肿瘤内分泌药物治疗胡夕春

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1、复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内分泌药物治疗胡夕春 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 内分泌系统人体内分泌腺和一些脏器内分泌组织所形成的体液调节系统。内分泌腺能制造出许多具有特殊作用的物质，我们把这些物质统称为激素。每个内分泌腺都能产生一种或一种以上激素。激素的化学成分大体上分为5类：蛋白质、多肽、糖蛋白、类固醇及氨基酸 。 分泌方式外分泌腺体产生的分泌物通过管道输出，并直接输送到脏器的腔道或体表，其呈液体状。内分泌不具有导管通过血液和淋巴输送到全身，并且在特定部位发挥作用。 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基

2、础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 下丘脑-垂体-肾上腺松果体甲状腺和甲状旁腺胰腺胃肠肾脏性腺 下丘脑分泌的主要调节激素激素名称调节的腺垂体激素促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）TSH（主要），GH，PRL，FSH促性腺激素释放激素（gonandotropin-releasing hormone，GnRH）LH，FSH促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone， CRH）ACTH生长激素释放激素（growth hormone-releas

3、ing hormone，CRH）GH生长激素抑制激素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH）GH（主要），TSH，ACTH，PRL催乳素释放激素（prolactin-releasing hormone，PRH）PRL催乳素抑制激素（prolactin-inhibiting hormone，PIH）PRL黑色细胞刺激素释放激素（melanocyte stimulatinghormone-re-leasing hormone，MRH）MSH黑色细胞刺激素抑制激素（melanocyte stimulatinghormone-in-hibiting hormon

4、e，MIH）MSH 垂体激素垂体即脑垂体，为位于颅底蝶鞍中的重要内分泌器官，由茎状垂体柄与下丘脑相连。从组织学上可将垂体分做腺垂体及神经垂体。腺垂体包括前部、结节部和中间部。神经垂体由下丘脑某些神经元直接延续而成。垂体分泌的激素相应分做腺垂体激素和神经垂体激素两类。 下丘脑激素主要的垂体激素及生理作用激素名称主要生理作用腺垂体激素生长激素（growth hormone，GH）促进机体生长促肾上腺皮质激素（corticotropin，ACTH）促进肾上腺皮质激素合成及释放促甲状腺素（thyrotropin，TSH）促进甲状腺激素合成及释放卵泡刺激素（follicle-stimulating ho

5、rmone，FSH）促进卵泡或精子生成黄体生成素（luterzilizing hormone，LH）促进排卵和黄体生成，刺激孕激素、雄激素分泌催乳素（prolactin，PRL）刺激乳房发育及泌乳 黑色细胞刺激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）促黑色细胞合成黑色素神经垂体激素抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）收缩血管，促进集尿管对水重吸收催产素（oxytocin，OT）促进子宫收缩，乳腺泌乳 绝经绝经 E, LH, FSH GnRHa E, LH, FSH 胰岛激素胰腺的内分泌部分称为胰岛。胰岛内有内分泌细胞 A（）细胞占20

6、-30，分泌胰高血糖素； B （）细胞占40-60，分泌胰岛素、胰岛素原和C肽 D细胞占5-15，分泌生长抑素 D1细胞占0-5，分泌舒血管肠肽（VIP） F细胞占5-10 ，分泌胰多肽 Ec 细胞占0-5 ，分泌5-羟色胺 现代内分泌学理论 “内分泌”概念内分泌神经内分泌：下丘脑旁分泌：邻近细胞（paracrine） 自分泌激素的内涵局部激素循环激素神经激素等 免疫因子淋巴因子和单核因子 乳腺癌内分泌治疗发展简史 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 生物学基础 激素依赖性肿瘤：肿瘤细胞恶变时，细胞可以部分

7、地或全部地保留正常的受体系统，肿瘤细胞中激素受体的功能与正常细胞相似，说明该肿瘤细胞的生长，仍然依赖原来的激素环境调节。激素非依赖性肿瘤：有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统保留很少或完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节。 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 分类 治疗方法手术治疗放疗药物治疗作用机制竞争性治疗添加性治疗抑制性治疗 竞争性治疗氟他胺与雄激素竞争雄激素受体。三苯氧胺与雌激素竞争雌激素受体结合速度比雌二醇（E2）和ER的结合速度快4倍解离速度却慢100倍 三 苯 氧 胺雌

8、激 素 受 体结 合脂 肪 肌 肉 肾 上 腺雄 激 素芳 香 化 酶雌 激 素依 西 美 坦 雌 激 素 受 体 三 苯 氧 胺依 西 美 坦芳 香 化 酶结 合 雌 激 素雌 激 素 受 体结 合抑 制 肿 瘤 生 长 肿 瘤 生 长 抑 制 肿 瘤 生 长三苯氧胺和依西美坦作用机制 添加性治疗添加性治疗中应用最多的是孕激素, 左甲状腺素作用机制改变体内内分泌环境通过负反馈作用抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，使雄激素前体生成减少，从而使雌激素生成减少。 抑制性治疗芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。 芳香化酶抑制剂雄烯二酮 雌二醇雌酮 小结概念靶器官内

9、分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 内分泌治疗的选择受体阳性是采用内分泌药物的先决条件 参考病人的其它临床资料 内分泌药物治疗的特点利用循证医学的数据资料来指导临床用药 内分泌治疗药物选择性雌激素受体调变剂孕激素类芳香化酶抑制剂 GnRH类似物氟他胺米托坦奥曲肽左甲状腺素钠 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 1477例患者随机分为3组单用三苯氧胺组371例 CAF和三苯氧胺同时用药组550例先用CAF然后再用三苯氧胺组556例 内分泌

10、药物应与化疗序贯用8年DFS 8年OS 10年DFSTAM 55% 67% 48%CAFT 62% 71% 53%CAFT 67% 73% 60% 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 适应症对激素敏感的肿瘤，包括：乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌等。治疗副瘤综合征，如类癌综合征。控制由癌症引起的症状包括厌食。孕激素可改善患者的一般情况，常用于治疗恶液质。 类癌综合征类癌过量分泌5-羟色胺、缓激肽、组胺、前列腺素及多肽激素等作用于血管的物质 5-羟色胺作用于平滑肌可产生腹泻、结肠炎及吸收不良组胺和缓激肽通过扩血管

11、作用而引起皮肤潮红前列腺素和多肽激素的作用尚需进一步研究 功能性类癌的确诊症状、体征而初诊确诊需证明尿中5-羟色胺的代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)的排泄量增加. 5-HIAA的正常值10mg/d (52mol/d)类癌综合征的病人大于正常值50mg/d(260mol/d). 比色法试验病人需禁食3天无5-羟色胺类食物(如香蕉、西红柿)一些药物包括愈创木酚甘油醚、美索巴莫、吩噻嗪也会干扰测试结果.第3天留24小时尿检测5-HIAA 奥曲肽抑制生长激素、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素及胃酸分泌等的作用较生长抑素更强。奥曲肽能抑制绝大多数具有神经内分泌功能肿瘤的增殖适用于神经内分泌系统肿瘤，如

12、类癌综合征、胃泌素瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤、生长激素释放激素瘤、胰高糖素瘤、胰岛素瘤、胰源性异位Cushings综合征、肺燕麦细胞癌、甲状腺髓样癌等。 左甲状腺素钠替代和抑制治疗左甲状腺素钠为人工合成的四碘甲状腺原氨酸。片剂50ug, 100ug*100片。在成人应以小剂量开始，逐渐增加至最佳剂量，一般为100-150 ug/日。甲状腺制剂有左旋甲状腺素钠（LT4），三碘甲状腺原氨酸（LT3）及甲状腺片，三者强度比大约为0.1mg T4 = 25 g T3 = 40 mg甲状腺片，此外尚有Euthroid（优甲乐，每片含T4 0.06mg，T3 15g），Thyrolar 每片含T4 0.

13、05mg,T3 12.5g)。 甲地孕酮对接受放疗的头颈部癌和肺癌患者的支持治疗作用 McQuellon RP，et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002入组病例56例采用双盲、安慰剂对照法研究。入组病例都接受了头颈部或胸部放疗（总量为50Gy-70Gy）。 观察指标体重变化 健康相关的生存质量生存质量评分（Functional assessment of cancer therapy，FACT法） 小结使用醋酸甲地孕酮刺激食欲作为预防用药是有效的。它可以帮助接受放疗的头颈部癌和肺癌患者，在整个治疗期间维持原有体重并改善生存质量。 醋酸甲地孕酮

14、在非小细胞肺癌的恶病质和厌食中的作用 Ulutin HC, Arpaci F, Pak Y. Tumori 2002比较口服两种不同剂量甲地孕酮（Megestrol acetate，MA）3个月，治疗肿瘤相关性恶病质和厌食的疗效。一共有119例病人 。 入组标准签知情同意书组织学诊断期NSCLC；年龄18岁75岁；ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）评分12分；预期生存期3月；既往6个月中体重下降超过10%；没有脑转移、阻塞性疾病、腹水和浮肿；没有内科消化性溃疡、肝硬化、代谢性疾病、血栓栓塞或严重的心血管疾病史； 无除黑色素瘤外的其它继发性恶性疾病；

15、未使用过可的松和雄激素。 MA的剂量水平和持续时间对体重的影响 时间增加稳定减少出组I组160mg/d第一月17 20 22 0第二月18 20 21 0第三月18 21 20 0II组320mg/d第一月22 23 15 0第二月28 20 12 0 第三月34 16 9 1 小结醋酸甲地孕酮能够安全、有效地应用于晚期NSCLC的治疗。尽管较低剂量的醋酸甲地孕酮能有效治疗恶病质和厌食，但是较高剂量似乎更为有效。 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 选择性雌激素受体调变剂 Selective estroge

16、n receptor modulator, SERM它对某些组织或器官（如骨骼）的雌激素受体具有刺激作用，而对于另外一些组织或器官（如乳腺及子宫）的雌激素受体具有抑制作用。不同的雌激素调节基因 完善SERM应对乳腺细胞有抗雌激素作用防止骨质掉失对肝脏毒性低对血脂有益作用对心血管系统有保护作用对子宫内膜没刺激维持脑思维能力 Adopted from Rita de Cassia M Dardes & V Craig Jordan CNS:E 作用乳腺Anti-E胆固醇保持骨质密度无DNA加合物子宫内膜: Anti-E 雷洛昔芬苯并噻吩类化合物，与三苯氧胺分子结构最大的不同是羰基桥。羰基桥使得碱性

17、侧链的分子空间取向发生了改变，决定了雷洛昔芬有别于三苯氧胺的独特生物活性。在子宫、乳腺组织中可拮抗雌激素的作用在骨、脂代谢方面具有拟雌激素作用主要用于治疗骨质疏松它可能与深静脉血栓形成和脑血管疾病发生有关。 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 耐药性 肿瘤细胞的异质性，肿瘤组织含ER阳性细胞和ER阴性细胞。 TAM长期使用后，肝脏代谢途径发生改变，代谢产物随之发生改变或产生无效代谢产物。 ER 缺失或结构有突变。 ER对微量的雌激素超敏感。肿瘤细胞的相关生长因子信号级联反应可异常活化，如Heregulins

18、, 表皮生长因子和胰岛素样生长因子等。 Estrogens Known SERMs Novel ER/ERSelective LigandsEstradiol Diethylstilbestrol TamoxifenToremifene R,R-THC ER Agonist &ER AntagonistHO OHOHHO O N EtEtHO OH Ligands for Estrogen Receptors CN OH HO DPNER Agonist O NCl 逆转耐药性托瑞米芬是一种新的非类固醇类三苯乙烯衍生物。本品单剂量口服所产生的抗雌激素作用时间与TAM相同在细胞核内的滞留时间则明

19、显长。荟萃分析示两个药物有明显的交叉耐药性。 逆转耐药性2 Iressa 小结概念靶器官内分泌治疗生物学基础内分泌治疗分类内分泌治疗选择与化疗药物联合适应症理想的内分泌治疗药物耐药性药物毒性及处理 内分泌药物心脏毒性 Adjuvant Letrozole vs Tamoxifen in Receptor-Positive Breast Cancer Adjuvant letrozole significantly prolonged DFS vs TAM Estimated absolute difference at 5 years, 2.6% Hazard ratio = 0.81, P

20、= .003 Median follow-up, 25.8 months Cumulative incidence of breast cancer events 3.4% lower among letrozole-treated patients (P .001) Adverse events more common with letrozole: Hypercholesterolemia 43.6% vs 19.2% Grade 3-5 cardiovascular events Cardiac events, 2.1% vs 1.1% (P 1.5: Lifestyle, reassurance T-Score 1.5 to 2.5: Calcium, Vitamin D T-Score 2.5: Bisphosphonates 总结内分泌治疗具有给药方便、不良反应少和疗效持久等优点。 内分泌治疗已成为治疗癌症的重要手段 。