药厂制药工艺验证PPT素材

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1、1 工 艺 验 证 2 本 节 内 容v 工 艺 验 证 介 绍v 验 证 文 件 介 绍v 工 艺 验 证 示 例 3 什 么 是 验 证 ?v证 明 任 何 程 序 、 生 产 过 程 、 设 备 、 物 料 、 活 动或 系 统 确 实 能 导 致 预 期 结 果 的 有 文 件 证 明 的 系 列活 动 （ 中 国 GMP）生 产 工 艺 系 指 通 过 一 项 作 业 或 一 系 列 作 业 并 与 设 备 系 统 、人 员 、 文 件 及 环 境 有 关 的 将 原 料 转 变 为 成 品 (包 括原 料 药 或 成 品 制 剂 )的 过 程 。 4 工 艺 验 证建 立 书 面

2、的 证 据 ， 高 度 保 证 规 定 的 工 艺 能 始 终 如一 地 生 产 出 符 合 预 期 标 准 和 质 量 属 性 的 产 品(FDA1987）书 面 化 的 证 据 ， 证 明 工 艺 在 所 建 立 的 参 数 范 围 内能 有 效 和 重 复 生 产 出 符 合 预 期 标 准 和 质 量 属 性 的医 药 产 品 。 (EU 2001)规 定 的 工 艺 能 始 终 如 一 地 生 产 出 符 合 预 期 标 准 和质 量 属 性 的 产 品 。 （ PIC/S 2001） 5 什 么 是 工 艺 验 证 ?工 艺 验 证 能 够 很 好 地 确 保 特 定 的 工 艺

3、始 终 可 以 生 产出 符 合 预 定 规 格 和 质 量 标 准 的 产 品 的 证 明 文件 。 6 什 么 是 工 艺 验 证 ?v 工 艺 验 证 是 GMP实 施 中 的 重 要 一 部 分 内 容 ；v 验 证 不 是 被 用 于 作 为 不 合 理 工 艺 操 作 的 借 口 ：灌 装 原 液 的 过 长 时 间 储 存 ；产 品 包 装 的 不 合 理 储 存 ；过 滤 器 的 超 长 时 间 使 用 ； 7 为 什 么 要 进 行 工 艺 验 证 ？v保 证 产 品 安 全 有 效 ， 保 护 病 人 生 命及 健 康v符 合 法 律 法 规 的 要 求v降 低 质 量 成

4、 本v工 艺 优 化 8 工 艺 验 证 的 成 本 与 收 益高 额 的 验 证 成 本 ， 隐 性 但 巨 大 的 商 业 效 益员 工 对 生 产 工 艺 更 好 地 了 解 ,提 高 工 作 效 率减 少 偏 差 发 生 率 ， 降 低 返 工 /退 货 的 批 次 ，避 免 召 回更 高 的 一 次 性 正 确 率 9 我 们 怎 样 进 行 工 艺 验 证 ？v 工 艺 验 证 十 大 原 则 ：1) 充 分 的 验 证 准 备 工 作2) 工 艺 验 证 并 非 试 验3) 必 须 对 验 证 工 艺 深 刻 理解4) 确 定 验 证 对 象 和 范 围5) 确 定 关 键 工

5、艺 参 数 6) 确 定 验 证 批 次7) 确 定 取 样 计 划8) 确 定 测 试 项 目9) 明 确 责 任10) 讨 论 10 1） 充 分 的 准 备 工 作v 有 完 善 的 操 作 说 明 书 ；v 分 析 方 法 经 过 验 证 ；v 关 键 检 测 仪 器 经 过 校 验 ；v 生 产 设 备 设 施 /公 共 服 务 系 统 经 过 验 证 ；v 现 场 有 批 生 产 记 录v 操 作 人 员 经 过 培 训 ， 并 获 得 相 应 资 质 ；v 完 成 实 验 性 工 作 11 2） 工 艺 验 证 并 非 实 验v 验 证 的 目 的 在 于 建 立 工 艺 的 一

6、 致 性 ；v 验 证 中 的 相 关 工 艺 参 数 必 须 进 行 良 好 的 定 义 ；v 验 证 发 现 参 数 偏 差 后 的 处 理 12 3） 必 须 对 验 证 工 艺 深 刻 理 解v 对 于 工 艺 的 理 解 直 接 影 响 到 工 艺 验 证 执 行v 下 列 内 容 非 常 重 要整 个 工 艺 分 为 几 个 阶 段 ；每 个 阶 段 需 要 达 成 哪 些 目 标 ；如 何 对 这 些 目 标 进 行 衡 量 ；有 哪 些 因 素 会 对 过 程 的 结 果 造 成 影 响 。 13 4） 确 定 验 证 对 象 和 范 围v 确 定 验 证 范 围列 出 所 有

7、 的 产 品 清 单 ， 包 括 不 同 的 规 格列 出 所 有 的 工 艺 流 程列 出 所 涉 及 的 所 有 生 产 设 备 和 介 质v 明 确 验 证 的 起 点 与 终 点例 ： 对 于 一 个 冻 干 粉 针 剂 生 产 工 艺 ， 是 否 将 配 液/灌 装 /过 滤 分 别 作 为 1, 2项 或 是 3项 工 艺 进 行验 证 ? 14 确 定 验 证 对 象 和 范 围v 工 艺 验 证 又 是 产 品 验 证 ， 不 同 的 产 品 必 须 分 别 进 行 验证 。对 于 同 一 种 产 品 存 在 不 同 的 浓 度 或 灌 装 规 格 ， 则 需要 根 据 列 出

8、 的 表 格 进 行 风 险 评 估 ， 减 少 工 作 量 。v 明 确 验 证 的 范 围 ， 待 验 证 工 艺 是 否 包 括 其 他 工 艺例 如 冻 干 粉 针 剂 其 灌 装 部 件 的 灭 菌 工 艺例 如 冻 干 粉 针 剂 的 灯 检 15 5） 确 定 关 键 工 艺 参 数关 键 工 艺 参 数 ： 能 够 影 响 关 键 工 艺 属 性 的 参 数关 键 工 艺 指 标 ： 产 品 可 以 衡 量 的 属 性 ， 这 个 属性 将 影 响 产 品 的 安 全 ， 有 效 。举 例 ： 以 一 个 特 定 的 配 液 工 艺 来 说 ， 溶 液 温 度必 须 严 格 进

9、 行 控 制 ； 如 果 温 度 过 高 ， 将 可 能 导致 产 品 的 变 性 降 解关 键 工 艺 参 数 = 温 度关 键 工 艺 指 标 = 降 解 产 物 限 度 16 5） 确 定 关 键 工 艺 参 数v 可 以 从 以 下 各 方 面 确 定 和 获 得 各 类 相 关 参 数 ：进 行 新 产 品 研 发 的 相 关 部 门 ；以 往 的 生 产 加 工 经 验 ；厂 房 、 设 备 设 施 的 相 关 数 据 。 17 5） 确 定 关 键 工 艺 参 数v 关 键 工 艺 参 数 应 经 受 恶 劣 条 件 挑 战 ， 以 此 证 明 其工 艺 适 用 性v 用 风 险

10、 评 估 的 方 法 确 定 恶 劣 条 件 ， 而 非 简 单 的 挑战 所 有 关 键 参 数 的 极 限v 恶 劣 条 件 应 是 发 生 概 率 较 大 的 情 况 ， 不 是 百 年 一遇 的 情 况 18 6） 确 定 验 证 批 次v 同 一 工 艺 所 有 品 种 及 规 格 必 须 得 到 验 证v 验 证 批 量 应 与 商 业 批 相 同 或 具 有 代 表 性v 通 常 对 于 一 个 工 艺 ， 至 少 3批 验 证 批 被 认 为 是可 接 受 的 19 7） 确 定 取 样 计 划v 取 样 地 点v 取 样 方 式v 取 样 工 具v 样 品 数 目v 样 品

11、规 格v 样 品 标 签v 样 品 储 存 20 8） 确 定 测 试 计 划v 一 般 是 以 加 强 的 方 式 ， 测 试 更 密 集v 应 至 少 涵 盖 将 来 例 行 检 测 项 目v 可 接 受 的 标 准 必 须 是 ：清 晰 明 了可 操 作 性 强条 理 清 楚相 关 性 强 21 9） 明 确 责 任在 验 证 开 始 时 明 确 职 责 ， 并 文 件 化v 谁 组 织 验 证v 谁 组 织 生 产v 谁 对 样 品 进 行 检 测v 谁 对 结 果 进 行 汇 报v 谁 撰 写 相 关 报 告 22 9） 明 确 责 任姓名职位职责*工艺主管负责准备验证方案及报告，协

12、调验证活动*实验室主管负责验证中样品微生物项目及化学项目测试*生产主管负责组织验证中的生产，取样*校验主管负责相应仪表，工具的校验* QA主管负责保证活动符合质量体系并正确被记录*技术经理负责审核和批准验证方案及报告*生产经理负责审核和批准验证方案及报告* QA/QC经理负责审核和最终批准验证方案及报告 23 10） 讨 论v 讨 论 对 于 工 艺 验 证 的 成 败 有 着 直 接 影 响v 建 立 一 个 跨 功 能 的 验 证 团 队 讨 论 验 证 方 案 QA: GMP与 检 测 资 源 方 面 稳 定 性 :可 能 需 要 制 订 额 外 的 稳 定 性 检 测 方 案 生 产

13、: 资 源 、 时 间 表 等 法 规 规 范 : 相 关 的 法 规 规 范 产 品 工 艺 : 在 引 进 新 产 品 新 工 艺 时 尤 其 重 要v 确 保 所 有 相 关 人 员 在 制 订 草 案 的 时 候 就 参 与 咨 询 讨 论 24 工 艺 验 证 与 变 更 控 制v 工 艺 验 证 所 标 明 的 只 是 验 证 当 时 的 一 种 状 态 ；v 工 艺 验 证 实 际 是 广 义 上 的 一 个 取 样 活 动v 验 证 状 态 的 保 持 需 要 通 过 变 更 控 制 来 实 现 ：验 证 状 态 的 改 变 一 般 作 为 变 更 控 制 的 一 部 分进 行

14、 评 估 。如 有 规 范 的 变 更 控 制 及 产 品 评 价 ， 则 不 需 要工 艺 再 验 证 25 再 验 证v 一 般 使 用 的 频 率 较 低 ； 仅 适 用 于 一 些 成 熟 产 品v 当 发 生 以 下 情 况 时 ， 需 要 进 行 再 验 证 ：重 复 发 生 的 无 原 因 的 产 品 质 量 偏 差 ；在 APR / PQR 或 其 他 回 顾 总 结 性 文 件 中 发 现的 不 良 趋 势 。v 通 常 以 信 息 回 顾 的 形 式 体 现 ， 回 顾 范 围 包 括 分析 数 据 ， 工 艺 参 数 ， 设 备 情 况 26 工 艺 验 证 与 风 险

15、管 理v 利 用 风 险 识 别 ， 识 别 需 要 验 证 的 工 艺 ， 工 艺 的范 围 ， 其 他 牵 涉 的 工 艺v 评 估 风 险 确 定 关 键 工 艺 参 数v 验 证 结 束 后 ， 评 估 风 险 确 定 后 续 行 动 方 案 ， 以控 制 风 险 ， 减 少 风 险v 通 过 验 证 后 的 培 训 分 享 已 知 的 风 险 27 有 关 工 艺 验 证 的 讨 论工 艺 验 证 批 和 正 常 生 产 批 的 区 别工 艺 验 证 批 通 常 是 3 批工 艺 验 证 批 的 测 试 样 品 数 量 和 项 目 远 远 大 于 正 常生 产 批工 艺 验 证 批

16、完 成 后 通 常 会 对 批 生 产 记 录 进 行 更 新 28 有 关 工 艺 验 证 的 讨 论验 证 材 料 的 准 备生 产 材 料 的 费 用 是 庞 大 的必 须 保 证 至 少 3批 的 生 产批 次 量 和 正 式 生 产 相 适 应测 试 材 料 的 费 用 也 是 庞 大 的材 料 的 交 货 期 必 须 考 虑 29 验 证 文 件v 与 验 证 工 作 同 样 重 要 ；v 必 须 始 终 如 一 的 保 证 高 标 准 管 理 ；v 是 每 次 检 查 都 会 关 注 的 一 类 文 件 ；v 为 产 品 的 生 产 和 质 量 提 供 根 本 的 支 持 和 保

17、 证 ；v 需 要 有 相 关 验 证 文 件 的 模 板 30 验 证 文 件v 必 须 确 保 :所 使 用 的 及 编 写 的 文 件 必 须 与 SOP所 规 定 的要 求 相 一 致 ；相 关 文 件 作 者 必 须 经 过 良 好 的 培 训 ；撰 写 文 件 应 使 用 标 准 的 模 板 。v 作 者 必 须 对 文 件 的 内 容 及 所 选 用 的 标 准 ， 例 如 ：语 法 、 拼 写 等 负 责 。 31 验 证 文 件v 建 议 广 泛 使 用 检 查 清 单验 证 结 束 后 立 即 完 成 ；有 相 关 负 责 人 签 名 及 日 期 ；v 如 果 检 查 清

18、单 被 复 制 使 用 ， 原 始 版 本 必 须 与 报 告 一起 保 存 并 且 说 明 相 关 复 印 件 的 使 用 情 况 。v 如 果 文 件 进 行 电 子 批 准 ， 每 个 检 查 清 单 都 应 保 证 被审 核 到 32 验 证 报 告v 推 荐对 于 数 据 进 行 总 结 ， 尤 其 是 文 件 进 行 电 子 批 准 ，而 数 据 采 用 纸 面 记 录 时 。报 告 应 覆 盖 验 证 程 序 的 所 有 要 求总 结 所 有 发 生 的 偏 差必 须 要 有 明 确 清 晰 的 结 论对 于 后 续 行 动 有 一 定 的 建 议 33 验 证 报 告v 避 免

19、使 用 俚 语 或 者 缩 写 语 却 不 给 予 任 何 注 释 ；在 原 始 数 据 记 录 表 格 上 留 下 空 白 栏 ， 如 果 确 实 没有 相 关 数 据 ， 应 该 写 上 N/A;使 用 主 观 臆 断 的 数 据 ；在 需 要 大 量 后 续 行 动 的 情 况 下 却 没 有 相 应 的 计 划 。 34 工 艺 验 证 方 案 模 板v 概 述v 目 的v 时 间 安 排v 人 员 职 责v 工 艺 描 述v 可 接 受 标 准 v验证中偏差处理策略v验证细节v培训v报告v术语v参考文献 35 1： 概 述v 概 述 相 关 的 产 品v 概 述 验 证 的 理 由v

20、 概 述 IQ,OQ及 其 他 验 证 情 况 ， 概 述 进 行 工 艺 验 证的 前 提 条 件 36 1:项 目 概 述项 目 概 述 对 于 类 似 引 进 新 产 品 项 目 时 是 必 要 的v 对 整 个 项 目 进 行 概 述 ；v 明 确 标 明 项 目 的 起 点 与 终 点 ；v 着 重 强 调 可 能 会 影 响 验 证 策 略 的 方 面v 列 出 所 有 相 关 的 验 证 计 划 37 2 : 目 的 阐 述 此 次 验 证 活 动 的 目 的 可 以 有 数 个 目 的 简 洁 明 了 ， 清 晰 易 懂 38 3:时 间 安 排v 注 明 标 志 性 事 件

21、；v 注 明 大 致 的 时 间 安 排 ；v 推 荐 使 用 Gantt chart(甘 特 图 ） 。 39 4:人 员 职 责v 列 出 所 有 参 与 项 目 的 重 要 人 员最 好 同 时 注 明 其 职 位 ；v 对 具 体 的 职 责 权 限 进 行 定 义v QA 必 须 包 括 在 内 40 5:工 艺 描 述v 对 于 所 需 要 验 证 的 工 艺 进 行 描 述原 料 清 单 （ BOM)原 料 的 存 储 条 件 生 产 工 艺 流 程 图 生 产 设 备生 产 工 艺 详 述需 要 的 SOP清 单 41 6:可 接 受 标 准v一般接受标准及特定接受标准v一般接

22、受标准（适合于所有验证）进行测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上签名登记。所有预先设定的行动都已经完成所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。偏差以及纠偏行动应有文件记录。 42 v 特 定 接 受 标 准 （ 适 合 于 本 次 验 证 ）专 门 针 对 此 次 工 艺 验 证 项 目通 常 在 验 证 细 节 中 体 现通 常 是 一 些 工 艺 参 数 或 者 产 品 质 量 属 性 的 范 围6:可 接 受 标 准 43 7:偏 差 处 理v 阐 述 验 证 中 发 生 偏 差 后 如 何 处 理次 要 偏 差 :主 要 偏 差 :不 作 考 虑 的 偏 差 44

23、8： 验 证 细 节v 描 述 所 需 用 到 的 文 件 BPR版 本 ， BAR版 本v 描 述 验 证 批 次 ， 批 次 量v 描 述 需 要 进 行 的 关 键 属 性 测 试v 描 述 需 要 进 行 的 取 样 计 划v 描 述 特 定 可 接 受 标 准v 可 以 采 用 大 量 的 checklist作 为 附 件 45 9:培 训v 确 定 需 要 哪 些 培 训 。v 确 定 培 训 的 日 程 计 划 安 排 。v 一 般 在 验 证 前 和 验 证 后 均 需 要 培 训 46 10:报 告v 规 定 一 个 验 证 报 告 的 准 备 是 必 要 的v 特 定 情

24、况 下 ， 每 批 验 证 批 做 完 可 以 单 独 准 备 一 个 验证 总 结 。 47 Checklistv 总 结 清 单v 必 要 条 件 检 查 清 单v 偏 差 总 结 清 单 ， 偏 差 登 记 表v 签 名 清 单v 培 训 记 录v 仪 器 仪 表 校 验 清 单v 关 键 属 性 检 查 清 单v 分 析 方 法 检 查 清 单 48制 剂 工 艺 验 证 项 目 实 例 分 析 49 v 建 立 一 验 证 小 组 ， 人 员 包 括 实 验 室 ， QA， 生 产 ， 工 艺 ，设 备 维 修v 制 定 验 证 计 划 确 定 职 责 确 定 验 证 前 提 条 件

25、 确 定 验 证 对 象 及 范 围 确 定 关 键 工 艺 参 数 确 定 验 证 批 次 确 定 取 样 计 划 确 定 测 试 计 划 50 待 验 证 工 艺无 菌 冻 干 粉 针 工 艺 ， 待 验 证 工 艺 从 配 液 开 始 至 冻 干 结束 ， 验 证 范 围 包 括 ： 配 液 工 艺 ， 过 滤 工 艺 ， 储 液 工 艺 ，灌 装 工 艺 ， 冻 干 工 艺 ， 无 菌 工 艺验 证 目 的证 明 该 无 菌 冻 干 粉 针 工 艺 是 稳 定 ， 可 行 的 。证 明 所 生 产 无 菌 冻 干 针 剂 能 够 始 终 如 一 的 符 合 内 控 标 准和 法 定 标

26、 准 。关 键 参 数 符 合 可 接 受 标 准 。 51 v 关 键 工 艺 参 数 ： 冻 干 工 艺 条 件 系 统 的 清 洁 程 度 溶 液 过 滤 效 率 溶 液 PH 灌 装 量 有 效 的 无 菌 过 滤v 验 证 批 ： 3批 52 关 键 质 量 指 标 关 键 工 艺 参 数 测 试 及 取 样 方 法 测 试 的 书 面 记 录粉 饼 外 观 冻 干 工 艺 条 件 在 冻 干 好 的 产 品 中取 来 自 于 灌 装 过 程的 开 始 ， 中 间 和 结束 的 样 品 进 行 检 查 成 品 批 化 验 记 录 工 艺 验证 批 1， 2， 3产 品 冻 干 后粉

27、饼 外 观 检 查 记 录溶 液 粒 子 状 况 系 统 的 清 洁 程 度溶 液 过 滤 效 率 。 BPR规 定 的 日 常 清 洁 检 查 。溶 液 过 滤 的 开 始 ， 中 间 及结 束 ， 取 滤 液 样 品 检 查 可见 异 物 。 过 滤 器 验 证 及 完整 性 测 试 。 成 品 批 化 验 记 录 工 艺 验证 批 1， 2， 3中 间 溶 液 粒子 检 查 记 录 过 滤 器 验 证报 告 完 整 性 测 试 报 告 53 关 键 质 量 指标 关 键 工 艺 参 数 测 试 及 取 样 方 法 测 试 的 书 面 记 录主 药 含 量 搅 拌 时 间 间 接 试 验 。 在 溶 液 过 滤 的开 始 ， 中 间 及 结 束 ， 在 冻干 产 品 中 取 来 自 于 灌 装 过程 的 开 始 ， 中 间和 结 束 的 样 品 进 行 检 查 。成 品 检 验 成 品 批 化 验 记 录 工 艺 验 证批 1， 2， 3所 有 样 品 检 测主 药 含 量 记 录水 分 的 含 量 冻 干 过 程 中 的 压 力 冻 干 过 程 中 压 力 的 变 化 是受 程 序 自 动 控 制 的 ， 不 可以 被 改 变 工 艺 验 证 批 1， 2， 3冻 干曲 线 图 谱 54 谢 谢