免疫抑制剂在肾移植领域应用

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1、免疫抑制剂在肾移植领域应用 内 容 提 要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展免疫抑制剂的发展历程 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013硫唑嘌呤激素环孢素ALGOKT3他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素FTY720FK778SDZRAD抗IL-2受体抗体Campath 1H alemtuzumabLEA29YATGAlefacept新型免疫抑制剂的研发几乎均与器官移植相关SotrastaurinTofacitinibBelatacept免疫抑制方案的发展历程1960s1970s20001980s1990s基础免疫抑制剂硫唑嘌呤硫

2、唑嘌呤激素环孢素硫唑嘌呤激素诱导治疗OKT3 or 马抗淋巴细胞免疫球蛋白巴利昔单抗或兔抗胸腺细胞免疫球蛋白环孢素吗替麦考酚酯+/-激素他克莫司吗替麦考酚酯+/-激素西罗莫司吗替麦考酚酯+/-激素联合/转换西罗莫司/依维莫司吗替麦考酚酯+/-激素20世纪60年代，硫唑嘌呤开始应用于临床，80和90年代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和吗替麦考酚酯（MMF）的临床应用获得了显著的临床效果阿仑单抗2012贝拉西普+MMF目前国际上免疫抑制剂应用的趋势From:Organ Procurement and Transplantation Network 20042006USRDS 2013 UNOS数据

3、：肾移植受者随访1年时主要免疫抑制剂维持方案变化趋势OPTN/SRTR 2013年度报告Tac+MMF+激素激素 2013UNOS数据：肾移植中诱导抗体应用趋势OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度报告年度报告ATG2013免疫抑制方案的不断优化降低了急性排斥反应的发生率OPTN/SRTR 2013OPTN/SRTR 2013年度报告年度报告移植物存活率不断升高急性排斥反应/移植物存活率(%)1008060402001960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2013 移植年代1年移植物存活率急性排斥反应硫唑嘌呤硫唑

4、嘌呤抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体强的松强的松放疗放疗环孢素环孢素他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素胸腺细胞免疫球蛋白达利昔单抗巴利昔单抗96.7%11%器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关 内 容 提 要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展钙调神经蛋白抑制剂（CNI）肾毒性CSA1CSA1月的血管病变月的血管病变English J.Transplantation 1987;44:135-41 影响移植肾长期存活的重要因素影响移植肾长期存活的重要因素慢性CNI的肾毒性Nankivell.NEJM 2003;349:2326-33n=120Biopsy=

5、96110年时严重CAN为58.4理想的免疫抑制剂方案良好的疗效低毒性激素-减量方案移植物保护非肾毒性预防急性排斥反应预防慢性排斥不是CVD、感染或恶性肿瘤的危险因素现有方案不可能达到以上全部标准-但可以尽可能接近CNI-减量或停用方案低剂量低剂量CNI撤除撤除CNISymphony研究研究单用单用SRLSRL联合联合CNISTN研究研究早期切换早期切换Concept研究研究Convert研究研究De Novo应用应用SRL作为基础免疫抑制剂作为基础免疫抑制剂ZEUS 研究以往免疫抑制剂方案研究免疫抑制剂方案免疫抑制剂方案Symphony研究研究Convert 研究Concept 研究应变应变

6、应变应变STN研究撤除CNI方案发生死亡数更少，有减少急性排斥和移植肾失功的趋势移植后月切换SRL可以明显改善移后年时移植肾功能，急性排异发生无差异低剂量他克莫司+MMF在提高移植肾功能、降低急性排异发生方面更具优势Convert 研究切换Rapa组移植肾功能显著优于CNI组，术后2年患者及移植物存活率、急排率无统计学差异近三年免疫抑制剂临床研究热点新型抗体诱导方案应用CNI减量甚至停用新型免疫抑制剂开发SRL+低剂量CNI免疫抑制剂免疫抑制剂临床研究热点临床研究热点目标：最大限度降低免疫抑制剂毒副作用依维莫司联合减量环孢素治疗韩国148例患者，探讨减量环孢素联合依维莫司维持是否安全、有效随访

7、时间：12个月多中心，随机开放，前瞻性研究设计设计术后1个月开始减量，对有效性终点（BPAR、死亡、失功、失访）、安全性和肾功能进行分析Group 1：激素+依维莫司+减量环孢素（试验组）73例Group 2：激素+霉酚酸酯+标准剂量环孢素（对照组）75例Transplantation.2015 Jan;99(1):180-6依维莫司联合减量环孢素治疗术后1年BPAR发生率术后1年eGFR（MDRD)ml/min 两组均无患者死亡,两组停药率及严重不良反应率均无显著差异P=0.565P=0.016 结论：肾移植术后1月开始使用依维莫司联合减量CNI，与传统免疫抑制方案相比，不增加急性排异率，同

8、时有较好的移植肾功能Transplantation.2015 Jan;99(1):180-6术后1年GFR(MDRD)ml/min随访1年BPAR发生率A2309 研究833例患者，明确依维莫斯+小剂量CNI是否安全、有效随访时间：24个月多中心，随机开放，临床IIIb期研究设计设计Group 1：依维莫司目标谷浓度为3-8ng/mL+低剂量CsA，n=277Group 2：依维莫司目标谷浓度为6-12ng/mL+低剂量CsA，n=279Group 3：米芙（1.44g/d）+标准剂量CsA，n=277Transplantation 2013;95:933-942A2309 研究结果依维莫司谷

9、浓度3-8ng/mL合用暴露量降低超过60%的CsA，与MPA合用标准暴露量CsA具有相同的有效性和肾功能Transplantation 2013;95:933-942随访2年BPAR发生率依维莫司依维莫司三组之间无统计学差异依维莫司依维莫司三组之间无统计学差异术后两年GFR(MDRD)ml/min随访2年BPAR发生率术后两年GFR（MDRD)ml/min 本中心CsA切换为Rapa四年随访研究51例肾移植患者随访时间：年单中心，随机对照，前瞻性研究病人选取：eGFR在 30-60ml/min/1.73m2之间个月以上没有大量蛋白尿22例切换Cys为Rapa，29例减少Cys剂量。Fei H

10、an,Jianghua Chen,et al.Experimental and Clinical Transplantation(2011)1:42-49随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）Sirolimus groupCysA groupCsA切换为Rapa四年后移植肾功能变化切换Rapa组移植肾功能显著优于CsA组Fei Han,Jianghua Chen,et al.Experimental and Clinical Transplantation(2011)1:42-49针对CNI是否切换目前仍是移植界争议的热点之一现有不少研究提示：CNI切换成mTOR 免疫抑制剂

11、能显著改善移植肾功能最近发表的一些研究也得出了不同的结论他克莫司转换为西罗莫司增加急排发生率多中心、前瞻性随机随机研究，评估术后3个月时从他克莫司转换为西罗莫司的肾功能纳入277例低风险肾移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治疗，随机转换为西罗莫司或他克莫司治疗P=NSP=NSP=NSP0.05Data From 2013 ATC移植后3个月和12个月转换西罗莫司组和他克莫司持续组的cGFR比较无差异转换西罗莫司组的急性排斥反应发生率更高他克莫司转换为西罗莫司不良反应增加 随机分组后随机分组后4年的移植物结局和实验室指标年的移植物结局和实验室指标减量减量CNI（CsA目标浓度目标浓度:移植后移

12、植后6-9个月个月100-125 ug/l,随后随后75-100ug/l；Tac目标浓度目标浓度:移植后移植后6-9个个月月6-8 ug/l，随后，随后3-5 ug/l）西罗莫司西罗莫司（目标浓度（目标浓度:5-8 ng/ml）移植物失功例数移植物失功例数（n）67停药例数停药例数316血清肌酐（血清肌酐（mg/dl）1.60.81.20.4eGFR（ml/min）72308131胆固醇胆固醇1623017335甘油三酯甘油三酯14286*172122*P0.05一项大型随机试验，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的肾移植受者快速停用激素，在6个月时，每组受者随机分为

13、减量CNI组（82例）和换为西罗莫司组（80例），评估主要代谢指标随机分组后，减量CNI组与西罗莫司组的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及胆固醇水平比较无差异，但西罗莫司组的甘油三酯水平更高且停药率更高Data From 2013ATC新发生新发生 非皮肤癌与CNI治疗的移植患者相比，以mTOR抑制剂治疗的移植患者的肿瘤发生率明显降低mTOR抑制剂的抗肿瘤作用西罗莫司肿瘤发生率0.6%CNI肿瘤发生率达1.8%中国肾移植患者采用早期他克莫司转换到西罗莫司和持续使用他克莫司治疗方案的比较性研究浙大一院牵头：C-Star研究（1）对照组 125人：继续TAC+MMF+Pred治疗，他克莫司的浓度随

14、时间可逐步下调，目标浓度范围3-7 ng/mL（2）转换治疗组 125人：切换为西罗莫司+MMF+Pred治疗，他克莫司切换当日晨服后停用。MMF、Pred剂量不调整。切换后4-7天检测西罗莫司血药浓度，目标浓度7-10 ng/mL（1年内），5-8 ng/mL（1年后）设计方案：肾移植手术后肾移植手术后3-6个月进行随机分组个月进行随机分组浙大一院牵头：C-Star研究研究单位中心号中心名称PI1浙江大学附属第一医院肾脏病中心陈江华/吴建永2中山医科大学附属第一医院 器官移植科王长希3四川大学华西医院 泌尿外科林涛4武汉同济医院 器官移植科张伟杰5南京军区南京总医院 肾脏病科刘志红6广州医科

15、大学附属第二医院潘光辉7中南大学湘雅三院明英姿Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案Belatacept为选择性T细胞共刺激阻断剂（静脉注射第二代CTLA融合蛋白）260 例患者，明确Belatacept治疗的安全性及有效性随访时间：12个月单中心，随机对照，前瞻性研究设计设计 Group 1：Basiliximab induction+Belatacept（HD）+MMF Group 2：Belatacept（HD）+MMF Group 3：Belatacept（LD）+MMF Group 4：Tacrolimus+MMF Group 5：TacrolimusAmerican

16、Journal of Transplantation 2014;14:18171827Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案HD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12,16,24 周注射Belatacept 10 mg/kg，术后6个月开始每个月注射一次5 mg/kg；LD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12 周注射Belatacept 10 mg/kg，术后3个月开始每个月注射一次5 mg/kg；Belatacept 治疗组移植肾功能显著优于 CNI 组American Journal of Transplantation 2014;14:1817

17、1827移植肾GFRBelatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案贝拉西普组感染发生较高American Journal of Transplantation 2014;14:18171827Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案贝拉西普组排异发生率较高American Journal of Transplantation 2014;14:18171827The 3C Study英国852 例患者，比较阿仑单抗和巴利昔单抗的免疫诱导效果及安全性随访时间：12个月18个中心，随机对照，前瞻性研究设计设计Group 1：阿仑单抗+低剂量TAC+MMF，n=426Group 2：

18、巴利昔单抗+标准剂量TAC+MMF和强的松，n=426Lancet 2014;384:168490The 3C Study初步结果初步结果阿仑单抗组阿仑单抗组巴利昔单抗组巴利昔单抗组急性排斥风险急性排斥风险阿仑单抗组BPAR率较低Lancet 2014;384:168490术后1年AR发生率阿仑单抗组阿仑单抗组巴利昔单抗组巴利昔单抗组P值值CMV感染感染39（9%）43（10%）0.66BK感染感染32（8%）17（4%）0.03真菌感染真菌感染9（2%）13（3%）0.38其他机会感染其他机会感染16（4%）11（3%)0.7严重感染率严重感染率135（32%）136（32%）0.88移植肾

19、失功移植肾失功16（4%）13（3%）0.58The 3C Study两组之间失功率、严重感染率、死亡率等无显著性差异Lancet 2014;384:168490长效他克莫司（Astagraf XL）III期临床研究美洲 638 例患者，比较长效TAC、常规TAC和环孢素的有效性和安全性随访时间：4年多中心，随机对照，前瞻性研究设计设计Group 1：长效TAC（Astagraf XL）+MMF+激素，n=226Group 2：常规TAC（Prograf）+MMF+激素，n=219Group 3：环孢素（新山地明）+MMF+激素，n=223Transplantation 2013;96:897

20、-903长效TAC（Astagraf XL）和常规TAC的有效性和安全性类似，移植肾肾功能优于环孢素组Transplantation 2014;97:636-641长效他克莫司（Astagraf XL）III期临床研究长效长效Tac组组常规常规Tac组组环孢素组环孢素组死亡率死亡率13(6.1%)16(7.5%)15(7.1%)严重不良事件严重不良事件141(65.9%)148(69.8%)139(65.6%)高脂血症高脂血症47(22.0%)49(23.1%)56(26.4%)高血压高血压72(33.6%)74(34.9%)79(37.3%)感染发生率感染发生率143(66.8%)139(6

21、5.6%)121(57.1%)肿瘤发生率肿瘤发生率19(8.9%)22(10.4%)17(8.0%)移植肾存活移植肾存活移植肾功能移植肾功能 内 容 提 要从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展中国器官捐献事业发展大事记2007年3月2009年8月2010年1月2012年年9月月2013年7月2014年年3月月2015年1月1日起，中国的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐献将成为器官移植医疗的唯一来源。黄洁夫CSRKT 2014CSRKT 2014近5年来中国DCD供体肾移植比例逐年升高活体9761381169718852063尸体43553771344530532

22、378DCD3316474315332900供体来源变化对移植医生带来的挑战问题问题途径措施l供肾质量l器官保存l手术并发症l急性排斥l延迟复功l感染l长期生存率l寻找优化免疫抑制方案l各方面的技术进步l经验积累l更多临床数据l多中心、大样本临床研究l先进中心经验交流l患者教育迄今为止，中国医生还缺乏明确、优化的公民逝世后器官捐献肾移植免疫抑制调整方案多中心、前瞻性的临床研究是探询适合中国患者免疫抑制治疗方案的最佳途径DGF发生率SRTR&OPTN Annual Data Report,2012美国：DCD肾移植和活体肾移植DGF发生情况DCD供肾肾移植术后DGF发生率显著高于活体肾移植患者%

23、（DGF：移植肾延迟复功）期间CNI类药物治疗窗达标率低DDG期间CNI类药物治疗窗DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF术后早期选择性强化免疫抑制治疗可能是解决这一新问题的重要策略缺血-再灌注损伤，抗原暴露，免疫系统激活DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF期间CNI类药物治疗窗达标率低DCD供肾DGF发生率明显升高DCD供肾移植如何合理应用免疫抑制剂Pred：总趋势是快速减量甚或撤除，激素高危患者中国不少，强化无可能CNI：肾功能延迟恢复，难以强化MPA：无肝肾毒性，早期“强化治疗”有可能 Pred+CNI+MPA是目前早期主要的免疫抑制方案EC-MPS早期强化方案显著降低BPAR发生率6个月

24、、多中心、前瞻性、随机、开放、平行组、活性对照研究，441例新肾移植患者，接受巴利昔单抗诱导和环孢素治疗的，随机分为EC-MPS强化剂量组218例，EC-MPS标准组223例。EC-MPS标准组剂量为1440 mg/d;EC-MPS强化组剂量为移植后014天2880 mg/d，1542天2160 mg/d，此后1440 mg/d。所有患者接受巴利昔单抗诱导，联合使用环孢素和激素。Budde K,et al.Transplantation.2011;92(3):321-327.020406080100120140160180200220240260280010203019.3%13.8%标准剂量组（n=223）强化剂量组（n=218）组间差异-7.1%P=0.034移植后时间（天）移植后6个月发生BPAR患者比例（%）随着免疫抑制方案的不断优化，急性排斥发生率不断下降而移植物存活率不断升高基于他克莫司+MMF的免疫抑制方案仍是目前肾移植受者最佳的初始和维持方案DCD供肾肾移植大范围开展后，还应积极探索适合国人的免疫抑制剂方案小 结