辅助生育促排卵治疗

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1、生殖内分泌的基本概念 下丘脑 垂体促性腺激素释放激素 (GnRH) 垂体 促性腺激素 FSH LH 孕激素 雌激素 中枢皮层 生 殖 内 分 泌 轴 ？ 相关腺体 皮层 下丘脑 垂体促性腺激素释放激素 （ GnRH） 垂体 卵泡刺激素 （ FSH） 黄体生成素 （ LH） 卵巢 甾体激素： 雌激素 （ E2） 孕酮 （ P0） 睾酮 （ T0） 蛋白激素 抑制素 -激动素 （ Inhibin-Actin） 上级激素对下级有刺激作用 ， 下级激素对上 级有副反馈也有正反馈作用 基 础 体 温 、 激 素 水 平 与 子 宫 内 膜 1 14 28 基础 体温 垂体 激素 卵巢 激素 卵巢 内膜

2、卵泡 黄体 雌激素 孕激素 FSH LH 月经 卵泡期 排卵期 黄体期月经 天数 卵泡的发育 一个卵泡 从开始生长到最终成熟需约 85 天 募集（ MC1-4天） -选择（ MC5-7天） - 优势化 患者群的定义 排卵诱导采用何种临床手段需要了解寡排卵 无排卵的原因 WHO 1类 低促性腺激素性机能不全 无排卵 WHO 2类 正促性腺激素性机能不全 无排卵 WHO 3类 高促性腺激素性机能不全 无排卵 WHO 1类 低促性腺激素性机能不全性无排卵 这组妇女 ( 5-10% ) 通常无月经 她们的 FSH 水平低或低正常，且 (E2)水平低 WHO 2类 正常促性腺激素性机能不全性无排卵 临床

3、上遇到得最多的无排卵妇女 (70-85% ) FSH和 E2水平正常，而黄体生成素 (LH) 水平可能 正常或升高 这组妇女包括多囊卵巢综合征 (PCOS)的患者， 且占大多数 WHO 3类 高促性腺激素性机能不全性无排卵 占无排卵病例的 10-30% 主要原因是成熟前卵巢衰竭 通常对治疗无反应 排卵障碍的临床诊断 无排卵的症状 内分泌功能的测定 排卵监测 排卵的监测 基础体温测定 最低点 宫颈黏液 Insler评分 8-10分 B超监测 最大卵泡直径 22-24 mm 激素的测定 尿黄体生成激素（ LH） + 血清雌激素 (E2) 选择最佳扳机时间注射 hCG 排卵障碍的治疗 -诱发排卵 随

4、着生殖医学的进展，治疗目的不同， 在概念上又分为 超排卵 一般诱发排卵 单卵泡 无排卵 PCO (WHO II型 ) WHO I型 多卵泡 无法解释的亚生育状态 IUI IVF 卵巢刺激策略 排卵诱导 控制性卵巢刺激 超排卵（ Superovulation） 以药物的手段在可控制的范围内诱发多个卵泡的发育 和成熟， 又称为 控制性超排卵 ,治疗的对象可以有正常 的排卵功能。 用于辅助生育技术（ IVF、 ICSI等）刺激 超排卵周期，目的是增加获取的成熟卵子的数目，通 过选择优质胚胎而提高妊娠率，并提供多余的胚胎冷 冻和以后的移植和供胚。 诱发排卵（ Induced Ovuiation） 在有

5、排卵障碍的情况下采用药物和手术 的方法诱导排卵的发生，一般以诱导单 个卵泡或少数卵泡的发育为目的。 理想的 COH 用药物对卵巢进行超常的刺激以得到适当多数目的 高 质量的卵子 用药后体内的 内分泌环境及子宫内膜条件 要适合胚胎 的着床、生长、发育 尽量减少 副作用 如卵巢过度刺激综合征（ OHSS），整 个过程可以被人们所调控 虽然到目前仍没有一种 COH方案可以完全满足上述条件 或适合所有病人，但随着人们经验的积累及新药研制 成功， COH也在不断改进及完善。 方案 非体外受精（试管婴儿）用促排卵方案 克罗米酚促排卵 促性腺激素促排卵 IVF用促排卵 长方案 短方案 非卵巢性闭经 个体化

6、促排卵的有关问题 第一代：克罗米芬等； (一种抗雌激素药物 ,首次应用 于 1959年 ) 第二代： HMG； 第三代： FSH 第四代：重组药物（ FSH， LH） 科技含量高 高定价，受保护； 批量生产，来源无限 低成本； 高纯度 没有批间差异 一代产品是另一代产品不足的补充，没有谁比谁 好的问题。对于个体病人来说，哪一种能使其怀孕而 又花钱最少，这个药品对她来说就是最好的。 克罗米酚促排卵 CC在过去的 30年中被广泛用于治疗无 排卵性不孕症，持别是 PCOS的妇女。 CC在 多数情况下诱导单个卵泡发育， OHSS发生 率低，多胎妊娠率低。 价廉，安全，有效，在 21世纪仍是应用 最广泛

7、的促排卵药物之一。 CC是抗雌激素（ E）类药物，主要用于下 丘脑 -垂体水平竞争 E受体，降低 E水平，阻 断内生 E的负反馈作用，诱发下丘脑产生 GnRH，刺激垂体分泌 FSH、 LH，以促进 多个卵泡的发育。 C C C C 不良反应 与用量大有关系，最常见的是面潮 红（ 10%），腹胀或酸痛（ 5.5%） ,乳房不适 (2%)，恶心、呕吐（ 2.2%） ,视力障碍 (1.5%), 头痛 (1.3%)。 CC促排卵率 达 80%-90%，但妊娠率仅为 40%， 而且不改善卵母细胞 质量， 因此对月经周 期规律或排卵正常的妇女并不能改善其 妊娠率 适应症 无排卵患者 体内正常雌激素水平 单

8、用黄体酮撤退有出血 黄体功能不好 常规用法 自然月经或人工诱发月经周期第 5天开始，最初 用 100mg，每日一次，共 5天，停药后隔日一次 B超监测，待卵泡直径 18mm时给予 HCG使卵 泡最后成熟并排卵，指导同房或人工授精 。 建议在最后一次服药后 5天开始性生活 , 隔天一次 , 共 8天 . C C 80%排卵发生在停药后 5-10天 10-15%在停药后 11-15天排卵 枸橼酸克罗米芬 排卵率 80% 妊娠率 30-40% WHO II类患者用枸橼酸克罗米芬诱导排卵的累积 排卵率和活产率 3 6 9 12 0 25 50 75 100 启动枸橼酸克罗米芬后的时间 (月 ) 累积百

9、分比 首次活产 (n=98; 38%) 首次排卵 (n=194; 75%) ntotal=259 Imani et al. Fertil Steril 2002;77:917 用 CC诱发排卵失败的原因： 未发生排卵形成 LUFs 有卵泡生长，停药 21天以上未发生排卵 LUFs的发 生率高达 31%，而自然周期仅为 10% 出现 CC抵抗 使用 CC150mg 5天无效时应怀疑 （ LH T 肥胖合并胰岛素抵抗 双卵巢增大） 抗雌激素作用 宫颈粘液 /内膜 /LH 分泌 治疗 6个月后 , 妊娠率非常低 , 继续下去没有意义 提高 CC促排卵效果采取的措施 增加剂量，延长用药时间 糖皮质激素

10、 溴隐停 促性腺激素 手术激光打孔 OC ： 抑制下丘脑 -垂体 -卵巢轴 提高 CC促排卵效果采取的措施 增加剂量 ： Gysler发现 50%患者用 50mg即可 导致排卵， 74%患者增加至 100 mg方可排卵， 仍有 28%者 150 mg时仍不排卵， 18%者 250 mg时也无排卵发生。 提前用药 于月经周期的 13天应用。研究认 为早用 CC尽管从月经来潮到排卵时间缩短了， 但最后一次 CC到卵泡成熟的时间却延长了， 这就使外周感受组织（子宫颈子宫内膜）有时 间摆脱抗雌激素作用。而且研究表明早给药可 使卵泡晚期的血流阻力下降。 提高 CC促排卵效果采取的措施 OC ： 抑制下丘

11、脑 -垂体 -卵巢轴 监测卵泡 监测卵泡至最大卵泡直径为 1.8-2.2cm HCG 5000-10000单位肌肉注射 卵泡数量越多则注射 HCG的量应相应减少 如果 1.4cm以上的卵泡超过 4个则不注射 HCG， 以避免出现过度刺激综合症 肌注 HCG 36 小时行 IUI或指导同房 第 16天如果未来月经，可查尿 HCG了解是 否怀孕 合并用药雌激素 内膜薄 长期应用克罗米酚，体内雌激素活性下降，导 致宫颈粘液和内膜发育的异常 戊酸雌二醇（补佳乐或协坤） 0.5mg 1mg、 倍美力 0.3mg以及其他天然雌激素 月经第 5天开始每天 1次，连用 25天 不可用乙烯雌酚等合成雌激素，会引

12、起幼女阴 道透明细胞癌 合并用药 FSH或 HMG 卵泡发育不好 尿促性素（ HMG FSH/LH=1:1） 国产 HMG于 1983年应用与临床，已成为高 效、重要的促排卵制剂之一。每安剖含有 FSH及 LH各 75单位，直接促卵泡成熟发育。 1-2支 /d，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿） 需要密切监测卵泡发育，防止过度刺激综合征的发生 合并用药 高水平的 LH及 T对卵子的质量及卵泡发育均有影响，因此 在促排卵前应降低 LH和 T水平改善内分泌环境。 方法：可用口服避孕药和 Diane-35（ cpa2mg、乙炔 雌二醇 35ng）。 对于雄激素明显增高者可加用雄激素 受体拮抗剂安体

13、舒通 40 80mg， qd 或肾上腺皮质激素。 对存在胰岛素抵抗者给予二甲双胍 500 mg tid 抑制 糖原异生，促进周围组织对葡萄糖的利用，增强周围 组织对胰岛素的敏感性。 CC抵抗的对策 -腹腔镜下手术治疗： 适用于无明显代谢性紊乱、不肥胖者。 目的 使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流， 破坏一定量的卵巢基质使 E和 T水平下降，促进 自发排卵 效果 术后 LH维持 2 个月低水平后缓慢上升， 同时 E， 2W后恢复； T 排卵率 升高，周期 妊娠率 25% CC抵抗的对策 -腹腔镜下手术治疗： 方法 ：每侧卵巢表面打 810孔，深 5mm，直 径 3 5mm。 优点 ：创面小、粘连

14、少、同时可了解盆腔情 况。 缺点 ：没解决内分泌紊乱的根本因素，效果 短，若术后 3个月未妊娠，则宣告失 败。由于卵巢组织受到破坏，影响以 后卵巢的反应性。 IVF促排卵方案 The Programs of Ovulation Induction Using GnRHa. Short -5 0 5 10 15 20 25 30 GnRH-a FSH or HMG hCG Long 常用药物 促卵泡素 （ FSH） FSH/LH= 75:1 HP-FSH（高纯 FSH FSH/LH= 75 :0.1） Gonal-F（基因重组 FSH FSH/LH=75:0） 瑞士 Serono公司 75IU/

15、支 生物标称质量标称 常用药物 促性腺激素释放激素激动剂（ GnRHa） ： 天然为十肽。 目前常用的几种制剂 阿拉瑞林（珠海丽珠） 150g/日 达必佳（德国辉灵） 0.1mg/支， 1支 /日 Buserelin（德国） 600-900g/日，喷鼻 长方案 机制 用 GnRHa降调节的原理，完全抑 制自主促性腺激素分泌，特别是排 卵前 LH高峰 在前一周期黄体期开始用药，避开 一过性促性腺激素高峰 从早卵泡期开始用外源性促性腺激 素促卵泡生长 适应症 准备行体外受精 年龄小于 35岁 血 FSH10miu/ml 过去用长方案反应不好 机制 在早卵泡期开始应用 GnRHa 利用发生降调节之前

16、的一过性内源 性 FSH高峰与外源性促性腺激素联 合作用募集卵泡 以后持续 GnRHa作用抑制自主 LH高 峰 外源性促性腺激素促卵泡生长 方法 月经第 2天开始每日 GnRH-a 0.1mg 及 HP-FSH 225300IU 第八天开始监测 B超和 E2水平 至少有 3个大于 18mm直径的卵泡时， 停用 GnRH-a和 HP-FSH，给予 HCG 10000IU HCG 注射后 36小时取卵 ET后黄体支持 HCG 1500单位隔 2天注射一次，共 3次 黄体酮 40mg 100mg每日一次 如果有卵巢过度刺激综合征的危险则不 用 HCG 预 防 体会：预防为主 高危人群，严密监测； Gn及 HCG用量； 取消周期， coasting ，冷冻胚胎； 提前取卵（注射 HCG后 10和 36小时）； 取卵时尽可能吸取所有卵泡； 黄体支持：黄体酮，不用 HCG； 及早应用白蛋白预防：降低游离 E2和有害因子 预后： OHSS是一种 自限性疾病，如果给予及时、 恰当的治疗，一般在 10-14天治愈，一旦妊娠可加重 OHSS，症状可持续 2-3个月，多数患者不会出现严重 后遗症，但是也有不可预测的情况，出现肾衰、肝功 损害、血栓形成、栓塞引起的神经系统障碍、 ADRS 甚至危及生命。