（推荐医学）肺癌脑转移诊治

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1、肺癌脑转移诊治专家共识解读（2017版）1共识组主要专家成员石远凯 孙燕 于金明 丁翠敏 马智勇 王子平 王东 王征 王孟昭 王燕 卢铀 艾斌 冯继锋 刘云鹏 刘晓晴 刘基巍 伍钢 曲宝林 李学记 李恩孝 李薇 宋勇 陈公琰 陈正堂 陈骏 余萍 吴宁 吴密璐 肖文华 肖建平 张力 张阳 张沂平 张树才 宋霞 罗荣城 周彩存 周宗玫 赵琼 胡成平 胡毅 聂立功 郭其森 常建华 黄诚 韩宝惠 韩晓红 黎功 黄昱 史幼梧中国肺癌杂志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 Chin J Lung Cancer,Januar y 2017,Vol.20,No.1共识发布3肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存

2、时间仅肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1个月个月-2个月个月2小脑脑干大脑脑膜脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一11.Eichler AF,Loeff ler JS.Oncologist,2007,12(7):884-898.2.石远凯等，中国肺癌杂志2017年1月底20卷第1期脑实质转移脑膜转移脑转移性肿瘤4脑转移性肿瘤流行病学脑转移性肿瘤流行病学SCLC SCLC 脑转移发生率脑转移发生率【3 3】NSCLC NSCLC 脑转移风险脑转移风险【2 2】首次就诊：10%诊疗过程中：40-50%存活2年以上的患者：60-80%腺癌：11%鳞癌：6%大细胞癌：12%脑实质转移脑实质转移B

3、MBM：常见大脑半球、小脑、常见大脑半球、小脑、脑干脑干11肺癌肺癌脑转移脑转移脑膜转移脑膜转移LMLM：少见少见 但预后更差但预后更差1、EichlerAF,LoefflerJS.Multidisciplinarymanagementofbrainmetastases.Oncologist,2007,12(7):884-898.2、GoncalvesPH,PetersonSL,VigneauFD,et al.Riskofbrainmetastasesinpatientswithnonmetastaticlungcancer:analysisoftheMetropolitanDetroitSu

4、rveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)data.Cancer,2016,122(12):1921-19273、MurrayN,SheehanF.Limitedstagesmallcelllungcancer.CurrTreatOptionsOncol,2001,2(1):63-70.5脑膜转移（LM）颅内压增高脑实质受累及脑膜刺激丘脑转移瘤：丘脑综合征局灶性症状和体征主症：头痛、呕吐、视神经乳头水肿大脑半球功能区附近转移瘤：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症视野损害脑实质转移（BM）脑转移性肿瘤脑转移性肿瘤临床表现脑转移性肿瘤临床表现

5、小脑转移瘤：小脑半球肿瘤：爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；小脑蚓部肿瘤：步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒肿瘤阻塞第四脑室：脑积水、颅内压增高脑干转移瘤：交叉性瘫痪副症：复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍二便失禁、脉搏徐缓和血压增高颅神经受累颅内压增高及脑积水压迫脑组织引起进行性脑功能障碍伴有脊膜播散常见受累视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等；表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作、肢体活动障碍头痛、呕吐、视乳

6、头水肿；智力障碍、步行障碍、尿失禁；脊髓和脊神经根刺激表现6共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访7头颅MRI检查禁禁忌忌症症的的患患者者应行行CT检查能能够评价价肿瘤瘤及及正正常常组织的的代代谢差差异异，有有助助于于肿瘤瘤的的定定性性诊断断，同同时可可寻找找原原发肿瘤瘤由由于于正正常常脑组织对18F-脱脱 氧氧 葡葡 萄萄 糖糖（18F-FDG）呈呈高高摄取取，故故FDG PET-CT对脑转移移瘤瘤，尤尤其其是是小小的的脑转移移灶灶不不敏敏感感，应结合合头颅MRI或或增增强CT扫描增加描增加检出率出率头颅计算机

7、算机断断层扫描描CT正正电子子发射射计算机断算机断层扫描描PET-CT腰椎穿刺及腰椎穿刺及脑脊液脊液检查首首选影像学影像学检查方法方法头颅MRI平平扫典典型型脑转移移瘤瘤可可见T1中中低低、T2中中高高异异常常信信号号，病病灶灶周周围水水肿，增增强扫描后可描后可见明明显强化化增增强MRI对微微小小病病灶灶、水水肿和和脑膜膜转移移较增增强CT敏感敏感头颅磁共振成像磁共振成像MRI血清血清肿瘤瘤标志物志物分子病理分子病理检测肺癌脑转移辅助检查8共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访9脑转移数量3个脑转移数量 3个手术

8、切除有症状非小细胞肺癌脑转移肺癌脑转移治疗原则肺癌脑转移治疗原则EGFR突变阳性ALK阳性EGFR、ALK突变状态未知或阴性无症状立体定向放疗全脑+立体定向放疗立体定向放疗全脑放疗TKI克唑替尼化 疗无症状小细胞肺癌脑转移先化疗，后全脑放疗全脑放疗谨慎评估后再行全脑放疗接受过全脑放疗，复发有症状10活检术 明确病理、分子或基因类 型，指导下一步治疗1、肺癌原发灶隐匿或虽原发 灶明确但取材困难；2、肺原发灶病理明确，但脑 部病变不典型或难于鉴别3、明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果；手术切除1、脑转移瘤患者是否适合手术切 除需考虑肿瘤个数、大小和部 位、组织学类型、患者 的全 身状况等

9、；2、以上因素要单独考量，但手术 选择还应整合所有因素、综合 权衡；3、值得注意的是，脑转移患者都 是晚期，手术选择应该谨慎手术治疗适应症111.脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿 占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。SCLC不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失 代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者危及生命者应急诊手术，为 下一步放、化疗争取时间和空间。2.多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认 为：3个以下转移 灶，且手术能完全切除，与单发 脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上转移 灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻 性

10、脑积水等危及生命时，也应行手术减压。3.肿瘤大小：大于3 cm者，宜首选手术；小于5 mm，尤其位于脑 深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；介于1 cm-3 cm，根据全身状况、手术风险等综合评估来决 定首选手术还是 其他治疗。4.肿瘤部位：对位于脑干、丘脑、基底 节的脑转移瘤原则上不首选手术。12手术治疗适应症全脑放射治疗WBRT1、NSCLC脑转移患者立体定向放射外科 治疗（SRS）失败后的挽救治疗；2、3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始 治疗初始治疗，联合SRS局部加量；3、NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术 后的辅助治疗；4、对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT与椎管内化疗

11、，对有脊膜转移的 肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；5、SCLC脑转移通常的首选治疗手段。广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论 是否有症状、转移灶多少，均可行 WBRT；6、SCLC患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重 再次选择WBRT;立体定向放射治疗SRT1、单发直径4cm-5cm以下的转移（SCLC 除外）的初始治疗；2、4个转移灶的初程治疗；3、WBRT失败后的挽救治疗；4、颅内转移灶切除术后的辅助治疗；5、既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间 6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是 坏死，可再次考虑SRS；6、局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部 加量治疗；放射治

12、疗适应症132、SCLC脑转移的化疗4、分子靶向治疗EGFR-TKIs：吉非替尼 厄罗替尼 埃克替尼 奥希替尼ALK抑制剂：克唑替尼 色瑞替尼 阿雷替尼1、NSCLC脑转移的化疗3、鞘内注射5、抗血管生成药物：贝伐珠单抗内科治疗 以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合三代细胞毒类，给患者带来生存获益；培美曲塞 替莫唑胺 广泛期SCLC伴有无症状的脑转移患者一线治疗采用全身化疗，之后或脑转移进展时在考虑WBRT肺癌脑转移内科治疗肺癌脑转移内科治疗14 颅内(%)颅外(%)整体(%)完全缓解1(2.3)00部分缓解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病稳定18(41.9)19(44.

13、2)16(37.2)疾病进展6(13.9)8(18.6)11(25.6)入组患者N=42NSCLC伴无症状脑转移既往未接受化疗(一线)ECOG PS：0-2分不能进行手术或根治性放疗既往未接受过全脑放疗主要终点：颅内ORR次要终点：PFS OS 安全性培美曲塞 500mg/m2+顺铂 75 mg/m2q3w*4-6前瞻性单臂多中心II期试验27位患者在接受培美曲塞治疗结束或进展后接受全脑放疗Barlesi F,et al.Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.颅内ORR:41.9%，颅外ORR:34.9%，整体ORR:34.9%NSCLCNSCLC脑转移的化疗脑转

14、移的化疗-培美曲塞培美曲塞GFPC 07-01研究：培美曲塞/顺铂 一线治疗 非小细胞肺癌无症状脑转移15Barlesi F,et al.Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.结论:培美曲塞联合顺铂对NSCLC伴脑转移患者有效的治疗选择NSCLCNSCLC脑转移的化疗脑转移的化疗-培美曲塞培美曲塞GFPC 07-01研究：培美曲塞/顺铂 一线治疗 非小细胞肺癌无症状脑转移16GiorgioCG,GiuffridaD,PappalardoA,et al.LungCancer,2005,50(2):247-254.NSCLCNSCLC脑转移的化疗脑转移的化疗-替莫唑胺

15、替莫唑胺替莫唑胺对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者可以提高DCR、延长生存时间目前相关报道多为期临床研究，由于样本量较少，尚需大规模的期研究进一步证实17入组患者：NSCLC伴脑转移既往接受过全脑放疗和针对脑转移灶的化疗ECOG PS：0-2分主要终点：ORR次要终点：PFS OS 安全性替莫唑胺 第一周期内连续5天 150mg/mq/d；随后每个周期（28天）连续5天使用200mg/mq/d（无3,4级血液学毒性）前瞻性单臂多中心II期试验替莫唑胺 治疗非小细胞肺癌伴脑转移（经治）反应无进展期（月）总生存期（月）完全缓解，2(6.7%)19(12.1-25.9)24(12

16、.1-35.9)部分缓解，1(3.3%)11(8.4-13.6)14(10.9-17.1)疾病稳定，3(10.0%)4(2.9-6.4)8(6.7-11.9)疾病进展，24(80.0%)1.5(0.8-2.7)3(1.9-4.6)总体3.6(0.8-25.9)6(1.9-35.9)C.J.Twelves,R.L.Souhamiet al.Br.J.Cancer(1990),61,147-150SCLCSCLC脑转移的化疗脑转移的化疗-环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷建议对广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时在考虑WBRT

17、18入组患者：SCLC伴脑转移既往未接受过放疗或化疗主要终点：ORR次要终点：DCR 安全性环磷酰胺 1g/m2 i.v.day 1；长春新碱 2mg i.v.day 1；依托泊苷 100mg tds p.o.days 1-3每周期21天前瞻性单臂多中心II期试验环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷 一线治疗小细胞肺癌伴无症状脑转移反应脑部转移灶胸部病灶总体缓解率(%)10(53%)15(79%)10(53%)1、IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,et al.PhaseIItrialofgefitinibalonewithoutradiationtherapyforJapanes

18、epatientswithbrainmetastasesfromEGFR-mutantlungadenocarcinoma.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的非腺癌伴脑转移患者ORR为87.9%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS21.9个月吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月。EGFR 19号外显子缺失突变的患者较21号外显子L858R突变的患者预后更好【1】19IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,et al.LungCanc

19、er,2013,82(2):282-287分子靶向治疗分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼20主要终点：患者确诊脑转移后的生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）至挽救性放疗的时间 缓解率 安全性一项吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的期研究PDPD（挽救性放疗）（挽救性放疗）入组患者：EGFR基因敏感突变的肺腺癌未进行放射治疗的新发脑转移有活动性的颅外病灶ECOG PS：0-2分未使用过TKI治疗每日口服 吉非替尼 250mgWBRTSRTRR毒性毒性若经TKI治疗后颅外转移灶消失，则中止使用TKI，并可继续进行必要的放射治疗 结 论吉非替尼单药对于肺腺癌脑转移有着较好

20、的疗效EGFR19号外显子缺失突变的患者较EGFR21号外显子L858R突变的患者预后更好IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,et al.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼21所有患者19号外显子缺失突变21号外显子L858R突变患者例数412315CR13（31.7%）10（43.5%）3（20.0%）PR23（56.1%）13（56.5%）9（60.0%）CR+PR36（87.8%）23（100%）12（80.0%）SD4（9.8%）0（0.0%）3（20.0%）PD1（2.4%）0（0.0%）0（0.0%

21、）吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的ORR为87.8%19号外显子缺失突变组（n=23）的ORR为100%21号外显子L858R突变组（n=15）的ORR为80%脑转移灶缓解情况IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,et al.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼22颅内无进展生存期（iPFS）吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位iPFS为14.5个月19号外显子缺失突变组（n=23）的iPFS为17.5个月21号外显子L858R突变组（n=15）的iPFS为10.2个月（P=0.003）IuchiT,Shi

22、ngyojiM,SakaidaT,et al.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼23至挽救性放疗的时间吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位值为17.9个月19号外显子缺失突变组（n=23）的中位值为18.4个月21号外显子L858R突变组（n=15）的中位值为13.1个月（P=0.196）IuchiT,ShingyojiM,SakaidaT,et al.LungCancer,2013,82(2):282-287分子靶向治疗分子靶向治疗-吉非替尼吉非替尼24确诊脑转移后的生存期（OS）（主要终点）截止至末次随访，24例患者仍存

23、活。6个月，1年和2年的总生存率分别为97.6%，91.9%和48.6。吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位OS为21.9个月19号外显子缺失突变组（n=23）的OS为30.3个月21号外显子L858R突变组（n=15）的OS为19.8个月（P=0.025）BRAINBRAIN研究：全脑放疗（研究：全脑放疗（研究：全脑放疗（研究：全脑放疗（WBIWBIWBIWBI）+化疗对比埃克替尼化疗对比埃克替尼化疗对比埃克替尼化疗对比埃克替尼治疗伴脑转移的治疗伴脑转移的治疗伴脑转移的治疗伴脑转移的EGFREGFREGFREGFR突变的晚期突变的晚期突变的晚期突变的晚期NSCLCNSCLCNSCLCNS

24、CLC的的的的期研究期研究期研究期研究主要终点:颅内无进展生存时间(iPFS)次要终点:无进展生存时间(PFS)颅内客观缓解率(iORR)；总生存(OS)安全性和耐受性PFSWuYL,etal.2016WCLCAbstractPL03.05l伴伴脑转移的晚期移的晚期NSCLClEGFR 突突变阳性阳性&既往既往未接受未接受过EGFR TKI治治疗l脑转移灶移灶3个个l18-75 岁l预期生存期生存时间12 周周lECOG评分分0-1R1：1埃克替尼埃克替尼组125mg tidWBI 组30GY/3GY/10F化化疗 iPFS WBI+埃克替尼埃克替尼/化化疗埃克替尼埃克替尼+化化疗埃克替尼埃克

25、替尼125mg tid生存者继续随访颅内颅内+颅外PDPDPD颅外外颅内颅外OS25主要终点主要终点:iPFS6 月月12 月月47.0%43.0%72.0%48.0%24%4%0510152025时间(月)iPFS(%)020406080100组别 WBI 埃克替尼N7385事件3446中位(月，95%CI)4.8(2.4-7.2)10.0(5.6-14.4)P0.014HR(95%CI)=0.56(0.36-0.90)30N649497612013711246935781322614513HR(95%CI)0.80(0.40-1.61)0.43(0.22-0.80)0.47(0.25-0.

26、87)0.69(0.34-1.40)2.17(0.24-19.38)0.50(0.31-0.80)0.46(0.27-0.81)0.84(0.35-2.03)0.39(0.20-0.75)0.79(0.37-1.67)1.80(0.16-20.70)0.59(0.35-0.99)0.57(0.21-1.53)0.60(0.37-0.97)0.16(0.01-1.93)iPFS0.10.2 0.5 1 25 10因素 性别男女年龄60岁60岁ECOG PS01吸烟状态否是EGFR突变状态外显子19突变外显子21(L858R)突变罕见突变脑转移症状无有治疗一线二线WuYL,etal.2016WCL

27、CAbstractPL03.05埃克替尼更优WBI更优26次要终点次要终点:PFS6 月月55.0%22.0%33%12月月19.0%9.0%10%0510152025时间(月)PFS(%)020406080100组别WBI埃克替尼N7385事件6679中位(95%CI)3.4(2.1-4.8)6.8(5.7-7.9)P60岁ECOG PS01吸烟状态否是EGFR突变状态外显子19突变外显子21(L858R)突变罕见突变脑转移症状无有治疗一线二线0.10.2 0.5 1 25 10埃克替尼更优WBI更优WuYL,etal.2016WCLCAbstractPL03.0527颅内缓解率与总缓解率颅

28、内缓解率与总缓解率ORR(%)+26.2%P0.001+17.7%P=0.014+43.9%P0.001+24.0%P=0.001WuYL,etal.2016WCLCAbstractPL03.0528治疗相关毒性埃克替尼(N=85)(n(%)WBICT(N=73)(n(%)P值无10(11.8)9(12.3)-1/2级68(80.0)36(49.3)20(20.3-NR)/TonyMok,DavidSpigel,EnriquetaFelip,etal.2015ASCOAbr.8059;ShirishM.G.2016ASCOOralSession35DeBragancaKC,JanjigianY

29、Y,AzzoliCG,et al.JNeurooncol,2010,100(3):443-447.抗血管生成药抗血管生成药-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的36入组患者：NSCLC伴有活动性脑转移（脑转移初诊或经治复发）主要终点：PFS次要终点：ORR OS 安全性贝伐珠单抗（1例初始使用，5例经治复发）贝伐珠单抗 治疗非小细胞肺癌伴活动性脑转移的探索性研究中位PFS（月）中位OS（月）DCR贝伐珠单抗4.714.183%甘露醇甘露醇抗癫痫治疗利尿剂糖皮糖皮质激素激素对症治疗对症治疗37共识的主要内容一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治

30、疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访38肺癌脑转移肺癌脑转移 -预后及随访预后及随访预后：在分级预后系统（GPA）基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出 诊断特异性GPA(DS-GPA)。肺癌DS-GPA如下表：预后因素0分0.5分1分年龄（岁）6050-60 50卡式评分（分）32-31表1肺癌脑转移分级预后系统预后评分标准随访：诊疗后定期随访并进行相应的检查 一般为治疗后每2-3个月随访1次，病情变化时随时就诊，以便采取相应诊疗措施；包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等；39共识核心信息首部中国肺癌脑转移诊治专家共识手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈放疗可以缓解神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况化疗是不可或缺的治疗手段分子靶向治疗提供了新的治疗选择40谢谢谢谢41