雄激素拮抗剂和前列腺癌
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1、孙颖浩上海长海医院泌尿外科 去势治疗(Castration)雄激素拮抗剂(Anti-androgen)全雄阻断(TAB) 最大雄激素阻断(MAB) 联合激素治疗(CAB) testosterone enters the cell and is reduced to 5dihydrotestosterone (DH T) by 5-reductase.DH T binds to the androgen receptor, and the complex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen depende
2、nt genes occurs. 竞 争 细 胞 内 雄 激 素 ( DHT-睾 酮 ) 受 体 位 点 ,同 时 作 为 一 种 孕 激 素 , 可 以 直 接 抑 制 垂 体 LH的产 生 , 降 低 睾 酮 的 产 生 。 代 表 药 物 : 醋 酸 氯 羟甲 基 孕 酮 ( 醋 酸 色 普 龙 , CPA)仅 有 竞 争 细 胞 内 雄 激 素 ( DHT-睾 酮 ) 受 体位 点 的 作 用 , 同 时 可 以 竞 争 性 的 抑 制 下 丘 脑 的负 反 馈 抑 制 作 用 , 因 此 引 起 继 发 性 的 下 丘 脑GnRH及 LH的 分 泌 增 加 , 从 而 刺 激 睾 酮
3、 的 分 泌 。代 表 药 物 : 氟 他 胺 ( 福 至 尔 ) 、 尼 鲁 米 特 和 比卡 鲁 胺 ( 康 士 得 ) 。 作 用 结 果 单 纯 雄 激 素 拮 抗 剂 类 固 醇 雄 激 素 拮 抗 剂血 浆 睾 酮 ( T) 双 氢 睾 酮 ( DHT) 促 黄 体 生 成 素 ( LH) 雌 二 醇 ( E 2) 前 列 腺 体 积 乳 房 肿 大 方 式 血 睾 酮 ( ng/ml) 达 到 最 低 点 时 间 参 考 文 献正 常 血 睾 水 平 5.72 1.35 ng/mL Coffey(1992)(19.8 4.7 nmol/L)手 术 去 势 正 常 水 平 5 10
4、 8.6 3.2h Lin et al(1994)0.2(0.2nmol/)LHRH类 似 物 0.2(0.2nmol/) 34week Campbells urol(8th)乙 烯 雌 酚1mg/day 0.8第7天测定Maclder et al(1972)0.75第4周测定Sheaver et al(1973) 3mg/day 0.2-0.5 38.3 15.5days Lin et al(1994)flutamide 正 常 水 平 的 1.5倍 Campbells urol(8th)CPA 正 常 水 平 的 25% Campbells urol(8th) DES: 3mg/d. NS
5、AAs包 括 氟 他 胺 750mg/d、 康 士 得 50mg/d、 100mg/d、 150mg/d. Antiandrogens包 括 NSAAs以 及 cyproterone(类 固 醇 雄 激 素 拮 抗 剂 ) cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens. 一 、 单 纯 雄 激 素 拮 抗 剂 与 类 固 醇 雄 激 素 拮 抗 剂 相 比 , 患 者 的 生 存 率 无 差 别No trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens.
6、The meta-analysis found a hazard ratio compared with orchiectomy of 1.2027 (CI,0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (CI,0.369 to 10.394) for flutamide. 二 、 没 有 康 士 德 和 氟 他 胺 数 据 的 直 接 对 比 , 如 果 分 别 与 手 术 去 势 相 比 ,康 士 德 的 hazard ratio 是 1.2027, 而 氟 他 胺 是 1.953 。 These results suggest that no t
7、reatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective. 一 、 所 有 的 治 疗 中 手 术 去 势 的 效 果 依 然 是 最 佳 的 , 是 前 列 腺 癌 激 素 治 疗的 “ 金 标 准 ” 。DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy 二 、 乙 烯 雌 酚 ( 3mg/day) 与 LHRH类 似 物 的 治 疗 效 果 与 手 术 去 势 的 治 疗效 果
8、基 本 等 同 。patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates. 三 、 单 纯 雄 激 素 拮 抗 剂 或 类 固 醇 雄 激 素 拮 抗 剂 与 手 术 去 势 相 比 , 患 者 ( 2年 ) 生 存 率 较 低 。 ( nonsteroidal包 括 氟 他 胺 750mg/d、 康 士 得 50mg/d、 100mg/d、 150mg/d)Most trials that compared an antiandrogen with DE
9、S or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference. 四 、 大 多 数 的 研 究 显 示 雄 激 素 拮 抗 剂 的 治 疗 失 败 时 间 与 手 术 去 势 和 乙 烯 雌 酚 相 比 无 明 显 统 计 学 差 异 。多 数 研 究 并 不 支 持 单 独 应 用 雄 激 素 拮 抗 剂 治 疗 前 列 腺 癌 。 研 究 康 士 得 50mg/d、 100mg/d、 150mg/d的 剂 量 分 别 与 去 势 治疗 相 对 比 的 文 献 , 有 如 下 结 论 :1、 康 士 得
10、 50mg或 100mg/日 治 疗 前 列 腺 癌 的 效 果 不 如 去 势 治 疗 。2、 对 于 M0期 的 前 列 腺 癌 康 士 得 150mg/日 可 以 达 到 与 去 势 治 疗 相同 的 生 存 率 ( 随 访 4年 -200周 ) 。3、 对 于 M1期 前 列 腺 癌 康 士 得 150mg/日 的 效 果 不 如 去 势 治 疗 。Urology. 1998 Mar;51(3):389-96.Eur Urol. 1998;33(5):447-56 . Fujikawa对 手 术 去 势 或 药 物 去 势 的 前 列 腺 癌 复 发 患 者 , 加 用 氟 他 胺 ,
11、 结 果 表 明 :那 些 在 手 术 或 药 物 去 势 治 疗 后 , PSA水 平 降 至 1年 以 上 的 患 者 在 改 用 氟 他 胺 以 后 出 现 PSA下 降 的 发 生 率 要 高 。 同 样 , 对 于 去 势 氟 他 胺 的 患 者 , 在 出 现 PSA水 平 升 高 或 者 已 经 排 除 了氟 他 胺 撤 退 综 合 征 时 , 改 用 康 士 得 也 是 有 效 的 ( 33 ) 。 非 那 甾 胺 ( finasteride) 又 称 保 列 治 (proscar)或 MK906, 是 一 种 具 有 特异 性 、 强 有 力 的型 5-还 原 酶 抑 制 剂
12、 ( 5R) , 能 选 择 性 地 抑 制 5-还 原 酶 ,阻 止 睾 酮 向 DHT转 化 , 能 使 血 浆 和 前 列 腺 组 织 中 的 DHT明 显 下 降 。 理 论 上 5R 能 选 择 性 的 去 除 DHT, 应 该 可 以 抑 制 肿 瘤 生 长 而 不 干 扰 睾 酮的 生 物 功 能 ( 如 保 持 性 欲 和 性 功 能 ) , 但 是 事 实 并 非 如 此 , 就 目 前 而 言 5R单 独 的 临 床 效 果 和 潜 在 作 用 是 有 限 的 。 但 是 联 合 应 用 可 能 有 一 定 的 前 景 。 非 那 甾 胺 在 一 项 对 有 转 移 的 前
13、 列 腺 癌 患 者 的 小 型 研 究 中 , 发 现 单 独 应用 保 列 治 能 降 低 血 浆 中 PSA水 平 , 但 不 能 达 到 药 物 或 手 术 去 势 对 前 列 腺 癌的 效 果 。 Andriole的 一 项 研 究 也 发 现 , 将 非 那 甾 胺 与 安 慰 剂 比 较 , 双 盲 随 机应 用 于 根 治 性 前 列 腺 切 除 后 PSA上 升 患 者 120人 , 结 果 显 示 前 者 可 以 使 PSA上 升 延 迟 ( 12个 月 : 9个 月 ) 。 临 床 研 究 : 对 一 组 106名 M1的 从 未 进 行 过 治 疗 的 前 列 腺 癌
14、患 者 随 机 分给 “ 诺 雷 德 保 列 治 ” 、 “ 诺 雷 德 +flutamide”、 “ 保 列 治 flutamide”三 组不 同 MAB方 案 进 行 24周 的 治 疗 , 结 果 发 现 : 患 者 血 PSA出 现 下 降 的 时 间 和 下降 的 程 度 三 组 之 间 并 没 有 统 计 学 差 异 。 患 者 的 bone scan scores和 pain scores 也 无 统 计 学 差 异 。 Kirby R, Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group. Prostate. 1999 Jul 1;40(2):105-14. 谢 谢
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