.基因基因突变突变(Mutations):能垂直传递给子代能垂直传递给子代.2.结结合合(Conjugation):细细菌菌通通过过性性菌菌毛毛相相互互沟沟通通,将将遗遗传传物物质质如如质质粒粒或或染染色色质质DNA从从供体菌转移给受体菌供体菌转移给受体菌.3.转转导导(Transduction):以以噬噬菌菌体体及及其其含含有有的的质质粒粒DNA为为媒媒介介,将将供供体体菌菌耐耐药

20、药基基因因转转移移到受体菌到受体菌.4.转转化化(Transformation):少少数数细细菌菌可可从从周周围围环环境境中中摄摄取取裸裸DNA,并并将将其其掺掺入入到到细细菌菌染染色色体中体中.抗菌药物概论抗菌药物概论 课间休息课间休息第第2节节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素概述概述一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类抗生素抗生素三、其他三、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四、四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂内酰胺酶抑制药及其复方制剂概述概述(一一)-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素分类分类:1.青霉素类青霉素类(Penicillins);2.头孢菌素类头孢菌素类(Cepha

21、losporins);3.其他其他-内酰胺类内酰胺类:包括包括青霉烯类、头霉素类青霉烯类、头霉素类等等;4.-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药:包括包括棒酸、舒巴坦类棒酸、舒巴坦类;5.-内酰胺类抗生素的复方制剂内酰胺类抗生素的复方制剂.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(二二)-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的抗菌作用机制抗菌作用机制-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素的的抗抗菌菌作作用用机机制制主主要要是是能能与与敏敏感感细细菌菌细细胞胞浆浆膜膜的的青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白(Penicillinbindingproteins,PBPs)结结合合,使使转转肽肽酶酶失失活活,从从而而阻阻止止肽肽聚聚糖糖

22、(构构成成细细胞胞壁壁的的主主要要成成分分)的的形形成成,造造成成细细菌菌的的细细胞胞壁壁缺缺损损,细细菌被菌体内的高渗透压破坏菌被菌体内的高渗透压破坏.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素双糖五肽双糖五肽双糖五肽双糖五肽N-N-乙酰胞乙酰胞乙酰胞乙酰胞壁酸五肽壁酸五肽壁酸五肽壁酸五肽5 5个甘氨酸个甘氨酸个甘氨酸个甘氨酸双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物双糖十肽聚合物 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类(青霉素、头孢菌素等青霉素、头孢菌素等青霉素、头孢菌素等青霉素、头孢菌素等)抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类头孢菌素类头

23、孢菌素类-内酰胺类抗生素的结构特点内酰胺类抗生素的结构特点 单环单环-内酰胺类内酰胺类碳青霉烯类碳青霉烯类-内酰胺类抗生素的结构特点内酰胺类抗生素的结构特点碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南细细菌菌对对-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素产产生生的的耐耐药药性性严严重重的影响了这类药物在临床的应用的影响了这类药物在临床的应用.细细菌菌对对-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素产产生生耐耐药药最最主主要要的的方方式式是是细细菌菌产产生生水水解解酶酶(-内内酰酰胺胺酶酶),包包括括青青霉霉素素酶酶,头头孢孢菌菌素素酶酶等等,该该酶酶能能使使本本类类药药物物的的-内酰胺环内酰胺环水解裂开水解裂开,从而失去抗菌

24、活性从而失去抗菌活性.(三三)耐药问题耐药问题:-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素酶的作用部位青霉素酶的作用部位-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 1 1 青霉素酶作用部位青霉素酶作用部位青霉素酶作用部位青霉素酶作用部位 2 2 酰胺酶作用部位酰胺酶作用部位酰胺酶作用部位酰胺酶作用部位 A A 噻唑环噻唑环噻唑环噻唑环 B B -内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环 青霉素酶青霉素酶酰胺酶酰胺酶酰胺酶酰胺酶6-6-氨基氨基氨基氨基青霉酸青霉酸青霉酸青霉酸青霉素裂解酸青霉素裂解酸青霉素裂解酸青霉素裂解酸青霉素类的分类青霉素类的分类:(一一)窄谱青霉素类窄谱青霉素类:如如青霉素青霉素G、青霉素青霉素V;

25、(二二)耐酶青霉素类耐酶青霉素类:如如甲氧青霉素、氯唑西林甲氧青霉素、氯唑西林;(三三)广谱青霉素类广谱青霉素类:如如氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林;(四四)抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类:如如羧苄西林羧苄西林;(五五)抗革兰阴性菌青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类:如如美西林美西林.一、青霉素类一、青霉素类(Penicillins)-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(一一)窄谱青霉素窄谱青霉素:青霉素青霉素G(PenicillinG)1.体内过程特点体内过程特点:口服后易被胃酸及消化酶破坏口服后易被胃酸及消化酶破坏,无效无效;青青霉霉素素G钠钠盐盐或或钾钾盐盐溶溶解解度度高

26、高,肌肌内内注注射射后后吸吸收收迅迅速速而而完完全全,为为短短效效制制剂剂,适适用用于于急急性性严严重感染重感染;青青霉霉素素普普鲁鲁卡卡因因盐盐(普普鲁鲁卡卡因因青青霉霉素素),苄苄星星青青霉霉素素溶溶解解度度低低,肌肌内内注注射射后后因因缓缓慢慢溶溶解解吸吸收收缓慢缓慢,适用于轻症感染病人适用于轻症感染病人.青霉素类青霉素类-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素2.抗抗菌菌谱谱:青青霉霉素素G抗抗菌菌作作用用强强,在在细细菌菌繁繁殖殖期期低浓度抑菌低浓度抑菌,高浓度可杀菌高浓度可杀菌.对下列感染有效对下列感染有效:(1)大大多多数数G+球球菌菌:如如溶溶血血性性链链球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、草绿

27、色链球菌、不耐药的金葡菌等草绿色链球菌、不耐药的金葡菌等;(2)G+杆杆菌菌:如如白白喉喉杆杆菌菌、炭炭疽疽杆杆菌菌、破破伤伤风风杆杆菌、产气荚膜杆菌、乳酸杆菌等菌、产气荚膜杆菌、乳酸杆菌等;(3)G-球球菌菌:如如脑脑膜膜炎炎球球菌菌、不不耐耐药药淋淋病病奈奈瑟瑟菌菌等等;(4)少数少数G-杆菌杆菌:如流感杆菌、百日咳杆菌等如流感杆菌、百日咳杆菌等;(5)螺螺旋旋体体、放放线线杆杆菌菌:如如梅梅毒毒、钩钩端端螺螺旋旋体体等等.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类3.临床应用临床应用:对对于于敏敏感感的的G+球球菌菌、G+杆杆菌菌、G-球球菌菌、螺螺旋旋体体所致感染为所致感染为首选药

28、首选药,例如例如:溶溶血血性性链链球球菌菌引引起起的的蜂蜂窝窝织织炎炎、丹丹毒毒、猩猩红红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等等;肺肺炎炎球球菌菌引引起起的的大大叶叶性性肺肺炎炎、支支气气管管炎炎、脓脓胸胸等等;草草绿绿色色链链球球菌菌引引起起的的心心内内膜膜炎炎(需需特特大大剂剂量量);脑膜炎球菌脑膜炎球菌引起的引起的流行性脑脊膜炎流行性脑脊膜炎;螺螺旋旋体体所所致致梅梅毒毒、钩钩端端螺螺旋旋体体病病、回回归归热热等等;以以及及白白喉喉、破破伤伤风风、气气性性坏坏疽疽等等,需需加加用用抗抗毒血清毒血清.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类4.不良反应不良反应:

29、青霉素类青霉素类是所有抗生素中毒性最小的一类是所有抗生素中毒性最小的一类,其主要不良反应就是部分病人会发生过敏反应其主要不良反应就是部分病人会发生过敏反应.(1)变态反应变态反应(过敏反应过敏反应):青青霉霉素素类类的的过过敏敏反反应应发发生生率率较较高高,约约为为1%10%.可可为为各各型型变变态态反反应应类类型型,以以1型型和和3型型变变态态反反应应居居多多,主主要要表表现现为为皮皮肤肤过过敏敏(荨荨麻麻疹疹、药药疹疹),最最严严重重者者表表现现为为过过敏敏性性休休克克,可可危危及及生生命命,需需要要特特别别重重视视.有有青青霉霉素素过过敏敏史史者者禁禁用用,用用药药者者均均须须作作皮皮试

30、试,用用药药中中一一旦旦发发生生过过敏敏性性休休克克必必须须立即采取急救措施立即采取急救措施.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类(2)赫氏反应赫氏反应:应应用用青青霉霉素素G治治疗疗梅梅毒毒、钩钩端端螺螺旋旋体体等等,有有时时会会出出现现症症状状加加剧剧现现象象,表表现现为为全全身身不不适适、寒寒战战、发发热热等等,这这是是因因为为大大量量病病原原体体被被杀杀死死后后释释放的物质所致放的物质所致.(3)其它不良反应其它不良反应:肌肌内内注注射射青青霉霉素素G可可引引起起局局部部疼疼痛痛、红红肿肿或硬结或硬结;剂剂量量过过大大或或静静脉脉给给药药过过快快可可对对大大脑脑皮皮层层产产生

31、直接刺激作用生直接刺激作用;大大剂剂量量青青霉霉素素钾钾盐盐或或钠钠盐盐可可引引起起电电解解质质紊紊乱乱,特特别别是是给给予予大大剂剂量量钾钾盐盐引引起起高高血血钾钾会会对对心心脏产生抑制脏产生抑制.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类青青霉霉素素V也也称称为为苄苄氧氧青青霉霉素素,是是口口服服青青霉霉素素类药类药.抗抗菌菌谱谱和和抗抗菌菌活活性性同同青青霉霉素素G,其其特特点点是是耐耐酸酸,口服吸收好口服吸收好,口服给药有效口服给药有效.主主要要用用于于敏敏感感菌菌的的轻轻度度感感染染、恢恢复复期期的的巩巩固治疗和防止感染复发的预防用药固治疗和防止感染复发的预防用药.-内酰胺类抗生

32、素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类青霉素青霉素V(PenicillinV)本本类类药药物物通通过过改改变变青青霉霉素素化化学学结结构构侧侧链链,通通过过其其空空间间位位置置障障碍碍作作用用保保护护-内内酰酰胺胺环环,使使其其不易被不易被青霉素酶水解青霉素酶水解.本本类类药药物物的的抗抗菌菌谱谱同同青青霉霉素素G,但但抗抗菌菌活活性性较较低低,不不及及青青霉霉素素G.主主要要代代表表药药物物有有甲甲氧氧西西林林(methicillin),耐酶不耐酸耐酶不耐酸,只能注射给药只能注射给药;后后来来的的苯苯唑唑西西林林(oxacillin),萘萘夫夫西西林林(naf-cillin),氯氯唑唑西西林林(c

33、loxacillin)等等,耐耐酶酶也耐酸也耐酸,可口服给药可口服给药.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类(二二)耐酶青霉素类耐酶青霉素类:本本类类药药物物的的共共同同特特点点是是耐耐酸酸,可可口口服服,对对G+和和G-菌菌都都有有杀杀菌菌作作用用,疗疗效效与与青青霉霉素素G相相当当,但但是是不不耐耐酶酶,对对耐耐药药的的金金葡葡菌菌感感染染无无效效.本本类类的的主要代表药有主要代表药有:氨氨苄苄西西林林(ampicillin),耐耐酸酸可可口口服服,但但吸吸收收不不完完全全,严严重重感感染染仍仍需需注注射射给给药药,对对伤伤寒寒、副伤寒、痢疾杆菌等有较强的抗菌作用副伤寒、痢疾杆菌

34、等有较强的抗菌作用;阿阿莫莫西西林林(amoxicillin),口口服服吸吸收收迅迅速速且且完完全全,血血药药浓浓度度比比前前者者高高,抗抗菌菌谱谱与与前前者者相相同同,但但对对肺肺炎炎球球菌菌、肠肠球球菌菌、沙沙门门菌菌属属、幽幽门门螺螺杆杆菌的杀菌作用更强菌的杀菌作用更强.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类(三三)广谱青霉素类广谱青霉素类:本本类类药药物物都都是是广广谱谱抗抗生生素素,特特别别对对铜铜绿绿假假单单胞菌有强大的抗菌作用胞菌有强大的抗菌作用.其其代代表表药药为为羧羧苄苄西西林林(carbenicillin).抗抗菌菌谱谱与与氨氨苄苄西西林林相相似似,特特点点是是G-

35、杆杆菌菌作作用用强强,尤尤其其是是对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌(绿绿脓脓杆杆菌菌)有有特特效效,常常与与庆庆大大霉霉素素联联合合应应用用,有有协协同同作作用用,但但是是不不能能将将两两者者放放在在同同一一容容器器中中使使用用,以以防防止止相相互互作作用用而导致降低药效而导致降低药效.主主要要不不良良反反应应是是腹腹泻泻和和胃胃肠肠道道反反应应,也也有有皮皮疹、皮肤瘙痒等反应疹、皮肤瘙痒等反应.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类(四四)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:本本类类药药物物对对G-杆杆菌菌作作用用较较强强,但但是是对对铜铜绿绿假假单胞菌无效单胞菌无效.

36、代代表表药药为为美美西西林林(mecillinam)和和替替莫莫西西林林(temo-cillin),供供 口口 服服 用用 的的 是是 匹匹 美美 西西 林林(pivmecillinam).美美西西林林和和匹匹美美西西林林仅仅对对部部分分G-杆杆菌菌有有效效,替替莫西林莫西林对大部分对大部分G-杆菌有效杆菌有效.本类药物不能杀死本类药物不能杀死G-杆菌杆菌,因此是抑菌药因此是抑菌药.不良反应主要为胃肠道反应和过敏反应不良反应主要为胃肠道反应和过敏反应.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素青霉素类青霉素类(五五)抗革兰阴性菌青霉素类抗革兰阴性菌青霉素类:头头孢孢菌菌素素类类(cepha-lospori

37、ns)是是由由真真菌菌培培养养液液中中提提取取的的抗抗菌菌成成分分.其其抗抗菌菌活活性性来来自自其其母母核核7-氨氨基基头头孢孢烷烷酸酸(7-ACA),接接上上一一系系列列半半合合成成基基团团形形成成头头孢孢菌菌素素类类抗生素抗生素系列系列.二、头孢菌素类抗生素二、头孢菌素类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类的分类头孢菌素类的分类:按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为四代按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为四代:1.第一代头孢菌素第一代头孢菌素:以以头孢拉啶、头孢氨苄头孢拉啶、头孢氨苄为代表为代表;2.第二代头孢菌素第二代头孢菌素:以以头孢呋辛、头孢克洛头孢呋辛、头孢克洛为代表

38、为代表;3.第三代头孢菌素第三代头孢菌素:以以头孢曲松、头孢克头孢曲松、头孢克肟肟为代表为代表;4.第四代头孢菌素第四代头孢菌素:以以头孢匹罗、头孢吡头孢匹罗、头孢吡肟肟为代表为代表;-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢菌素类 第一代第一代头孢菌素头孢菌素:头孢拉啶头孢拉啶(cefradine)可注射和口服可注射和口服,头孢氨苄头孢氨苄(cefalexin)为口服用代表药为口服用代表药.作用特点作用特点:(1)对对G+菌抗菌作用比第二代、第三代强菌抗菌作用比第二代、第三代强;(2)对对G-菌抗菌作用不及第二代、第三代菌抗菌作用不及第二代、第三代;(3)不耐

39、酶不耐酶,即能被细菌产生的即能被细菌产生的-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏.主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道和尿路感染主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道和尿路感染.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢菌素类 第二代第二代头孢菌素头孢菌素:头孢呋辛头孢呋辛(cefuroxime)可注射和口服可注射和口服,头孢克洛头孢克洛(cefaclor)为口服用代表药为口服用代表药.作用特点作用特点:(1)对对G+菌抗菌作用比第二代略差菌抗菌作用比第二代略差,比第三代强比第三代强;(2)对对G-菌有明显抗菌作用菌有明显抗菌作用,对厌氧菌有效对厌氧菌有效;(3)耐酶耐酶,对多种对多种-内酰胺酶比较稳定内酰胺酶比较稳

40、定.主要用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、主要用于治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染菌血症、尿路感染和其他组织器官感染.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢菌素类 第三代第三代头孢菌素头孢菌素:头孢曲松头孢曲松(ceftriaxone)为注射用代表药为注射用代表药,头孢克头孢克肟肟(cefixime)为口服用代表药为口服用代表药.作用特点作用特点:(1)对对G+菌抗菌作用不及第一代和第二代菌抗菌作用不及第一代和第二代;(2)对对G-菌包括铜绿假单胞菌及厌氧菌有显效菌包括铜绿假单胞菌及厌氧菌有显效;(3)对对-内酰胺酶有较高的稳定性内酰胺酶有较高的稳定性.可

41、用于治疗危及生命的败血症、脑膜炎、肺可用于治疗危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎以及骨髓炎、严重尿路感染等炎以及骨髓炎、严重尿路感染等.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢菌素类 第四代第四代头孢菌素头孢菌素:已已上上市市的的有有头头孢孢匹匹罗罗(cefpirome)、头头孢孢吡吡肟肟(cefepime)等等,供注射使用供注射使用.作用特点作用特点:(1)对对G+菌和菌和G-菌均有很强的抗菌作用菌均有很强的抗菌作用;(2)对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定;主主要要用用于于治治疗疗对对第第三三代代头头孢孢菌菌素素耐耐药药的的细细菌菌感染感染.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素头孢菌素类头孢

42、菌素类fourth(一一)碳青霉烯类碳青霉烯类(carbopenems):碳碳青青霉霉烯烯类类抗抗生生素素的的化化学学结结构构与与青青霉霉素素相相类类似似,主主要要在在噻噻唑唑环环中中C2和和C3间间为为不不饱饱和和健健,以以及及1位上的位上的S为为C取代取代.碳碳青青霉霉烯烯类类是是迄迄今今已已知知的的抗抗生生素素和和抗抗菌菌药药物物中抗菌谱最广中抗菌谱最广,抗菌作用最强的一类抗生素抗菌作用最强的一类抗生素.对对-内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定,本本身身还还有有抑抑制制-内内酰酰胺胺酶酶的的作作用用,具具有有广广谱谱、强强效效、耐耐酶酶、抑抑酶酶等特点等特点.三、其他三、其他-内酰胺类抗生

43、素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素已上市的已上市的碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素有有:亚胺培南亚胺培南(imipenem),美罗培南美罗培南(merope-nem),帕尼培南帕尼培南(panipenem),等等.本类药物不能口服本类药物不能口服,只能注射给药只能注射给药.由由于于本本类类药药物物在在体体内内容容易易被被肾肾小小管管上上皮皮脱脱氢氢肽肽酶酶水水解解失失活活,因因此此临临床床所所用用制制剂剂是是亚亚胺胺培培南南与与脱脱氢氢肽肽酶酶抑抑制制剂剂西西司司他他丁丁(cilastatin)1:1等等量量配配比比的的复复方方注注射射剂剂,称称为为泰泰能能(tienam),有有很

44、强的抗菌活性很强的抗菌活性.碳青霉烯类碳青霉烯类-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素其他其他-内酰胺类内酰胺类(二二)头霉素类头霉素类(Cephamycins):头头霉霉素素的的化化学学结结构构与与头头孢孢菌菌素素相相似似,主主要要在在7-ACA的的C7上上增增加加了了一一个个甲甲氧氧基基,使使其其对对-内内酰胺酶的的稳定性比酰胺酶的的稳定性比头孢菌素强头孢菌素强.代代表表药药为为头头孢孢西西丁丁(cefoxitin),其其特特点点是是:抗抗菌菌谱谱广广,对对G+和和G-菌菌均均有有强强大大的的杀杀菌菌作作用用;-内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定,因因此此对对耐耐青青霉霉素素和和耐耐头孢菌素的耐药菌

45、均有较强的活性头孢菌素的耐药菌均有较强的活性.主主要要用用于于治治疗疗需需氧氧菌菌和和厌厌氧氧菌菌引引起起的的盆盆腔腔、腹腔及妇科混合感染腹腔及妇科混合感染.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素其他其他-内酰胺类内酰胺类(三三)氧氧头孢烯类头孢烯类(Oxacephalosporins):氧氧头头孢孢烯烯类类的的化化学学结结构构主主要要是是在在7-ACA的的S被被O取代取代.代代表表药药为为拉拉氧氧头头孢孢(latamoxef),其其特特点点是是:具具有有第第三三代代头头孢孢菌菌素素相相似似的的抗抗菌菌谱谱,抗抗菌菌作作用用强强;对对-内内酰酰胺胺酶酶非非常常稳稳定定;脑脑脊脊液液和和痰痰液中浓度高液

46、中浓度高.主主要要用用于于治治疗疗呼呼吸吸道道、尿尿路路、妇妇科科、胆胆道道感感染和脑膜炎、败血症等染和脑膜炎、败血症等.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素其他其他-内酰胺类内酰胺类(一一)-内酰胺内酰胺酶抑制药酶抑制药:许许多多细细菌菌能能够够产产生生-内内酰酰胺胺酶酶而而使使-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素失失效效,-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制药药能能够够抑抑制制细细菌菌产产生生的的-内内酰酰胺胺酶酶而而发发挥挥与与-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素的协同治疗作用的协同治疗作用.本类药物的特点是本类药物的特点是:本本身身没没有有或或只只有有较较弱弱的的抗抗菌菌活活性性,与与-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素

47、素制制成成复复方方制制剂剂后后能能大大大大加加强强后后者者的抗菌作用的抗菌作用;与与药药动动学学相相似似的的-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素组组成成复复方更有利于发挥协同作用方更有利于发挥协同作用.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四、四、-内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制药及其复方制剂药及其复方制剂(二二)主要的主要的-内酰胺内酰胺酶抑制药酶抑制药:克拉维酸克拉维酸(Clavulanicacid,棒酸棒酸)舒巴坦舒巴坦(Sulbactam,青霉烷砜青霉烷砜)他唑巴坦他唑巴坦(Tazobactam,三唑巴坦三唑巴坦)(三三)复方复方制剂列举制剂列举:例如例如克拉维酸克拉维酸与与阿莫西林阿莫西林组成的复方制剂

48、组成的复方制剂安奇安奇.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制药及复方制剂内酰胺酶抑制药及复方制剂 课间休息课间休息第第4节节氨基糖苷类氨基糖苷类(Aminoglycosides)及多黏菌素类及多黏菌素类(polymyxins)一、氨基糖苷类抗生素一、氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素是是一一类类杀杀菌菌性性蛋蛋白白质质合合成成抑抑制制剂剂,目目前前仍仍是是治治疗疗需需氧氧G-杆杆菌菌严严重重感感染染的重要药物的重要药物.氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素的的共同优点共同优点:抗抗G-杆杆菌菌活活性性强强、抗抗菌菌谱谱广

49、广、有有明明显显的的抗抗生素后作用生素后作用(PAE);氨基苷糖类抗生素氨基苷糖类抗生素的的共同缺点共同缺点:消消化化道道不不吸吸收收(口口服服无无全全身身治治疗疗效效果果)、能能损伤肾功能和第八对脑神经损伤肾功能和第八对脑神经.氨基糖苷类氨基糖苷类1.作用机制作用机制:本本类类抗抗生生素素经经被被动动扩扩散散方方式式通通过过细细胞胞外外膜膜的的孔孔蛋蛋白白(porins)进进入入细细胞胞内内,不不可可逆逆地地结结合合在在核核糖糖体体30s亚亚基基上上,也也能能阻阻止止终终止止因因子子R与与A位位结结合合,使使已已合合成成的的肽肽链链不不能能从从核核糖糖体体上上释释放放出出来来,因而致使核糖体

50、循环受阻因而致使核糖体循环受阻.(1)导致导致A位的破坏位的破坏:抑抑制制70s始始动动复复合合物物的的形形成成,阻阻止止了了氨氨酰酰tRNA在在A位位的的正正确确定定位位,进进而而干干扰扰了了功功能能性性核核糖体的组装糖体的组装.氨基糖苷类氨基糖苷类(2)诱导了诱导了tRNA与与mRNA密码三联体错误匹配密码三联体错误匹配:引引起起敏敏感感细细菌菌的的完完整整核核糖糖体体的的30s亚亚基基遗遗传传密密码码的的错错读读,造造成成错错误误的的氨氨基基酸酸插插入入蛋蛋白白质质结结构构,合成了异常的、无功能的蛋白质合成了异常的、无功能的蛋白质.(3)阻碍终止因子与阻碍终止因子与A位结合位结合:使已合

51、成的肽链不能释放使已合成的肽链不能释放.(4)阻止阻止70s核糖体解离核糖体解离:可造成细菌体内的核糖体耗竭可造成细菌体内的核糖体耗竭.(5)此外尚能破坏细菌的细胞膜的完整性此外尚能破坏细菌的细胞膜的完整性.氨基糖苷类氨基糖苷类2.抗菌谱抗菌谱:(1)对对各各种种需需氧氧G-杆杆菌菌(包包括括大大肠肠杆杆菌菌、绿绿脓脓杆杆菌菌、耶耶尔尔森森菌菌属属鼠鼠疫疫杆杆菌菌、变变形形杆杆菌菌属属、克克雷雷伯伯菌菌属属、肠肠杆杆菌菌属属、志志贺贺菌菌属属、枸枸橼橼酸酸杆杆菌菌属属)具有强大抗菌活性具有强大抗菌活性;(2)对对沙沙雷雷菌菌属属、沙沙门门菌菌属属、产产碱碱杆杆菌菌属属、不不动动杆杆菌菌属属、嗜

52、嗜血血杆杆菌菌属属和和分分支支杆杆菌菌属属细细菌菌(例例如如结核杆菌结核杆菌)也有一定抗菌作用也有一定抗菌作用;(3)对对奈奈瑟瑟菌菌属属(淋淋球球菌菌、脑脑膜膜炎炎球球菌菌等等G-球球菌菌)的抗菌作用较差的抗菌作用较差.to be continued to be continued(4)对对甲甲氧氧西西林林敏敏感感葡葡萄萄球球菌菌(包包括括金金葡葡菌菌和和表表皮葡萄球菌皮葡萄球菌)也有较好抗菌活性也有较好抗菌活性;(5)对对各各组组链链球球菌菌作作用用微微弱弱,对对肠肠球球菌菌和和厌厌氧氧菌菌则耐药则耐药;(6)若若与与 内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素合合用用时时,对对李李斯斯德德菌菌属、草绿

53、色链球菌和绿脓杆菌属、草绿色链球菌和绿脓杆菌可获得可获得协同作用协同作用.氨基糖苷类氨基糖苷类3.杀菌作用特点杀菌作用特点:氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是是快速杀菌剂快速杀菌剂,对静止期对静止期细菌也有较强作用细菌也有较强作用.(1)其杀菌速率和杀菌时程是其杀菌速率和杀菌时程是浓度依赖性的浓度依赖性的,即浓度愈高即浓度愈高,杀菌速率愈快杀菌速率愈快,杀菌时程也愈长杀菌时程也愈长.(2)仅对需氧菌有效仅对需氧菌有效,对需氧对需氧G-杆菌杆菌的抗菌活的抗菌活性显著强于其它类药物性显著强于其它类药物.(3)具有较长时间具有较长时间抗生素后效应抗生素后效应(PAE).氨基糖苷类氨基糖苷类 to b

54、e continued to be continued(4)具具有有初初次次接接触触效效应应(FEE,first exposure effect),即即指指细细菌菌首首次次接接触触氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素时杀菌作用明显时杀菌作用明显.(5)杀杀菌菌作作用用呈呈双双相相反反应应,用用药药初初期期为为快快速速杀杀菌菌作用作用,随后呈缓慢杀菌过程随后呈缓慢杀菌过程.(6)在在碱性环境碱性环境中抗菌活性增强中抗菌活性增强.氨基糖苷类氨基糖苷类杀菌作用特点杀菌作用特点杀菌作用特点杀菌作用特点4.耐药性耐药性:细细菌菌对对氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素也也能能产产生生耐耐药药性性,对对氨基糖苷类

55、抗生素氨基糖苷类抗生素产生耐药性的机制产生耐药性的机制:(1)耐耐药药菌菌使使其其膜膜孔孔蛋蛋白白(porins)的的通通透透性性发生改变发生改变;(2)耐耐药药菌菌产产生生能能修修饰饰和和灭灭活活氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生素生素的的钝化酶钝化酶;(3)耐耐药药菌菌对对氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的作作用用靶靶位位修饰修饰.氨基糖苷类氨基糖苷类5.不良反应不良反应:(1)耳毒性耳毒性:耳耳蜗蜗、前前庭庭损损害害,易易导导致致耳耳聋聋,尤尤其其在在儿儿童童,特别是新生儿特别是新生儿;(2)肾毒性肾毒性:中毒性肾损害中毒性肾损害;(3)神经肌肉阻滞作用神经肌肉阻滞作用:可导致骨骼肌麻痹可导致

56、骨骼肌麻痹;(4)变态反应变态反应:皮皮疹疹、发发热热、血血管管神神经经性性水水肿肿、过过敏敏性性休休克克,等等.氨基糖苷类氨基糖苷类6.临床应用药物临床应用药物:Streptomycin(链霉素链霉素):与与四四环环素素合合用用是是治治疗疗鼠鼠疫疫的的首首选选药药;是是治治疗疗结核病结核病的重要药物之一的重要药物之一.Gentamicin(庆大霉素庆大霉素);Kanamycin(卡那霉素卡那霉素);Neomycin(新霉素新霉素);Tobramycin(妥布霉素妥布霉素);Amikacin(阿米卡星阿米卡星,丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素);Arbekacin(阿贝卡星阿贝卡星),Dibekaci

57、n(地贝卡星地贝卡星),等等.氨基糖苷类氨基糖苷类二、多粘菌素类二、多粘菌素类(Polymyxins)包包括括多多粘粘菌菌素素B(polymyxin B)和和多多粘粘菌菌素素E(polymyxin E,colistin).1.抗抗菌菌作作用用:损损伤伤细细菌菌的的细细胞胞膜膜,属属于于杀杀菌菌药药,对对G-杆菌杆菌的抗菌活性强的抗菌活性强,尤其对尤其对绿脓杆菌绿脓杆菌.2.不不良良反反应应:较较多多,包包括括肾肾毒毒性性,神神经经毒毒性性,神神经经肌肌肉肉阻阻断断,过过敏敏反反应应,共共济济失失调调,惊惊厥厥等等.3.临临床床应应用用:因因为为其其毒毒性性大大,所所以以目目前前多多粘粘菌菌素素

58、B和和多多粘粘菌菌素素E已已较较少少被被全全身身应应用用,主主要要供局部应用供局部应用.第第6节节 人工合成抗菌药人工合成抗菌药一、喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类抗菌药二、磺胺类抗菌药二、磺胺类抗菌药三、其他合成类抗菌药三、其他合成类抗菌药1962年合成的年合成的萘啶酸萘啶酸为为第一代喹诺酮类第一代喹诺酮类;1973年合成的年合成的吡哌酸吡哌酸为为第二代喹诺酮类第二代喹诺酮类;20世世纪纪80年年代代以以来来合合成成的的诺诺氟氟沙沙星星、环环丙丙沙沙星星、氧氧氟氟沙沙星星、左左氧氧氟氟沙沙星星、洛洛美美沙沙星星、氟氟罗沙星、司氟沙星罗沙星、司氟沙星等为等为第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类;20世世纪纪

59、90年年代代以以来来合合成成的的莫莫西西沙沙星星、吉吉米米沙星、加替沙星沙星、加替沙星为为第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类.一、喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类抗菌药人工合成抗菌药人工合成抗菌药(一一)概概 述述人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星1.化学结构化学结构:萘啶酸萘啶酸2.抗菌作用抗菌作用:喹喹诺诺酮酮类类属属广广谱谱杀杀菌菌药药,第第三三代代喹喹诺诺酮酮类类的的MBC为为其其MIC的的24倍倍,对对大大多多数数G+菌菌和和G-菌菌均有良好抗菌活性均有良好抗菌活性.第第四四代代喹喹诺诺酮酮类类的的抗抗菌菌谱谱更更广广,对对结结核核分分枝

60、枝杆杆菌菌、军军团团菌菌、支支原原体体及及衣衣原原体体也也有有较较强强的的杀杀菌菌作作用用,特特别别对对厌厌氧氧菌菌如如脆脆弱弱类类杆杆菌菌、梭梭杆杆菌菌属属、链链球球菌菌属属和和厌厌氧氧芽芽孢孢梭梭菌菌属属的的抗抗菌菌活活性性也也有较大提高有较大提高.人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类3.抗菌作用机制抗菌作用机制:(1)抑制抑制DNA回旋酶回旋酶:人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类()()(2)抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶:人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类解环连解环连解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮

61、类()4.耐药性问题耐药性问题:细细菌菌对对喹喹诺诺酮酮类类的的耐耐药药性性日日渐渐增增加加.本本类类药药物物间间有有交交叉叉耐耐药药性性.细细菌菌对对喹喹诺诺酮酮类类产产生生耐耐药药性的方式如下性的方式如下:因因gyrA基基因因突突变变导导致致A亚亚基基与与喹喹诺诺酮酮类类药药物的亲和力下降物的亲和力下降;因因外外膜膜膜膜孔孔蛋蛋白白OmpF的的基基因因失失活活,导导致致膜膜孔孔通通道道关关闭闭,喹喹诺诺酮酮类类无无法法通通过过膜膜孔孔通通道道进进入菌体入菌体;金金葡葡菌菌含含有有norA蛋蛋白白,并并在在胞胞浆浆膜膜上上形形成成特特殊殊的的转转运运通通道道,可可将将喹喹诺诺酮酮类类自自菌菌

62、体体内内泵泵出出,norA蛋白过量表达时蛋白过量表达时,形成耐药菌形成耐药菌.人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类5.体内过程体内过程:(1)口服吸收良好口服吸收良好,一般不受食物影响一般不受食物影响;(2)血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低,40%;(3)体内分布广泛体内分布广泛:在肺、肾、前列腺等组织和尿液、胆汁、在肺、肾、前列腺等组织和尿液、胆汁、粪便以及巨嗜细胞和中性粒细胞中的浓度均高粪便以及巨嗜细胞和中性粒细胞中的浓度均高于血浆药物浓度于血浆药物浓度;(4)主要通过肾脏消除主要通过肾脏消除,也有部分药物通过肝也有部分药物通过肝脏代谢脏代谢.人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹

63、诺酮类6.临床应用临床应用:具具有有抗抗菌菌谱谱广广,抗抗菌菌活活性性强强,口口服服方方便便,价价格格便宜便宜,与其他类抗菌药物少有交叉耐药等优点与其他类抗菌药物少有交叉耐药等优点.(1)泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染:环环丙丙沙沙星星、加加替替沙沙星星和和氧氧氟氟沙沙星星与与-内内酰酰胺胺类类同同为为首首选选药药;环环丙丙沙沙星星是是铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌性性尿尿道炎的首选药道炎的首选药.(2)呼呼吸吸系系统统感感染染:耐耐药药肺肺炎炎球球菌菌、支支原原体体、衣衣原体感染原体感染.(3)肠肠道道感感染染与与伤伤寒寒:急急、慢慢性性菌菌痢痢、鼠鼠疫疫、伤伤寒等寒等.(4)其他感染其他感染:脑膜

64、炎等脑膜炎等.人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类7.不良反应不良反应:(1)胃胃肠肠道道反反应应:剂剂量量较较大大(800mg)时时发发生生率率高高.(2)中中枢枢神神经经系系统统毒毒性性:剂剂量量较较大大时时可可发发生生,轻轻者者表表现现为为头头昏昏、头头痛痛、失失眠眠,重重者者可可出出现现精精神神异常、抽搐、惊厥等异常、抽搐、惊厥等,发生率为发生率为1.5%9%.(3)皮皮肤肤反反应应:有有皮皮疹疹、皮皮肤肤瘙瘙痒痒、血血管管神神经经性性水肿水肿;(4)光光敏敏反反应应:表表现现为为光光照照部部位位出出现现瘙瘙痒痒性性红红斑斑;(5)其其他他反反应应:软软骨骨损损害害、肾肾功功能

65、能损损害害、心心脏脏毒性、眼毒性等毒性、眼毒性等.人工合成抗菌药人工合成抗菌药喹诺酮类喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星(Norfloxacin),0.4g,bid;环丙沙星环丙沙星(Ciprofloxacin)0.5g,bid,tid;氧氟沙星氧氟沙星(Ofloxacin)0.3g,bid,tid;左氧氟沙星左氧氟沙星(Levofloxacin)0.1g,tid;洛美沙星洛美沙星(Lomefloxacin)0.2g,bid,tid;氟罗沙星氟罗沙星(Fleroxacin)0.4g,qd;司氟沙星司氟沙星(Sparfloxacin)0.3g,qd.人工合成抗菌药人工合成抗菌药(二二)常用氟喹诺酮类药物常

66、用氟喹诺酮类药物二、二、磺胺磺胺类抗菌药类抗菌药(一一)概概 述述人工合成抗菌药人工合成抗菌药 磺磺胺胺类类药药物物(Sulfonamides)是是一一类类曾曾经经广广泛泛用于临床的抑菌药用于临床的抑菌药,救治过成千上万人的生命救治过成千上万人的生命.由由于于磺磺胺胺类类在在一一端端时时间间内内的的长长期期大大量量应应用用,细细菌菌对对磺磺胺胺类类产产生生了了耐耐药药性性和和磺磺胺胺类类的的某某些些不不良良反反应应突突出出,加加上上近近年年来来由由于于抗抗生生素素和和喹喹诺诺酮酮类类药药物物的的快快速速发发展展,本本类类药药物物在在临临床床上上的的应应用用受到了限制受到了限制.1.化学结构化学结构:人工合成抗菌药人工合成抗菌药磺磺 胺胺对氨苯甲酸对氨苯甲酸2.抗菌谱抗菌谱:磺磺胺胺类类药药物物是是一一类类广广谱谱抑抑菌菌药药,对对大大多多数数的的G+菌和菌和G-菌有较好的抗菌作用菌有较好的抗菌作用:最最敏敏感感的的是是A群群链链球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌、脑脑膜膜炎炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌等球菌、淋球菌、鼠疫杆菌等;其其次次对对大大肠肠杆杆菌菌、痢痢疾疾杆杆菌菌、变变形形杆杆菌菌和和伤