造血功能障碍性贫血

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1、 造 血 功 能 障 碍 性 贫 血 是 由 于 造 血 干 （ 祖 ） 细 胞 增 生 、 分 化 障 碍 和 /或 骨 髓 造 血 微 环 境 发 生 异 常 或 破 坏 ， 导 致 以 贫 血 为 主 要 表 现 的 造 血 功 能 障 碍 性疾 病 。 再 生 障 碍 性 贫 血 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 再 生 障 碍 危 象 再 生 障 碍 性 贫 血（ aplastic anemia， AA） 简 称 再 障 是 一 组 化 学 物 质 、 生 物 因 素 、 电 离 辐 射 及不 名 原 因 引 起 的 骨 髓 造 血 功 能 衰 竭 ， 以 造 血 干 细

2、胞 损 伤 ， 骨 髓 脂 肪 化 ， 周 围 血一 系 、 二 系 或 全 血 细 胞 减 少 为 特 征 的 疾 病。 患 病 率 （ Prevalence ） 国 内 资 料 报 道 ， 我 国 发 病 率 为 0.76/106 牡 丹 江 地 区 1974年 为 10.8/106， 1985年 为 13.5/106。 日 本 1981年 比 1972年 增 长 20 好 发 于 青 壮 年 ， 男 性 多 于 女 性 ， 男 女 比 例为 2.6 4： 1 1888年 Ehrlich首 次 报 道 1961年 Till与 McCulloch首 次 证 实 造 血 干 细胞 的 存 在

3、， 并 发 现 再 障 时 造 血 干 细 胞 减 少 1971年 Knospe发 现 造 血 微 环 境 病 变 可 导 致再 障 1962年 中 科 院 血 液 学 研 究 所 率 先 使 用 雄 激素 治 疗 再 障 60年 代 北 京 大 学 附 属 人 民 医 院 采 用 骨 髓 移植 治 疗 再 障 成 功 病 因 1 原 发 性 ： 占 80%88%， 病 因 不 明 。 2 继 发 性 ：（ 1） 药 物 氯 霉 素 、 保 泰 松 、 阿 司 匹 林 、 消 炎 痛 等， 是 引 起 AA最 常 见 的 病 因 。（ 2） 化 学 物 质 苯 及 苯 类 化 合 物 、 杀

4、虫 剂 及 重 金 属等 ， 以 前 者 最 为 常 见 ， 其 毒 性 损 害 是 累 积 性 的 。（ 3） 病 毒 感 染 肝 炎 病 毒 、 EB病 毒 、 巨 细 胞 病 毒 、登 革 热 病 毒 等 。（ 4） 电 离 辐 射 具 有 剂 量 依 赖 性 ， 与 组 织 的 特 异 敏感 性 有 关 。（ 5） 妊 娠 欧 美 国 家 多 见 。 发 病 机 制 （ 1） 造 血 干 细 胞 内 在 缺 陷 ： 包 括 量 的 减 少和 质 的 异 常 ， 二 者 共 同 导 致 再 生 障 碍 性 贫血 患 者 骨 髓 总 体 集 落 形 成 能 力 降 低 。 骨 髓 移 植

5、可 恢 复 其 造 血 功 能 。 （ 2） 异 常 免 疫 反 应 损 伤 造 血 干 细 胞 ： 与 细胞 及 体 液 免 疫 调 节 异 常 有 关 。 T淋 巴 细 胞 及其 分 泌 的 某 些 造 血 负 调 控 因 子 可 导 致 造 血干 /祖 细 胞 增 殖 和 分 化 损 伤 。 （ 3） 造 血 微 环 境 及 支 持 功 能 缺 陷 ： 某 些 致病 因 素 在 损 伤 造 血 干 /祖 细 胞 或 诱 发 异 常 免 疫反 应 的 同 时 累 及 了 造 血 微 环 境 中 基 质 细 胞 。 （ 4） 遗 传 因 素 ： 部 分 患 者 存 在 对 某 些 致 病因

6、素 诱 发 的 特 异 性 异 常 免 疫 反 应 易 感 性 增 强及 “ 脆 弱 ” 骨 髓 造 血 功 能 遗 传 倾 向 。 再 障 的 诊 断 标 准 1 全 血 细 胞 减 少 ， 网 织 红 细 胞 绝 对 值 减 少 。 2 一 般 无 肝 脾 肿 大 。 3 骨 髓 至 少 1个 部 位 增 生 减 低 或 重 度 减 低 （ 如 增 生 活 跃 ， 须 有 巨 核 细 胞 明 显 减 少 ） 骨 髓 小 粒 非 造 血 细 胞 增 多 （ 有 条 件 者 作 骨 髓 活 检 等 检 查 ， 显 示 造 血 组织 减 少 ， 脂 肪 组 织 增 多 ） 。 4 能 除 外 引

7、 起 全 血 细 胞 减 少 的 其 他 疾 病 ，如 阵 发 性 睡 眠 性 血 红 蛋 白 尿 症 、 骨 髓 增 生异 常 综 合 征 中 的 难 治 性 贫 血 、 急 性 造 血 功能 停 滞 、 骨 髓 纤 维 化 、 急 性 白 血 病 、 恶 性组 织 细 胞 病 等 。 5 一 般 来 说 抗 贫 血 药 物 治 疗 无 效 。 分 类 （ 一 ）再生障碍性贫血 先 天 性 再 障获 得 性 再 障 原 发 性 再 障继 发 性 再 障 药 物 和 化 学 因 素感 染 因 素电 离 辐 射内 分 泌 因 素 分 类 （ 二 ）再生障碍性贫血 急 性 再 障慢 性 再 障 起

8、 病 急病 程 短贫 血 、 出 血 、 感 染 严 重起 病 慢病 程 长 ， 4年 以 上贫 血 为 主 ， 出 血 、 感 染 轻 诊 断症 状血 象骨 髓 象骨 髓 组 织 学 症 状 急 性 再 生 障 碍 性 贫 血 （ 重 型 再 生 障 碍 性 贫 血 - 型 ） 临 床 表 现 ： 发 病 急 ， 进 展 迅 速 ， 病 程 短 ，贫 血 呈 进 行 性 加 剧 ， 常 伴 有 严 重 感 染 、 内脏 出 血 。 慢 性 再 生 障 碍 性 贫 血 临 床 表 现 ： 发 病 慢 ， 贫 血 、 感 染 、 出 血 均较 轻 。 急 性 再 生 障 碍 性 贫 血 除 血

9、红 蛋 白 下 降 较 快 外 ， 须 具 备 以 下 三 项中 之 二 项 ： （ 1） 网 织 红 细 胞 1%， 绝 对 值 15 109/L （ 2） 白 细 胞 明 显 减 少 ， 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 0.5 109/L。 （ 3） 血 小 板 20 109/L。 慢 性 再 生 障 碍 性 贫 血 血 红 蛋 白 下 降 速 度 较 慢 ， 网 织 红 细 胞 、 白 细 胞 、 中 性 粒 细 胞 及 血 小板 常 较 急 性 再 障 高 。 骨 髓 象 （ 急 性 再 障 ， AAA） 1. 增 生 减 低 或 重 度 减 低 ， 脂 肪 滴 多 见 。 2. 粒

10、、 红 两 系 细 胞 均 严 重 减 少 粒 系 以 成 熟 粒 细 胞 为 主 ， 红 系 以 中 、 晚 幼 红 细 胞 为 主 ， 细 胞 形 态 、 染 色 大 致 正 常 。 3. 淋 巴 细 胞 相 对 增 多 可 达 80 或 更 高 。 4. 巨 核 细 胞 明 显 减 少 ， 大 多 不 见 巨 核 细 胞 。 5. 浆 细 胞 、 组 织 嗜 碱 细 胞 、 网 状 细 胞 增 多 ， 成 堆 出 现 时 称 “ 非 造 血 细 胞 团 。 6 成 熟 红 细 胞 形 态 染 色 无 明 显 变 化 或 有 轻 度 大 小 不 一 1 骨 髓 增 生 程 度 不 一 ，

11、多 为 增 生 减 低 、 若 遇 代 偿 性 造 血 灶 可 增 生 活 跃 或 明 显 活 跃 。2 粒 系 细 胞 总 百 分 率 正 常 或 减 低 。3 幼 细 胞 总 百 分 率 可 减 低 、 可 正 常 、 甚 至 可 增 高 ， 但 可 见 晚 幼 红 细 胞 百 分 率 高 于 中 幼 红 阶 段 的 现 象 ， 且 胞 核 高 度 致 密 、 浓 染 呈 “ 炭 核 ” 样 ， 提 示 脱 核 迟 缓 。骨 髓 象 （ 慢 性 再 障 ， CAA） 4 M： E比 值 可 正 常 、 可 减 低 。5 淋 巴 细 胞 百 分 率 相 对 增 高 ， 但 比 急 性 型 轻

12、 。6 巨 核 细 胞 减 少 或 缺 如 ， 即 便 骨 髓 增 生 良 好 也 如 此 ， 此 为 诊 断 本 病 的 十 分 重 要 的 条 件 之 一 。7 浆 细 胞 、 网 状 细 胞 、 脂 肪 细 胞 常 见 增 多 。8 成 熟 红 细 胞 形 态 染 色 大 致 正 常 。 骨 髓 组 织 学骨 髓 增 生 减 低 ， 造 血 组 织 与 脂 肪 组 织容 积 比 降 低造 血 细 胞 减 少 ， 非 造 血 细 胞 比 例 增 加可 出 现 间 质 水 肿 、 出 血 甚 至 脂 肪 坏 死 先 天 性 再 障 诊 断 年 幼 儿 童 ， 智 力 低 下 ， 伴 先 天

13、畸 形 全 血 细 胞 减 少 ， 骨 髓 增 生 不 良 染 色 体 异 常 （ 重 要 依 据 ） 鉴 别 诊 断 1、 再 障 与 PNH 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 积 分 网 织 红 细 胞 计 数 铁 染 色 溶 血 试 验 2、 再 障 与 MDS RA MDS RA以 三 系 病 态 造 血 为 主 外 周 血 可 见 幼 红 、 幼 粒 、 异 常 红 细 胞 及 异常 血 小 板 治 疗 雄 激 素 免 疫 抑 制 剂 造 血 干 细 胞 移 植 中 医 中 药 病 例 介 绍 佟 某 某 ,男 ,17岁 。 因 痢 疾 服 用 氯 霉 素 1周 ,2月 后 突

14、然 昏 倒 ,之 后 常 感 头 昏 、 乏 力 、 心 悸 、 齿 龈 和 鼻 出血 、 柏 油 样 便 而 入 院 治 疗 。 住 院 105天 因 经 济 原因 而 出 院 。 诊 见 面 色 苍 白 ,神 疲 嗜 睡 。 实 验 室 检 查:血 红 蛋 白 35g L,血 白 细 胞 4 109 L,中 性0.51,淋 巴 0.46,血 小 板 72 109 L。 诊 为 重 度再 障 。 一 年 后 , 血 红 蛋 白 80g L,血 红 细 胞2.7 1012 L,血 小 板 70 109 L;2年 后 ,血 红 蛋白 110g L,血 白 细 胞 5 10 9 L,血 小 板10

15、0 109 L;已 上 班 工 作 。 定 义 ： 单 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 (pure red cell aplasia， PRCA)简 称 纯 红 再 障， 是 由 多 种 原 因 引 起 的 以 骨 髓 单 纯 红 系 造 血衰 竭 为 特 征 的 一 组 疾 病 。 分 类 ： 分 为 先 天 性 和 获 得 性 两 类 ， 后 者 按 病 因 可 分 为 原 发 性 和 继 发 性 两 种 。 按 病 程 可 分 为 急 性 型 和 慢 性 型 。 先 天 性 纯 红 再 障 ： Diamond-Blackfan综 合 征 先 天 性 红 细 胞 生 成 综 合

16、 症 （ CDA） 获 得 性 纯 红 再 障 ： 原 发 性 原 因 不 明 继 发 性 自 限 性 ： 暂 时 性 儿 童 期 幼 红 细 胞 减 少 （ TEC） 溶 血 病 过 程 中 暂 时 性 再 障 危 象 B19微 小 病 毒 感 染 永 久 性 ： 肿 瘤 （ 胸 腺 瘤 、 恶 性 淋 巴 瘤 、 慢 淋 ） 自 身 免 疫 性 疾 病 （ SLE、 RA、 ITP） 药 物 （ 苯 妥 英 钠 、 氯 霉 素 、 异 烟 肼 等 ） 发 病 机 制 免 疫 介 导 性 PRCA： 体 液 免 疫 介 导 性 PRCA： 主 要 为 PRCA-IgG组 分 介导 T淋 巴

17、细 胞 介 导 性 PRCA： 主 要 为 T淋 巴 细 胞 介导 的 BFU-Es、 CFU-Es免 疫 损 伤 药 物 相 关 性 PRCA： 相 关 药 物 对 BFU-Es、 CFU-Es的 直 接 毒 性 作 用 ，主 要 药 物 为 氯 霉 素 、 异 烟 肼 、 硫 唑 嘌 呤 、 甲 基 多 巴等 。 病 毒 诱 导 性 PRCA： B19微 小 病 毒 感 染 有 贫 血 症 状 （ 如 苍 白 、 心 悸 、 气 短 等 ） 无 出 血 、 无 发 热 无 肝 脾 肿 大 血 象骨 髓 象实 验 室 检 查免 疫 学 检 查骨 髓 祖 细 胞 培 养 呈 正 细 胞 性 贫

18、 血 ， HCT减 少 ， MCV、 MCH和 MCHC均 正 常 网 织 红 细 胞 数 量 和 绝 对 值 均 减 少 ， 白 细 胞 和 血 小 板 正 常 或 轻 度 减 少 ， 少 数 急性 型 可 降 低 ， 白 细 胞 分 类 正 常 ， 红 细 胞 和 血 小 板 形 态 正 常 。 红 系 各 阶 段 比 例 均 降 低 ， 幼 红 细 胞 3%5%。 粒 细 胞 系 和 巨 核 细 胞 系 各 阶 段 均 正 常 。 当 红 系 严 重 减 少 时 ， 则 粒 系 相 对 增 加 ， 但原 始 粒 和 早 幼 粒 增 加 不 多 ， 有 时 晚 幼 粒 细胞 梢 增 加 。

19、 个 别 患 者 的 巨 核 细 胞 可 增 多 ， 三 系 细 胞 无病 态 造 血 的 形 态 异 常 ， 无 髓 外 造 血 的 表 现 。 Ham试 验 及 Coombs试 验 阴 性 ， 血 清 铁 、 总 铁 结 合 力 及 铁 蛋 白 可 增 加 。 尿 Rous试 验 阴 性（ 频 繁 输 血 者 Rous试 验 可 阳 性 ） 。 检 测 血 浆 游 离 血 红 蛋 白 、 结 合 珠 蛋 白 及 间接 胆 红 素 ， 以 除 外 某 些 溶 血 表 现 。 抗 幼 红 细 胞 抗 体 、 抗 EPO抗 体 可 阳 性 。 部 分 病 例 （ 主 要 是 继 发 性 慢 性

20、型 ） 血 清 中可 出 现 多 种 抗 体 ， 如 抗 核 抗 体 、 冷 凝 集 素、 抗 线 粒 体 抗 体 、 类 风 湿 因 子 和 红 斑 狼 疮细 胞 因 子 等 。 部 分 病 人 BFU-E和 CFU-E减 少 ， 有 些 患 者 血 清 或 淋 巴 细 胞 能 移 植 正 常 人 BFU-E生 长 ， 对 CFU-E无 影 响 。 根 据 临 床 表 现 和 典 型 的 骨 髓 象 表 现 ， 一 般诊 断 不 难 。 骨 髓 增 生 良 好 ， 而 红 细 胞 系 显 著 减 少 或 缺乏 为 主 要 诊 断 依 据 。 （ 一 ） 若 粒 细 胞 系 和 巨 核 细 胞

21、 系 同 时 受 累引 起 全 血 细 胞 减 少 ， 应 与 再 生 障 碍 性 贫 血相 鉴 别 。 （ 二 ） 有 无 原 发 病 或 诱 因 ： 拍 X线 平 片 或CT以 确 定 有 无 胸 腺 瘤 。 （ 三 ） 发 病 前 用 药 及 毒 物 接 触 史 （ 继 发 性可 因 用 氯 霉 素 或 毒 物 苯 等 所 致 ） 。 （ 四 ） 有 无 恶 性 肿 瘤 或 自 身 免 疫 性 疾 病 （如 SLE） 或 其 他 血 液 病 （ 如 慢 性 淋 巴 细 胞性 白 血 病 ） ， 以 确 定 是 否 为 继 发 性 。 （ 五 ） 发 病 年 龄 ， 有 无 先 天 畸 形

22、 ， 父 母 是否 为 近 亲 结 婚 ， 以 除 外 先 天 性 患 者 。 （ 六 ） 除 外 MDS， 极 个 别 MDS以 幼 红 细胞 再 障 形 式 出 现 。 杨 X X ， 女 ， 3岁 ， 北 京 人 96年 病 儿 面 色 苍 白 、 体 弱 、 精 神 不 振 、 查体 ： 面 色 白 ， 消 瘦 、 体 弱 、 血 色 素 60-80克 /升 ， 最 低 50克 /升 ， 曾 就 诊 北 京 儿 童 医院 、 协 和 医 院 骨 穿 均 确 诊 纯 红 再 障 ， 用 强地 松 等 激 素 治 疗 无 效 ， 二 个 月 后 因 多 器 官功 能 衰 竭 死 亡 。 先

23、 天 性 再 生 障 碍 性 贫 血 （ congenital apiastic anemia） 又 称 先 天 性 全 血 细 胞 减 少 综 合 征 又 称 范 可 尼 贫 血 （ Fanconis anemia） 系 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病 。 先 天 性 再 生 障 碍 性 贫 血 Fanconi贫 血 的 临 床 类 型临 床 类 型 红 系 祖 细 胞 产 率 （ BFU-ECFU-E） 雄 激 素 治 疗 效 果 输 血 治 疗 无 生 长 ， 骨 髓 增 生 重 读 减 低 无 效 依 赖 输 血 仅 无 BFU-E生 长 ， 骨 髓 增 生 重 度 减 低

24、 无 效 依 赖 输 血 BFU-E减 少 ， 骨 髓 增 生 重 度 减 低 有 效 不 依 赖 输 血 BFU-E和 CFU-E低 于 正 常 ， 骨 髓 增 生 减 低 不 需 要 不 依 赖 输 血 BFU-E稍 减 少 ， 轻 度 贫 血 不 需 要 不 依 赖 输 血 BFU-E和 CFU-E正 常 或 稍 减 少 ， 血 象 正 常 不 需 要 不 依 赖 输 血 Fanconi贫 血 的 临 床 表 现遗 传 方 式 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病发 病 时 间 多 与 510岁 发 病男 ： 女 1.3： 1发 育 情 况 发 育 不 良 ， 岁 年 龄 增 长 逐 渐

25、出 现 发 育 停 滞先 天 性 畸 形 体 格 矮 小 ， 骨 骼 畸 形 ， 小 头 畸 形 ， 智 力 低 下 ， 肾 脏 萎 缩典 型 表 现 褐 色 沉 着 斑 ， 生 殖 器 发 育 不 全并 发 症 多 种 恶 性 肿 瘤 ， 以 髓 性 白 血 病 多 见 （ 一 ） 有 贫 血 的 一 般 表 现 ， 无 肝 脾 和 淋 巴 结 肿 大， 常 见 皮 肤 色 素 沉 者 ， 或 片 状 棕 色 斑 ， 可 有 出 血倾 向 和 感 染 。 （ 二 ） 伴 有 先 天 畸 形 ， 如 皮 肤 异 常 ， 骨 骼 畸 形 （拇 指 缺 如 或 畸 形 、 第 一 掌 骨 发 育

26、不 全 ， 尺 骨 和 脚趾 畸 形 等 ） ， 泌 尿 生 殖 系 特 别 是 肾 畸 形 或 先 天 性心 脏 病 等 。 体 格 矮 小 ， 小 头 畸 形 ， 智 力 低 下 等 。 （ 三 ） 家 族 中 可 见 同 样 患 者 ， 10%30%父 母为 近 亲 结 婚 。 （ 一 ） 血 象 ： 全 血 细 胞 减 少 ， 血 小 板 减 少出 现 最 早 ， 而 后 白 细 胞 减 少 。 贫 血 属 于 正细 胞 性 ， 但 也 可 见 红 细 胞 大 小 不 等 。 网 织红 细 胞 显 著 降 低 。 （ 二 ） 骨 髓 象 ： 骨 髓 增 生 不 良 ， 脂 肪 增 多，

27、 淋 巴 细 胞 、 浆 细 胞 、 组 织 嗜 碱 和 组 织 细胞 增 多 。 （ 三 ） 骨 髓 造 血 祖 细 胞 培 养 ： CFU-E和 CFU-C数 量 均 减 少 ， 根 据 其 骨 髓 单 个 核细 胞 在 提 外 的 生 长 情 况 可 分 为 5个 等 级 ： 无 任 何 红 系 细 胞 生 长 ， 骨 髓 增 生 重 度 减 低 ； 无 BFU-E生 长 ， 骨 髓 增 生 重 度 减 低 ； BFU-E减 少 ， 骨 髓 增 生 重 度 减 低 ， 但 不 需 输 血， 性 激 素 治 疗 有 效 ； BFU-E稍 减 少 ， 轻 度 贫 血 和 /或 血 小 板 减

28、 少 和 /或 大 细 胞 增 多 ； CFU-E和 CFU-C正 常 或 稍 少 ， 血 象 基 本 正 常 ，不 需 治 疗 。 （ 四 ） 染 色 体 检 查 ： 可 见 染 色 体 断 裂 、 缺失 、 易 位 、 环 状 或 多 着 丝 点 畸 形 ； （ 五 ） 抗 碱 血 红 蛋 白 增 多 和 红 细 胞 抗 原 持续 存 在 ， 约 半 数 患 儿 出 现 氨 基 酸 尿 。 （ 六 ） X线 骨 骼 检 查 及 肾 盂 造 影 对 本 病 诊 断有 参 考 价 值 全 血 细 胞 减 少 ， 骨 髓 增 生 不 良 ， 伴 先 天 畸 形 ， 临 床 上 可 考 虑 本 病

29、 。 淋 巴 细 胞 培 养 ， 加 DNA交 联 剂 后 出 现 大 量染 色 体 断 裂 等 异 常 是 诊 断 本 病 的 主 要 依 据。 再 生 障 碍 危 象 （ Aplastic Crisis） 是由 于 多 种 原 因 所 致 的 骨 髓 造 血 功 能 急 性停 滞 ， 亦 称 为 急 性 造 血 功 能 停 滞 （Acute Arrest of Hemopoiesis, AAH) 原 有 疾 病 病 毒 感 染药 物 原 发 病 表 现 红 系 造 血 停 滞 时 可 出 现 突 然 贫 血 或 原 有 贫血 加 重 粒 系 造 血 停 滞 及 血 小 板 减 少 可 伴

30、高 热 、 原有 发 热 加 重 或 有 出 血 倾 向 本 病 预 后 良 好 ， 1-2周 恢 复 Hb、 RBC、 Hct明 显 减 少 Ret急 剧 下 降 或 为 0 粒 细 胞 减 少 ， 淋 巴 细 胞 相 对 增 多 ， 粒 系 可见 中 毒 颗 粒 、 异 型 淋 巴 细 胞 或 组 织 细 胞 血 小 板 明 显 减 少 多 增 生 活 跃 ， 也 可 增 生 减 低 只 有 红 系 造 血 停 滞 时 ， 红 系 细 胞 少 见 ， 可见 巨 大 原 始 红 细 胞 伴 粒 系 造 血 停 滞 时 ， 粒 系 细 胞 少 见 ， 可 见巨 大 早 幼 粒 细 胞 伴 巨 核 系 造 血 停 滞 时 ， 巨 核 细 胞 数 量 减 少 三 系 造 血 停 滞 时 ， 骨 髓 象 与 AAA相 似 ， 但 可见 早 期 粒 、 红 细 胞 骨 髓 可 见 巨 大 原 红 及 巨 大 早 幼 粒 细 胞 可 见 反 应 性 异 型 淋 巴 细 胞 与 组 织 细 胞 增 多 支 持 治 疗 控 制 感 染