药物合成反应-缩合反应

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1、定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 缩合反应(C-C键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、 -羰烷基化反应亚甲基化反应,-环氧烷基化反应环加成反应 一、-羟烷基化反应Aldol缩合醇醛(酮)缩合不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)有机金属化合物的-羟烷基化 1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(

2、或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 + 5NaOH10% CH3 COH CH2 C HOHCH3 C HO CH2 C HOH 机理CH 3 C HO + OH CH2 C HO慢 H2O CH2 C HOCHCH3 O 快 CH3 C HO+H 2O 快 CH2 C HOCHCH3 OHCH3CH CH2 CHO + + OH 活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 X C COOC2H5R1R2 CHCOOC2H5X R1XCH2COOC2H5 CH3CHO + BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t. CH3 CH CH2COO

3、C2H5OH (95%) 除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如： CH2COOC2H5C6H5CHOH HNSi(CH3)32+LiCH2COOC2H5-78THF+ + -78THFLiCH 2COOC2H5 LiNSi(CH3)32C 6H5CHO CH3COOC2H5 CHCOOC4H9 tC(C6H5)2 OHCH3 + (C6H5)2COCH3CHCOOC4H9 tBr Mg+(81%)(91%) Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一 CHO CHCOOC2H5Br R+Zn/PhH/Et2O CH CHCOOC 2H5OH RH2

4、O CH CCOOC 2H5R 还原CH 2CHCH2OHR 氧化 CH2CHCHOR Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。 +R X Mg (C2H5)2O RMgX C C XR1R2 R3 THF4050+ Mg C C MgXR1R2 R3Grignard试剂Normant试剂 二、-卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 ArH HCHO HCl ZnCl2 ArCH2Cl H2O

5、+ + + 为芳环的亲电取代反应 供电子基取代 吸电子取代 COCH3OHClCH2 CH 2Cl COCH3OHClCH2HCHO/HClCOCH3OH 2530HCHO/HCl ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链 CH2ClKCN CH2(COOC2H5)2/EtO CH2CN CH2COOH CH2Cl CH2CH(COOC2H5)2 CH2CH2COOH 三、-氨烷基化反应Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecker反应 Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化

6、合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。 .HCl + RCOCH2CH2N CH3CH3H2O .HClHN CH3CH3HCHORCOCH3 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨 机理亲电取代反应 H+ R2N CH2+ H+HCHO RCH2NR2CH2NR2RH H2O R2NCH2 R2NCH2OHR2NH NCH3 OH, CO2 NCH3 OCOOHCOOH+-2

7、pH=5COOHCOOHOH2NCH3CH2CH2CHOCHO (90%) 3040NH (CH3)2NH HOAc NH CH2N(CH3)2 +HCHO+ (95%) 用途制备C-氨甲基化产物Michael 加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物 NH CH2COOHHCl/H2O N CH2CNNaCN/H2O/EtOHNH CH2N(CH3)2 (70%) OH (CH3)2NH OH CH2N(CH3)2H2/Ni,EtOH +HCHO+ OH CH3(42%) Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,

8、4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。 H RORO NHR RORO NHC RRCHO RORO NH2 Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。 O NaCN NH4Cl CCNNH2 水解 CCOOHNH2+ + 一 -羟烷基化反应 芳烃的-羟烷基化活性亚甲基化合物的-羟烷基化有机金属化合物的-羟烷基化 芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Frie

9、del-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。 Ar H CH2 CH2O AlCl3 Ar CH2CH2OH+ 活性亚甲基化合物的-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg: H2C(COOC2H5)2 CH(COOC2H5)2CH2 CH2O /EtOH C2H5OH EtONaHC COOC 2H5COOC2H5CH2CH2OH O COOC2H5O (70%) 有机金属化合物的-羟烷基化 2 CH2 CH2O 1.2.C4H9MgBrH2O C4H9CH2CH2OHCH CH 2OC6H5 1.2. H2OCH3MgI C6H5CHCH2CH3OHCH C

10、H 2OCH3 (CH3)2CuLi(C2H5)2O, 0 CH3CHCH2CH3OH(89%) (62%) 二、-羰烷基化反应 Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。 A、A、A为-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团A CH C C AA H+ C C AA CH2 A 机理+CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa CH(COOC2H5)2Na Ph CH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2O

11、Ph CH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OC 2H5OH Ph CH CH2 COC2H5CH(COOC2H5)2O PhCH CH C OC2H5O + CH(COOC2H5)2 C2H5O+ 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。催化剂量：0.10.3当量 主要应用：引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类 O CH3CH2CH2COOCH3 CHCNC2H5 CH2 CHCN KOH/MeOH9095C H5C2 CNCH2CH2CN + O CH3 CH2 CHCOOCH3+ t BuOK/t BuOH 10

12、0%53% Robinson增环反应O CH3 OPhH带水NHO CH3OCH2CH2COCH3 KOH/CH3OHO CH3O+ CH2 CHCOCH3 6365% Wittig反应Horner反应Knoevenagal反应Stobbe反应Perkin反应Erlenmeyer-Plchl反应 Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。 C OR3R4 (R)3P C R1R2+ CR3R4 R2R1C (R)3P O+R：烷基

13、、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。 C OR3R4 (C6H5)3P C R1R2+ C R3R4R2R1C(C6H5)3PO (C6H5)3PO C R1R2 R4R3C R4R3C R2 R1C + (C6H5)3PO Wittig反应的特点：羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类和-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成合成的双键能位于在能量不利的位置 Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩

14、水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩小甘油酸酯的合成反应。 + ROHNaXC CRR R2O COOC2H5 + RONaR2 CHCOOC2H5XC ORR CHRR C R2OCO2C CRR R2O COOH水解 Diels-Alder反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。 R1为吸电子基有利： 如-CHO, -COR, -COOR, -CN等R为供电子基有利R R1+ R1R 顺式加成 HHPhPh + OOO C CO O H H PhPhH HO 内向加成 HH HH OO O+ O O O +