医学遗传学概论遗传学在医学中的.ppt

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1、1 欢 迎 九 十 期 同 学 学习医学遗传学 中国医科大学 医学遗传学教研室 2006年 4月 2 第一章 医学遗传学概论 1、医学遗传学研究的对象和范围 2、遗传病的概念 3、遗传病的主要类型 4、医学遗传学分科及发展简史 5、走进基因组医学时代 3 重点提示： 1、概念： 医学遗传学 Medical genetics 遗传病 Genetic Disease 2、遗传病的分类 3、 Pauling L-分子病的概念 Ingram-证实血红蛋白异常 Garrod A E-先天代谢缺陷的概念 Avery -遗传物质是 DNA Watson 和 Crick 阐明 DNA双螺旋结构 4 第一节 医

2、学遗传学研究的对象和范围 基本概念 Basic concept 5 自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适 者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵 种族，通过什么方式哪？ 遗传 Hereditary ： 子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能 的特点上都相似。 变异 Variation ： 亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同， 总会有所差异。 6 遗传变异是生物界普遍存在的生命 现象，研究这种生命现象的科学 遗传学（ Genetics）。 研究生物的遗传和变异的规律及物 质基础（ DNA或 RNA）的科学。 7 由于研究的角度不同，产生许多分支学科： 动物遗传学 Animal

3、genetics 植物遗传学 plant genetics 微生物遗传学 Microorganism genetics 人类遗传学 Human genetics 8 人类遗传学（ Human Genetics）： 广泛地探讨人类 性状 的遗传和变异的规律 及物质基础。 正常 耳垂 显性性状 显性 多指、并指 异常 隐性 白化病 9 医学遗传学（ Medical Genetics）： 是人类遗传学的主要组成部分，是医学与 遗传学相结合的一门学科。 是研究人类（个体和群体）病理性 状的遗传规律及物质基础。 研究遗传病 的形成机理、传递方式、诊断、治疗、 再发风险及预防措施，从而降低遗传病 的发生及

4、在人群中的危害。 10 最初由两部分组成 : 人类细胞遗传学 Human Cytogenetics 从形态学角度阐明人类性状遗传变异的物 质基础。与现代分子遗传学方法结合 演变分子细胞遗传学。 人类生化遗传学 Human Biochemical Genetics 从生物化学、代谢角度阐明人类性状遗传 变 异的物质基础。从分子水平揭示遗传疾 病的本 质 演进分子遗传学 。 11 第二节 遗传病的概念 The hereditary diseases concept 遗传病 Genetic Disease： 是指遗传物质发生 突变 所引起的疾病，称为 遗传病。 特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。

5、 12 突变 生殖细胞（或受精卵） 遗传后代 突变 体细胞 ： 引起当代个体产生疾病 不传下一代，体细胞 体细胞传 递。 13 遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素， 遗传因素提供了疾病产生的遗传背景，环境因 素促使疾病表现出相应的症状和体症。二者作 用的大小则要具体分析，如图。 遗 传 因 素 环 境 因 素 1 2 3 4 14 1、遗传因素决定发病： 遗传因素起主导作用。如先天 聋哑、甲型血友病等。 2、基本由遗传因素决定发病 ：环境因素起诱导作用 如： PAH突变 苯丙酮尿症 Gene 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 , 高苯丙氨酸饮食诱发疾病。 3、遗传和环境双重影响发病 多基因病。 取决于遗

6、传度，如：哮喘，遗传度（率） 80%，遗传 因素大，环境因素小。 消化性溃疡遗传度（率） 30% 40%，遗传因素 小，环 境因素大 4、基本由环境因素决定 如外伤、人为因素。 15 在了解遗传病概念的基础上，区别： 1）遗传病与先天性疾病 Congenital disease 先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。大多数遗传 病都是先天的，出生前致病基因已经表达。而某些疾病在 出生后并不表现，当发育到一定年龄 Gene 才表达，如成 年型多囊肾病、脊髓小脑性共济失调，确实是遗传病。 某 些先天畸形，如海豹式婴儿，反应停（ Thalidomide）事 件。 2）遗传病与家族性疾病 Famili

7、al disease 大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传 病，如某些 AR，仅有先症者发病。 16 第三节 遗传病的主要类型 The hereditary diseases main type 从遗传学角度分类，遗传病包括： 1、单基因病 涉及一对主基因所导致的疾病。 AR先天聋哑 AD并指、多指症 XR红绿色盲 XD抗 VD佝偻病 2、多基因病 涉及多对（二对以上）基因和环境共 同作用所导致的疾病。 如；唇裂、精神分裂症、高血压等。 17 3、染色体病 染色体异常引起的疾病。 数目异常 : 常染色体 21三体综合征 性染色体 Turner综合征 结构异常 : 常染色体 5p-，

8、猫叫综合征 性染色体 脆性 X染色体综合征 4、体细胞遗传病 肿瘤 5、线粒体病 Leber视神经病（ C核外基因组） 18 第四节 医学遗传学分科及发展简史 现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不 断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群 体 个体 细胞 分子水平。同时向 基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多 与之密切相关的其它遗传学分支，包括： 19 1、临床遗传学 Clinical genetics 研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、 遗传咨询以及治疗。 例如： 一院儿科 李秀玲教授 - Down综合征，细 胞遗传学诊断。 二院 儿保科 武盈玉 教授 -DMD、血友病、 性别异常

9、遗传教研室 金春莲教授 -DMD、血友病、 性别异常，分子遗传学诊断，无创性产前诊断。 Down综合征 -FISH诊断。 20 2、细胞遗传学 Cytogenetic（ 1） 1923年， Painter T S，提出人的染色体数目是 2n=48，性染色体为 XX， XY。 1952年，徐道觉（ Hsu T C），偶然应用低渗处理细 胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为 46 条，但未能肯定自己的发现，仍相信 Painter的 2n=48的结论。 1956年，蒋有兴（ Tjio J H）和 Levan A证明人的体 细胞染色体数为 46条，标志着人类细胞遗传学开始。 低渗处理技术的应用

10、和外周血短期培养方法的建立， 推进了人类染色体研究的进程。 21 细胞遗传学 Cytogenetic（ 2） 1959年 Lejune J 发现 Down综合征 /先天愚型，是由 于 C中多了一条 G组染色体，既 21三体所致。 继之发现： Turner综合征， 45， X。 Klinefelter综合征， 47， XXY。 由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病 （ Chromosome disease）这一术语。 现已认识 100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核 型。 细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与 疾病的关系。 22 3、体细胞遗传学 Somati

11、c Cell Genetics 是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研 究的科学。 体细胞遗传学优越性在于： 1/ 体外培养迅速、大量繁殖、传代； 2/ 用时复苏，不用时冻存，长期保存； 3/ 进行人为的杂交，打破种属界限，进行不同种属、 不同细胞的杂交； 4/ 可施加各种因素进行实验研究。 23 应用十分广泛： 1）杂交进行基因定位研究； 如 ：人 鼠 TK酶基因定位 2）细胞杂交与单克隆抗体的制备； 3）细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究； 如： N X T细胞失去肿瘤特征 4）基因转移研究； 5）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。 24 4、生化遗传学 Biochmical genetics 1

12、949年， Pauling L，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳 后与正常人的 Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致， 从而提出分子病的概念 . 1956年， Ingram V M，的工作证实了 Hbs分子结构的改变是 链第 6位 Aa由谷 Aa 缬 Aa所致。 1902年， Garrod A E，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出 尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷 （ inborn errors metablism）的概念。 在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研 究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。 25 5、分子遗传学 (1) Molec

13、ular genetics 1944年， Avery 肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质 是 DNA，奠定了分子遗传学的基础。 1953年， Watson 和 Crick DNA双螺旋结构的阐明， 标志着分子遗传学的开始。 1958年， Crick 中心法则（ central dogma） DNA RNAP，遗传信息的传递原则。 1961年， Jacob 和 Monod 提出乳糖操纵子模型， 建立了基因调控的概念。 26 分子遗传学 (2) 1967年， Khorana 等，破译了全部遗传密码，使人 们对遗传物质有了全新的认识。 1968年， Arber 等限制性核酸内切酶的发现与应用， 推进了

14、 DNA重组技术的发展和应用。 1977年， Sanger ，提出双脱氧核苷酸法 DNA 测序 进行 DNA序列分析。 1985年， Mullis 提出体外扩增 DNA片段方法 PCR，人工合成 DNA。 分子遗传学依据上述理论和技术，研究 Gene的结构、 突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因 诊断、治疗提供手段。 27 6、肿瘤遗传学 Cancer genetics 应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发 生的遗传基础。 遗传学家与肿瘤学家们从 C遗传学、分子遗传 学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、 发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及 预防提供依据。 28 7、群体遗

15、传学 Population genetics 以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及 变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频 率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播 散。 理论依据是 1908年 Hardy和 1909年 Weinberg提 出的遗传平衡定律。 29 8、免疫遗传学 Immunogenetics 研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体 多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等， 为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。 30 9、药物遗传学 Pharmacogenetics 是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学 科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物 反应的影响。为指导医

16、生用药的个体化原则 提供理论根据。 31 10、遗传毒理学 Genetic toxicology 研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即 诱 变剂、致畸剂、致癌剂 对遗传物质的损伤， 建立检测方法和手段。 32 11、发育遗传学 Developmental genetics 研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、 组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。 33 12、行为遗传学 Behavior genetics 60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。 70年代 ,行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 80年代以后， N生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行 为遗传学的发展，对行为提出

17、科学、辨证的观点 . 行为是 N元及其由 N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应 。 不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。 对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为 基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗 酒基因等。 34 第五节 走进基因组医学时代 人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、 利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在 人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最 艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题的” 钥匙”。 人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程 碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度 和着眼点。 将遗

18、传学和临床医学结合，将人类基因组成果转 化应用到临床实践中去 -走进基因组医学时代。 35 历史回顾 几乎每过 50年，人类就前进一大步， 150年来走 了三大步。 最早， 1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基 因”的概念。 大约 50年后的 1913年，定位第一个人类基因。 1953年发现了 DNA的双螺旋结构； 1956年，第 一次数清人类 46条染色体，建立了人类染色体 组。 36 又过了 50年， 2003年，完成了人类基因组计划。 向前看，到 2050年，基因组医学将呈现出什么 样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。 37 人 类 基 因 组 计 划 38 基本概念 : 基因： DNA

19、的功能片段。它是一种化学分子，遗 传信息的物质载体，传递支配生命活动的指令， 也是可以人工操作，用于改造生命属性的文件。 基因组： 有机体全部 DNA序列。它是基因和非基 因的 DNA序列的总和。 基因组学（ genomics）： 是 20世纪 90年代逐渐 形成的以基因组为研究对象，在基因组水平研究 基因和基因组的结构与功能，包括大量非基因 DNA序列的结构与功能的学科。 39 人类基因组计划就是确定人类的全部基 因 ,使我们能够解读人类基因组。然而 ,我 们对于基因在疾病的发生、发展中的作用 及其与环境因素的关系等问题知之甚少。 解读人类基因组可以在基因水平上对疾病 的诊断、治疗和预防采取

20、措施，是一种对 人类生命内在因素的干预，因此，这将是 医学史上的又一次革命。 40 该计划首先由 国际人类基因组测序协作组 （ IHGSC） 组织实施。随后 Celera公司也要独立 完成该计划。 IHGSC是由美国（ 54%）、英国 （ 33%）、日本（ 7%）、法国（ 2.8%）、德国 （ 2.2%）、中国（ 1%） 6个国家 20个研究所的科 学家组成的开放性国际协作组织，全球 2800余 名科学家参加了 IHGSC的工作。 我国科学家参加了这项计划，完成了 3p末端的 测序工作， 31.4cM， 30万 bp，占人类基因组的 1%。 41 1990年启动的人类基因组计划经过包括中国 在

21、内的多国科学家的 10年努力，于 2001年 “大功告成”。 2001年 2月 15日出版的英国 nature 杂志和 2001年 2月 16日出版的美国 science 杂志， 分别正式公布了人类基因 组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序 列数据，人类基因组草图诞生了。 42 人类基因组计划的主要目标： 制图（ mapping） 遗传图： 又称连锁图 ,以遗传多态性的遗 传标记为位标 ,以遗传学距离为图距制作的 基因图 . 遗传标记 (RFLP,STR,SNP) 物理图： 以已知核苷酸的一个 DNA片段为 标记 ,以序列长度 kb/Mb为距离的基因组图 . 测序 （ sequencing）

22、 :自动测序仪 ,最后完成全部 碱基连接的测序图 . 43 44 旨在破译人类基因组遗传密码 人类基因组学的研究，将破译 DNA序列中蕴 藏的全部信息，揭示人体生理和病理过程的 分子基础，并逐步认识生命的起源、进化、 遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类 疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合 理和有效的方法和途径。理论上讲人类可活 ？ 岁，至少 ？ 岁。 45 草图分析报告： 一是 人类基因数量少得惊人。一些研究人员 先前预测人类约有 10万个基因，但此时的研究 结果却大出所料，人类基因总数在 2 6383万 到 3 9114万个之间 ，约 3万个左右。 只比果蝇多大约 1 3万个基因。

23、二是 人类基因组中存在“热点”和大片“荒 漠”。 46 三是 35 3 的基因组包含重复的序列， 这意味着所有这些重复序列，即原来被认 为的“垃圾”应该被重新认识。 四是 地球上人与人之间 99 99的基因 密码是相同的，人与人之间的变异仅为万 分之一 。 47 2001年 2月， IHGSC宣布，人类基因组草图已经完 成。草图显然存在很多重要的不足，例如，仅测 出了约 90的常染色质基因组序列，而且序列之 间存在 147821个未检测出的空缺等等。 是什么原因导致了 2001年的草图遗漏了 15万个 “细节”呢？很多科学家都把“矛头”指向了测 序技术，通常用于大片段脱氧核糖核酸（ DNA）

24、测序的“鸟枪法”存在缺陷，正是由于这种测序 技术所带来的遗憾，使得 2001年人类基因草图略 显潦草。 48 IHGSC立即启动了一项十分艰难、但非常必要的 “纠错补漏”程序 ,用了 3年的时间将草图一点点 地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的 15 万个减少到现在的 341个。 在 2001 2003年之间， IHGSC的不懈努力终于将此 草图转化为今天这张既高度精确又相当完整的人 类基因组图。 此外，在这段时间内，还陆续发表了关于第 5、 6、 7、 9、 10、 13、 14、 19、 20、 21、 22号染色体和 染色体的详细评注和分析，其余 12条染色体的 资料不久也将发表。

25、49 国际人类基因组测序协作组（ IHGSC）最近公 布的最新分析结果。 由美国国立人类基因组研究所（ NHGR1）和能 源部（ DOE）领导的 IHGSC宣布，人类基因组测 序工作已圆满完成， 其发表在 2004年 10月 21日 ature（ 2004， 431： 931）上 ,报告对 2001 年 2月发表的初步分析报告进行了补充。人类 基因组计划（ HGP）自 1990年启动至 2003年结 束，历时共 13年。 50 最新分析报告 : 基因组序列共包含 28 5亿个核苷酸，它近乎完 整，涵盖了 99以上的常染色质基因组序列；准 确率为 99 999，误差小于 1/10万分之一的精 确

26、版人类基因组图谱，也就是说误差率只有 1个 bp 10万个 bp，比最初制订的目标精确了 10倍。 而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量， 仅为 2万 2 5万个，而非原先估计的 3万 3 5万 个。 51 被用作模式生物的低等动物 秀丽隐杆线虫 （ C elegans）只有 1长，生命周期也只有 短短数天，但其基因组却含有 1 95万 个左右的 基因。 同样被用作模式生物的低等植物 拟南芥 也有 2 7万 个左右的基因。 而在进化上比这些低等动植物都优越得多的人 类，其基因组竟然仅有 2万 2 5万 个蛋白编码 基因。 52 Collins说 ：“仅仅在 10年以前，大多数科学家 还认为，人

27、类基因组大约含有 10万个蛋白编码基 因。 3年前，当我们对人类基因组序列草图进行 分析时，我们估计人类约有 3万 3 5万个蛋白 编码基因，这在当时已经使很多人感到震惊。而 刚刚结束的分析结果发现人类基因组只含有 2 万 2 5万个蛋白编码基因。 这使我们对人类基 因组的真实情况有了更准确的了解。 53 目前的研究结果显示，人类基因组有 19599个已 经获得确定的蛋白编码基因，另外还有 2188段可 能为蛋白编码基因的 DNA序列。人类基因重复片 段高达 5 3，覆盖了 5 3的人类基因组。 IHGSC所完成的测序工作不仅完整而且精确。该 基因组序列的资料已于 2003年 4月被载入免费公

28、 用数据库。 54 从基因组到基因组医学 “基因组医学”（ Genomic Medicine）以人类基 因组为基础的生命科学和临床医学的革命。概念 出现于上世纪末，它将对整个 21世纪产生重大社 会影响和重大经济效益。 600多位全球顶尖的科学家提出。生命科学和临床 医学结合，将是后基因组时代最重要的研究方向 之一。可见基因组医学是一大批科学家的远见卓 识。所以， 2003年被称为是“基因组医学”的诞 生日。 55 基因和基因组已不再是一个时新的概念，而是日 常医疗实践的基础。它的宗旨很明确，就是将生 命科学和临床医学的研究整合在一起，将人类基 因组目前已有的成果以及功能基因组学将获得的 成果

29、迅速转换为医学应用，并且开发可以推广到 整个临床医学中应用。 深入解读人类基因组，不但对医学遗传的研究产 生重大影响，而且将会给医疗保健卫生事业带来 革命性的变革。 56 在过去几十年中，遗传医学的发展对医学的进步 是显而易见的。因为有了医学遗传，大家才逐渐 重视遗传学对医学的关系，关注遗传对健康的影 响。 虽然近二十年来医学遗传学发展很快，但其影响 力还不足以改变主流医学。医学遗传学只能使医 学进步，而基因组医学将可能成为改变主流医学 的革命。 功能基因组的研究，主要包括蛋白质组、转录组、 代谢组、癌基因组、疾病基因组、药物基因组、 环境基因组和行为基因组等。 57 如 : 蛋白质组计划 ，

30、中国也参与了。选择八万个 蛋白质中有代表性的 3000 5000个蛋白质， 用计算机模拟它们的折叠，把三维结构搞清 楚。 转录组的研究 也进展较快，已确认的转录子 有一万多个，有望在几年之内可以了解所有 的真基因。 58 癌症研究 有很大进展，直肠癌在美国有 90 治愈率，即五年生存率，而这个数字在十 年前是 60。现在美国多数癌症平均 5年生 存率为 50，癌症不再是一个不治之症。 英国开始建立癌基因组。 癌基因组的两个目标： 59 1）将所有与癌症有关的染色体不规则断裂 都搜集起来，用计算机分析找出规律来。现 代生物医学研究一定要通过计算机从整体上 来研究，而不是传统地针对单个基因单个蛋

31、白。 2）通过流行病学研究将与癌症相关的所有 SNP和基因型找出来。在癌基因组的基础上， 科学家预期癌症的问题可能在十至十五年间 基本解决。 60 基因组医学的未来 在 5 10年内，常规的基因诊断将能够预测个 体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险； 在 5 10年内，对肿瘤特征的基因诊断将能够 对许多癌症作早期诊断； 在 10 20年内，安全的基因治疗将成为对某些 遗传病的有效治疗手段； 61 在 10 20年内，安全的基因疫苗将成为对某 些癌症的有效治疗手段； 在 10 20年内，针对特定病原生物基因组的 基因疫苗将会普遍用于预防； 在 10 20年内，针对个体基因型的特异、高 效、低毒

32、性的基因药物将会广泛使用； 62 在 50年内 ，人类许多疾病发生、发展的分子 机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早 期在基因水平上得以诊断和治疗； 在 50年内， 与许多复杂性疾病发生、发展相关 的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并 能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低 患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。 到 2050年 ，一个较全面、完整的以基因组为基 础的医疗实践和卫生保健体系将有可能在各个 国家成为标准和规范应用。 63 纵观医学发展史，近代医学的突破性进展几 乎都得益于相关学科的革命性研究成果。今 天，生物学大家庭中医学的近邻 生命科 学在基因组学方面已经获得重大进

33、展，把这 凝聚人类智慧的圣水播撒在医学的土地上， 必将生发出绚丽的生命之花。 我们已经迎来了生命医学的新时代。 二 十一世纪是以人类基因组为基础的生命科学 和临床医学革命。 64 医学生为什么要学习 医学遗传学？ 随着人类后基因组计划的实施，人们正在揭 示生命现象的奥妙，阐明遗传病的发病机制。 医学将进入分子医学时代，医学遗传学正是 为生活、学习、工作在分子生物学世纪的人 们充实新的知识，告诉我们研究生命现象的 手段、途径。不掌握这些新的知识，对研究 生命现象的我们将失去未来。 65 复 习 题 1、概念： 医学遗传学 Medical genetics 遗传病 Genetic Disease

34、2、遗传病的分类 3、 Pauling L-分子病的概念 Ingram-证实血红蛋白异常 Garrod A E-先天代谢缺陷的概念 Avery -遗传物质是 DNA Watson 和 Crick 阐明 DNA双螺旋结构 66 rkc5-#TLExpia3*YRJCung81%WPHAsle6+!UNFyqjc4)ZSLD woha2*XQJBumf80%VOGzskd5-!TMExqib3(ZR KC vog91&XPIAtme7+$VNGyr kc5) #TLEwpha3*YQJCunf81%WOHAsl d6+!UMFyqjb4)ZSKD woh92*XQIBumf70$VOGzr kd5

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