中药在诱导肿瘤细胞凋亡方面的机制研究进展

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1、中药在诱导肿瘤细胞凋亡方面的机制研究进展【摘要】目前研究表明，肿瘤的发生不仅与细胞增殖速度有关，也与过剩的细胞不能清除到体外直接有关。因此药物促使肿瘤启动细胞凋亡程序，就成为抗肿瘤 治疗 的一个有意义与希望的研究领域。目前中医药抗肿瘤机制的研究之一就是中药诱导细胞凋亡。初步了解其相关机制，能为进一步研究打下基础。【关键词】凋亡；中药；肿瘤Abstract：The current study shows that the incidence of cancer not only dues to the speed of cell proliferation, but also is relate

2、d to the speed of removing excess cells in tissues. Therefore a meaningful and hopeful field of anti-tumor treatment study is applying medicine to start the tumor cell apoptosis process. At present,one hot point about anti-tumor mechanism of TCM is to induce tumor cell apoptosis. A preliminary under

3、standing of the relevant mechanisms can provide fundamentation for further study.Key words： Apoptosis; Traditional Chinese medicine; Tumor细胞凋亡(apoptosis)又称细胞程序性死亡，是一个多因素参与的生理过程，涉及到免疫应答、基因调控、信号传导等多种过程。目前研究表明，肿瘤的发生不仅与细胞增殖速度有关，也与过剩的细胞不能清除到体外有直接关系。凋亡是细胞死亡的高度保守形式，在多种中对于控制细胞的数量起到关键性的作用1。诱导细胞凋亡是目前中草药抗肿瘤机制的

4、研究热点。本文对多种中草药诱导肿瘤细胞凋亡及其相关机制进展做一综述。1 单味中药藏红花又名西红花、番红花，来源于鸢尾科植物番红花的柱头，是一种名贵中草药，有“植物黄金”之称。藏红花含有约一百五十余种挥发性化合物和数种非挥发性化合物，已鉴定出4050种成分。其中研究较多的具有抗癌功效的是藏红花的粗提物，主要指藏红花的水溶性浸出液和乙醇浸出液。吴强等2在实验研究中发现，藏红花浸出液对人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞有明显抑制作用，使S期细胞减少，CD95受体表达上调，CD95与其配体结合可使受体死亡结构域聚集，然后通过Fas死亡结构域相关蛋白使Caspase-8酶原活化，从而激活下游的级联反应,使

5、Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白，最终导致细胞凋亡。柴胡柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷,根据化学结构不同分为SSa，SSb，SSc，SSd，SSm，SSn，SSp和SSt数种。一般认为SSa 和SSd为有效活性成分，而以SSd抗肿瘤作用活性最强。研究发现，SSd对引起细胞凋亡的受体Fas和Fas配体的表达均有明显促进作用，可引起G1期细胞的堆积3,4。SSa具有抗人肺癌细胞系MDA-MB-231和MCF-7生存与增殖的作用，呈剂量依赖关系。其中MDA-MB-231细胞的凋亡不依赖p53/p21通路激活途径，而是伴随B

6、ax/Bcl-2和c-Myc的增长和Caspase-3的激活；而MCF-7细胞的凋亡则依赖p53/p21途径，同时伴有c-Myc蛋白的增高5。SSd诱导的人CEM淋巴细胞凋亡，部分是由于提高c-myc和p53 mRNA的水平及降低Bcl-2 mRNA的水平所致6。丹参丹参是常用的抗肿瘤药物。研究发现，其主要的有效抗癌成分为丹参酮A(Tanshinone A, TSA)，但TSA不溶于水，李琦等7采用乳化溶剂挥发法制备丹参酮A纳米粒，研究发现丹参酮A 纳米粒治疗小鼠肝癌时出现细胞凋亡增加，p38 MAPK的表达上升，TGFB1 表达下降。而p38 MAPK的活化是多种抗癌药引起肿瘤细胞凋亡所必需

7、8，其主要途径包括：参与Fas/FasL的表达9；激活c- jun和c-fos，c-jun基因启动子区包含一个MEF2C位点，p38 MAPK能诱导MEF2C激活，增强c-jun的转录活性，诱导细胞凋亡10。砒霜中药砒霜的主要成分是三氧化二砷，已提纯为静脉用药，用于治疗急性早幼粒白血病，疗效显着11。对As2O3 的抗胃癌作用进行体外及动物实验研究发现，其体外抗胃癌作用显着，其机制主要是诱导胃癌细胞凋亡，并下调抗凋亡基因Bcl-2，同时将细胞阻滞于G0-G1期，随着As2O3 剂量增大，细胞凋亡率及G0-G1期细胞比例逐渐增大，呈现药物剂量依赖性12。高永丽等13在最近研究中发现，As2O3

8、在体内具有抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤生长的作用，其作用机制与Caspase-3的活化诱导细胞凋亡密切相关。以上研究提示As2O3 通过多途径多靶点发挥作用。茶叶大量的研究证明，茶叶药效的主要成分茶多酚(tea polypenols，TP)具有增强机体抵抗力、抗氧化、防癌、抗肿瘤、抗辐射、抑菌、抗病毒、降血糖和降血脂、预防心脑血管疾病、抗衰老等多种作用14。PAN等15研究了茶多酚诱导人类胃组织淋巴瘤U937细胞凋亡的分子机理，发现TP具有线粒体途径靶向性、促进Caspase-3分泌的作用，可迅速诱导Caspase-3活化；使线粒体细胞色素C释放到胞液中并通过线粒体途径诱导Caspase-9活化，

9、使Caspase活化的DNA酶(CAD)进入核内并降解DNA，诱导DNA裂解因子DFF-45降解。苦参苦参又名牛参、野槐，为豆科植物苦参Sophora Flavescens Ait的干燥根。李伏娥等16研究发现，不同浓度的苦参碱对SGC7901有明显抑制作用，且呈时间依赖性及剂量依赖性。亦有报道17苦参碱对胃癌细胞的凋亡诱导作用可能与其影响Bcl-2表达有关。Bcl-2为凋亡抑制基因，是膜的整合蛋白，现已发现至少19个同源物，它们在线粒体参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放。冬凌草冬凌草又名冰凌草、冰凌花、雪花草，因其植株冬季凝结薄如蝉翼、形态各异的蝶状冰凌片而

10、得名。冬凌草甲素(oridonin，Ori)是贝壳杉烯骨架的四环二萜类化合物，是植物冬凌草最重要的抗肿瘤成分。研究表明，适宜浓度的冬凌草甲素诱导A375-S2细胞凋亡，这种作用是通过线粒体调节Caspase的激活来实现的18。此外，张俊峰等19在研究中发现，冬凌草甲素可诱导肝癌细胞BEL-7402发生细胞凋亡,具有明显的量-效与时-效关系；凋亡过程中 Bcl-2蛋白表达降低和Bax蛋白上调。由此可见，冬凌草也具有多途径的促肿瘤细胞凋亡作用。姜黄姜黄素是姜黄属药用植物中的多酚性色素成分，主要含3种成分：姜黄素I(77%)；姜黄素，即脱甲氧基姜黄素；姜黄素，即双脱甲氧基姜黄素。Moragoda20

11、等报道，姜黄素能抑制胃癌KATO-和结肠癌HCT-116细胞增殖并诱导凋亡，使HCT-116细胞的细胞周期停止于G2/M，免疫印迹结果显示两种细胞cyclin D、E水平下降，其诱导凋亡的机理是导致PARP断裂，激活Caspase-8活性，启动Fas凋亡途径。近来研究表明，姜黄素能抑制4种野生型和4种p53突变型的黑色素瘤细胞，阻断NF-B的细胞增殖过程，通过Fas/FasL途径诱导凋亡，由于黑色素瘤细胞包带有突变型p53基因，对传统的化疗有抗药性，姜黄素可克服这些细胞的抗药性，提供具有潜力的新疗法21。青蒿近年来发现青蒿素及其衍生物对肿瘤细胞有明显的抑制作用22。赵君宁等23在研究中发现，青

12、蒿琥酯在一定浓度范围内呈剂量依赖性方式抑制胃癌细胞MCG803的生长增殖，并显着抑制生存素基因的表达，诱导胃癌细胞凋亡。survivin是新近发现的凋亡抑制蛋白，成人正常组织中检测不出survivin的存在，而人类许多肿瘤组织高表达。目前研究24认为survivin抑制细胞凋亡有2条途径：其一是通过抑制Caspase-3、caspase-7的活性阻止细胞凋亡，其二是survivin与细胞周期调节子CDK4结合。2 中药复方健脾益肾方导师孙桂芝教授经过数十年潜心研究，考虑患者胃癌术后本虚标实的病机特点，提出以健脾益肾、解毒抗癌为主的 治疗 原则，以此组成中药复方健脾益肾方，疗效确切。吴洁等25在

13、实验研究中发现，健脾益肾方能增强凋亡信号转导基因Fas蛋白表达，增强促细胞凋亡调控基因Bas蛋白表达，增强Bas/Bcl-2比值，降低FasL蛋白表达从而起到诱导肿瘤细胞凋亡作用。养胃抗瘤冲剂中药复方养胃抗瘤冲剂是我科治疗中晚期胃癌的常用制剂，临床10年，具有改善临床症状，延长生存期的作用26。李杰等27在实验中发现，养胃抗瘤冲剂对胃癌患者外周血T淋巴细胞的凋亡相关蛋白Fas/FasL的表达产生影响，治疗后使Fas表达降低，与治疗前相比，差异显着，从而提高机体的细胞免疫功能。半夏泻心方此方出自伤寒论，主治寒热错杂之痞证，为辛开苦降的代表方剂。汪永锋等28在研究中发现，半夏泻心汤含药血清对人胃癌

14、BGC-823细胞有诱导凋亡的作用，辛开、苦降的配伍形式可能通过促进bax的蛋白表达、抑制Bcl-2蛋白表达达到诱导细胞凋亡作用。而Bcl-2家族成员间的动态平衡可能是决定细胞命运的机制之一,尤其这一家族的两个代表性成员Bcl-2和Bax,分别是凋亡抑制和促进因子,它们的比率直接决定了线粒体外膜各种通道的开放程度,形成细胞凋亡调控的枢纽29。3 结语细胞凋亡是机体免疫自稳和免疫监视功能的重要组成部分，对肿瘤的发生、及药物治疗有极为重要的影响。研究表明，诱导肿瘤细胞凋亡是一条有效的肿瘤治疗途径，比直接杀伤肿瘤的治疗有明显优越性，故寻求高效低毒的肿瘤细胞凋亡诱导剂已成为肿瘤治疗的研究。因此相信，随

15、着在基因水平上对诱导肿瘤细胞凋亡的中草药进一步深入的研究，将会在新的治疗靶标的筛选、基因药物的开发和预后评价等方面发挥更为重要的作用。【 参考文献 】1Zimmermann，KC，Bonzon，C，Green， machinery of programmed cell deathJ.,92(1),57.2吴强，施诚仁，沈敏，等.藏红花浸出液通过CD95/ CD95-L途径诱导神经母细胞瘤发生凋亡J.中华小儿外科杂志，2003，24：353.3Hsu YL,Kuo PL,Chiang LC，etof p53，nuclear factor kappa B and Fas/Fas ligand in

16、 induction of apoptosis and cell cycle arrest by saikosaponind in human hepatoma cell linesJ.Cancer Lett，2004，213：213.4Hsu YL,Kuo PL,Linproliferative inhibition and apoptotic mechanism of saikosaponind in human non small cell lung cancer A549 cellsJ.Life Sci，2004，75：1231.5Chen JC，Chang NW，Chung JG,e

17、t al. saikosaponin -A induces apoptotic mechanism in human breast MDA-MB-231 and MCF-7 cancer cellsJ. AMJ Chin Med，2003，31：363.6Hsu MJ，Cheng JS，Huangof saikosaponin，a triterpene saponin，on apoptosis in lymphocytes：association with c-myc ，p53，and bcl-2 mRNAJ. Br J Pharmacol，2000，131：1285.7李琦，王炎，范忠泽，等

18、.丹参酮A及其纳米粒诱导肝癌细胞凋亡及对p38 MAPK、TGFB1 信号蛋白表达的影响J. 肿瘤，2008，28，8.8Ghatan S，Lapner S, Kinosh Y，et al. p38 MAP kinase mediates bax translocation in nitric oxide-induced apoptosis in neuronsJ. J Cell Biol，2000，150：335.9Kormmann M,Tshtwata T, Kleeff J，etand fasligand express in human pancreatic cancerJ. Ann

19、Surg，2000，231，：368.10Han J，Jiang Liz，et al. Activation of the transcription factor MEF2C by the MAP kinase p38 in inflammationJ. Ann Surg，2000，231，：368.11殷德厚，殷晓华，李晓华，等.三氧化二砷治疗非单纯t的急性早幼粒细胞白血病疗效观察J. 中华血液学杂志，2003，24：668.12梁军，战淑君，赵园园，等.三氧化二砷对615系小鼠皮下移植性胃癌的抗癌作用及机制研究J. 第二军医大学学报，2004，25：858.13高永丽，梁军，赵园园，等.

20、As2O3 对人胃癌细胞株SCG-7901裸鼠移植瘤的抗肿瘤机制研究J. 临床肿瘤学杂志，2007，12：255.14Katiyar S K, Elmets C A. Green tea polyphenolic an tioxidants and skin photop rotectionJ. Int Oncol, 2001，18: 1307.15Pan MH, Iang YC, Lin SY, et al. Induction of apoptosis by the oolong tea polyphenol theasinensin A through cytochrome C rele

21、ase and activation of caspase-9 and caspase-3 in human U937 cellsJ. J Agric Food Chem, 2000，48: 6337.16李伏娥，朱陵群，叶红军，等.苦参碱诱导人胃癌细胞凋亡及对端粒酶活性的影响J.中国 现代杂志，2005，15：1809.17张百红，岳红云，李新民.苦参碱对胃腺癌细胞SGC7901 Bcl-2表达的影响J. 中国肿瘤临床与康复，2000，7：34.18张春玲，吴立军，左海军，等.冬凌草甲素通过线粒体途径诱导人黑色素瘤A375-S2细胞凋亡J. 中草药，2004，35：423.19张俊峰， 陈规

22、划， 陆敏强，等.冬凌草甲素诱导肝癌细胞凋亡中Bcl-2及端粒酶变化的研究J. 中国中药杂志, 2006， 31：1811.20Moragoda L，Jaszewski R，Majumdarinduced modulation of cell cycle and apoptosis in gastric and colon cancer cellsJ. Anticancer Res，2001，21:873.21Bush JA，Cheung KJ，Liinduces apoptosis in human melanoma cells through a Fas receptor/caspcase

23、-8pathway independent of p53J. Exp Cell Res，2001，271:305.22肖柳英，林培英，张 丹，等.青蒿琥酯对小鼠肝癌及S180实体瘤的抑制作用J. 实用癌症杂志，2001，16：245.23赵君宁，何一然，张振玉，等.青蒿琥酯对人胃癌细胞增殖及凋亡的影响J. 中国癌症杂志，2005，15：347.24Yu J，Leung WK，Ebert，MP，etespression of survivin in gastric cancer patients and in frist degree relativesJ. Br J Cancer，2002，8

24、7：91.25吴洁，孙桂芝，唐晓颇，等.健脾益肾方对615小鼠前胃癌术后复发瘤细胞凋亡和线粒体膜电位的影响J. 中国实验方剂学杂志，2007，13：25.26孙桂芝，李杰.养胃抗瘤冲剂结合化疗治疗晚期胃癌临床与实验研究J. 医学研究通讯，1999，28：6.27李杰，孙桂芝，祁 鑫，等.养胃抗瘤冲剂对胃癌患者外周血T淋巴细胞rDNA的转录活性和凋亡相关蛋白影响的研究J. 中国中西医结合外科杂志，2002，8：253.28汪永锋,刘喜平,徐晓艳.半夏泻心方配伍药组含药血清对人胃癌细胞凋亡及凋亡相关基因的影响J. 中国中医药信息杂志，2006，13 ：27.29王卫东. Bcl-2 /Bax比率与细胞“命运”J. 中国肿瘤生物治疗杂志,2007,14(4)：393.