肿瘤侵袭转移及干预研究

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1、CancerInvasion &Metastasis Liver Metastasis of Lung Cancer 主 要 内 容一 、 概 述二 、 侵 袭 、 转 移 的 定 义三 、 癌 转 移 的 条 件 及 特 点四 、 肿 瘤 转 移 过 程五 、 肿 瘤 转 移 的 分 子 机 制 什 么 是 转 移 ？ 肿 瘤 侵 袭 （ Invasion)是 指 恶 性 肿 瘤 细 胞 离 开 原 发 灶 而 侵犯 邻 近 组 织 并 继 续 增 殖 的 过 程 。 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 肿 瘤 从 原 发 灶 脱 离 E-钙 粘 连 素 下降 肿 瘤 细 胞 的 运 动 性 和 趋

2、 化 性 血 管 生 成 与 肿 瘤 侵 袭侵 袭 包 括 四 个 过 程 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 Ki67是 一 种 增 殖 相 关 核 抗 原 ， 检 测 其 表 达 能 特 异 性 识 别 增殖 的 肿 瘤 或 正 常 细 胞 。 反 映 细 胞 增 殖 活 性 的 Ki 67指 数(Ki67 LI)可 作 为 判 断 肿 瘤 生 长 速 度 的 指 标 。 研 究 发 现 ，传 统 的 反 映 肿 瘤 侵 袭 能力 的 形 态 学 标 志 (如 核 多 形 性 、 细 胞 不 典 型 性 和 有 丝分 裂 活 跃 等 )， 与 垂 体 腺 瘤 增 殖 和 侵 袭 性 相 关 性 较

3、 低 。而 肿 瘤 生 长 速 度 则 被 认 为 是 反 映 垂 体 腺 瘤 侵 袭 性 的客 观 指 标这 与 其 具 有 高 增 殖 性 及 高 侵 袭 性 有 关 。 本 实 验 应 用 腺 病毒 作 为 载 体 介 导 抑 癌 基 因 PTEN体 外 转 染 人 脑 胶 质 瘤 细胞 U87， 检 测 其 细 胞 增 殖 力 与 体 外 侵 袭 力 的 改 变 ， 进 而 探讨 PTEN作 为 胶 质 瘤 基 因 治 疗 靶 点 的 可 能 性 。 是 恶 性 肿 瘤 细 胞 脱 离 原 发 部 位 ， 通 过各 种 渠 道 转 运 到 不 连 续 的 靶 组 织 中 继续 增 殖

4、， 形 成 同 样 性 质 肿 瘤 的 过 程 。远 隔 部 位 继 发 瘤 形 成继 发 瘤 继 续 生 长继 发 瘤 再 侵 袭 转 移肿 瘤 转 移 (Metastasis) 人 类 对 肿 瘤 侵 袭 转 移 的 认 识肿 瘤 是 高 度 异 质 性 的 细 胞 群 体转 移 是 一 个 多 步 骤 、 序 贯 的 复 杂过 程 转 移 的 发 生 是 多 因 素 相 互 作 用 的结 果 （ Fidler,IJ Surgical Oncology Clinics of North America. 2001， 10（ 2） ： 257-269） 转 移 有 什 么 特 点 ？ 肿 瘤

5、 转 移 特 点1. 不 同 肿 瘤 其 转 移 能 力 有 差 异 低 转 移 基 底 细 胞 癌 、 脊 髓 瘤 、 唾 液 腺 腺 样 囊 性 癌 、 软 骨 肉 瘤 、 高 转 移 甲 状 腺 滤 泡 型 腺 癌 、 黑色 素 瘤 2. 不 同 类 型 肿 瘤 其 转 移 途 径 不 同淋 巴 道 转 移 癌 如 肺 癌 、 NPC血 道 转 移 肉 瘤 、 绒 癌 、 肾 癌 前 列 腺 癌 等 3. 转 移 的 器 官 特 异 性原 发 瘤 转 移 器 官乳 腺 癌 骨 、 脑 、 肾 上 腺前 列 腺 癌 骨肺 小 细 胞 癌 骨 、 脑 、 肝甲 状 腺 癌 骨肾 癌 骨 、

6、肝 、 甲 状 腺膀 胱 癌 脑睾 丸 癌 肝 “Seed and Soil” theory By Paget S.The distribution of secondary growth in cancer of the breastLancet, 1889Seed: tumor cell with metastatic potential Soil: microenviroment 转 移 器 官 特 异 性 的 机 制(1) 肿 瘤 细 胞 表 型 的 差 异 -异 质 性表 现细 胞 表 面 糖 蛋 白 复 合 物 、 抗 原 、酶 活 性 、 运 动 能 力 等如 EGFR(-)/E

7、GFR(+) HEx20 EBERx20TFCx20 HEx20 EBERx20TFCx20 NPC65 HEx60 EBERx60TFCx60 NPC65 （ 2） 组 织 器 官 微 环 境 差 异实 验 证 明不 同 肿 瘤 移 植 于 相 同 器 官同 种 肿 瘤 移 植 于 不 同 器 官侵 袭 转 移 能 力 有 差 异如 ： 部 位 相 同 小 鼠 胃 癌 、 人 食 管 癌 不 同 部 位 皮 下 、 肌 肉 和 腹 腔 继 发 器 官 微 环 境 对 肿 瘤 细 胞 的 特殊 亲 和 性 继 发 器 官 脉 管 内 皮 细 胞 及 细 胞 外 基 质 结 构 化 学 趋 化

8、因 子 作 用 器 官 相 关 的 免 疫 状 态 各 种 生 长 因 子 作 用 鼻 咽 癌 转 移裸 鼠 模 型 肿 瘤 发 生 转 移 需 要 哪 些 条 件 ？ 三 、 肿 瘤 细 胞 发 生 转 移 的 条 件 及转 移 特 点（ 一 ） 转 移 发 生 的 条 件 1.细 胞 变 异 转 移 异 质 性瘤 细 胞 遗 传 不 稳 定 异 质 性 演 进转 移 亚 克 隆 优 势 生 长依 据 转 移 异 质 性 实 验 依 据 1977 Fidler Clone Tissue cultureSpontanousmetastasis Nine timesCNE-2Z-H5 本 实 验

9、 室 进 行 裸 鼠 体 内 筛 选 高 转 移 癌 株 ：BALB/c nude mice 2. 微 环 境 和 机 体 免 疫 状 态（ 1） 毗 邻 细 胞 旁 分 泌 各 种 生 长 因 子 ， 促 进 肿 瘤 生 长（ 2） 血 液 流 变 学 改 变 表 现 血 浆 粘 稠 度 及 红 细 胞 密 度 高 （ 3） 机 体 的 免 疫 反 应（ 4） 细 胞 粘 附 性 改 变瘤 细 胞 瘤 细 胞 间 粘 附 力 下 降瘤 细 胞 细 胞 外 基 质 (ECM)粘附 力 增 高 肿 瘤 转 移 的 条 件 四 、 肿 瘤 转 移 过 程 及 其 影 响 因 素Fidler （ 一

10、 ） 原 发 瘤 的 形 成 与 生 长 即 正 常 细 胞 的 转 化 和 生 长 受 血 管 生 成 因 子 和 抑 制 因 子 共 同 调 控（ 二 ） 肿 瘤 血 管 生 成 始 于 肿 瘤 直 径 达 1-2mm 与 宿 主 血 管 网 互 相 联 系 （ 三 ） 肿 瘤 细 胞 脱 落 并 侵 入 基 质 1. 瘤 细 胞 粘 附 能 力 改 变 同 质 型 粘 附 力 低 异 质 性 粘 附 力 高 易 侵 袭 转 移 细 胞 粘 附 力 与 转 移 关 系细 胞 系 同 质 粘 附 % 转 移 率 %LA1 91.29 0LAD 88.5 16LA5 72.5 32 CNE2L

11、4 63 13CNE2L2 92 100异 质 粘 附 % 瘤 细 胞 间 桥 粒 减 少 瘤 细 胞 表 面 负 电 荷 增 加 钙 粘 蛋 白 表 达 水 平 下 降 瘤 细 胞 表 面 受 体 改 变 瘤 细 胞 表 面 纤 维 连 接 蛋 白 减 少有 关 影 响 因 素 2. 瘤 细 胞 表 面 负 电 荷 增 加实 验 表 明 ：细 胞 系 电 泳 率 转 移 率 %MFC-C-64 0.73m/sec/v/cm 7.5MFC-C-38 0.83 m/sec/v/cm 31.4CNE2L4 0.76 m/sec/v/cm 13CNE2L2 1.36 m/sec/v/cm 100 3

12、. 瘤 细 胞 运 动 能 力 增 强 细 胞 系 36h (m/h) 转 移 率 %LA1 198 0LAD 285 16LA5 316 32 CNE2L4 16.94 13CNE2L2 28.94 100 v刺 激 瘤 细 胞 运 动 而 抑 制 其 生 长 ，如 TGF,干 扰 素 等参 与 调 控 肿 瘤 细 胞 运 动 的 因 子v促 进 瘤 细 胞 运 动 与 生 长 ， 如 EGF,肝 细 胞 生 长 因 子 等v刺 激 肿 瘤 细 胞 运 动 和 侵 袭 的 因 子 ，如 ： 自 分 泌 运 动 因 子 (AMF) 4. 瘤 细 胞 产 生 蛋 白 水 解 酶 增 加主 要 包

13、 括 血 浆 纤 维 蛋 白 溶 解 酶 原 激 活 物（ Plasminogen activators,PA) 组 织 蛋 白 酶 (cathepsins) 基 质 金 属 蛋 白 酶 (Matrix metalloproteinase,MMPs） （ 四 ） 瘤 细 胞 进 入 脉 管 系 统 新 生 脉 管 管 壁 不 完 整 瘤 细 胞 通 过 运 动 、 粘 附 、 侵 袭 血管 基 底 膜 而 进 入 脉 管 （ 五 ） 瘤 细 胞 与 脉 管 粘 附 及 瘤 栓 形 成 循 环 中 的 瘤 细 胞 互 相 粘 连 或 与 血小 板 粘 附 形 成 瘤 栓 。 瘤 细 胞 通 过

14、粘 附 分 子 介 导 与 内 皮细 胞 粘 附 （ 选 择 素 、 整 合 素 及 其受 体 等 ） 但 瘤 细 胞 与 内 皮 细 胞 粘 附 有 异 质性 （ 六 ） 瘤 细 胞 穿 出 血 管内 皮 细 胞层 损 伤 内 皮 下 基底 膜 暴 露 瘤 细 胞粘 附降 解基 底 膜瘤 细 胞运 动 进入 间 质 （ 七 ） 转 移 灶 生 长 及 再 侵 袭 转 移 瘤 细 胞 与 靶 器 官 的 实 质 细 胞 粘 附 瘤 细 胞 和 靶 器 官 分 泌 各 种 生 长 因子 刺 激 瘤 细 胞 增 殖 新 生 血 管 形 成 微 小 转 移 的 概 念v1971年 Huvos 直 径

15、 2 Fisher直 径 1.3 v1980年 Black直 径 小 于 受 累 淋 巴 结 的20%作 为 标 准v1993年 国 际 抗 癌 联 盟 (UICC)1 2 v目 前 , 直 径 0.05) VEGF165 2.05 0.03(P0.01) VEGF145 2.73 0.15(P0.05) VEGF121 1.65 0.01(P0.05) VEGF in hypoxic cells was (2.20 0.07)-fold of that in normoxic cells. *Independent Samples T-Test: t=8.944, P0.05) VEGF16

16、5 2.05 0.03(P0.01) VEGF145 2.73 0.15(P0.05) VEGF121 1.65 0.01(P0.05) VEGF in hypoxic cells was (2.20 0.07)-fold of that in normoxic cells. *Independent Samples T-Test: t=8.944, P0.05 （ 四 ） 蛋 白 水 解 酶 与 肿 瘤 转 移1. 纤 维 蛋 白 溶 解 酶 原 激 活 剂 及 其抑 制 剂 (PA and PAI)(1) PA的 分 类 与 功 能 分 组 织 型 (t-PA)和 尿 激 酶 型 (u-P

17、A) 为 不 同 的 基 因 产 物 ， 结 构 相 似 ，单 链 丝 氨 酸 蛋 白 酶 。 参 与 肿 瘤 侵 袭 转 移 过 程 ， 包 括 细胞 分 化 、 血 管 生 成 、 细 胞 迁 移 、基 质 降 解 等 。 luPAmRNA246bp M CNE-2Z CNE-2Z-H5CNE-2Z-H5-9图 1 uPA在 鼻 咽 癌 细 胞 中 的 表 达 0 0.5 1 1.5 2 2.5 CNE-2Z CNE-2Z-H5 CNE-2Z-H5-9 灰 度 比 值 （ ra ti o） * * *图 2 各 鼻 咽 癌 细 胞 RT-PCR结 果 uPA mRNA与 GAPDH mRN

18、A灰 度 比 值 包 括 PAI-1,2,3 PAI-1为 糖 蛋 白 ， 52KD, PAI-2分 子 量 46.6KD, 为 u-PA抑 制 剂 在 多 数 肿 瘤 中 高 表 达 ， 提 示 预 后 好 。(2) PAI的 分 类 与 功 能 l PAI-1mRNA1.22kb图 5 PAI-1 mRNA在 鼻 咽 癌 细 胞 中 的 表 达 0 0.5 1 1.5 2 CNE-2Z CNE-2Z-H5 CNE-2Z-H5-9 灰 度 比 值 (r at io )图 6 各 鼻 咽 癌 细 胞 RT-PCR结 果 PAI-1 mRNA与GAPDHmRNA灰 度 比 值 (1) 分 类 与

19、 结 构 为 Zn依 赖 的 内 肽 酶 ， 包 括 胶 原 酶 (collagenase) 明 胶 酶 (gelatinase) 基 质 溶 素 (tromitysinase) 膜 型 MMP(MT-MMPs)2. 基 质 金 属 蛋 白 酶 及 其 抑 制 剂( MMPs/TIMPs) 能 降 解 ECM中 所 有 成 份 。 诱 导 和 促 进 新 生 血 管 形 成 。 调 节 瘤 细 胞 的 粘 附 。 LMP1 MMP-2 MMP-9positive rate % 020406080 100 鼻咽炎 鼻咽癌 转 移 灶 免 疫 组 化 检 测 鼻 咽 癌 组 织 中 MMP-2,M

20、MP-9,LMP-1的 表 达 情 况 慢 性 鼻 咽 炎鼻 咽 癌淋 巴 结 转 移 癌 MMP-2 MMP-9 （ 五 ） 机 体 免 疫 与 转 移（ 1） NK细 胞 为 第 一 道 防 线 ， 无 需 抗 原 刺 激 可 杀 伤 瘤 细 胞 。 实 验 依 据 ：1、 参 与 控 制 转 移 的 免 疫 细 胞 清 除 NK细 胞l小 鼠 环 磷 酰 胺移 植 肿 瘤 于 小 鼠 转 移 早l裸 小 鼠 T细 胞 缺 陷 ， NK细 胞 存 在移 植 肿 瘤 于 小 鼠 转 移 率 正 常l先 天 无 NK Bejge 小 鼠 转 移 早 （ 2） 巨 噬 细 胞 其 活 性 与 转

21、 移 抑 制 能 力 呈 正 相 关实 验 表 明 ：巨 噬 细 胞 抑 制 剂 促 进 转 移巨 噬 细 胞 激 活 剂 减 少 转 移 （ 3） T细 胞Ts细 胞 促 进 肿 瘤 生 长 与 转 移Th细 胞 增 强 杀 伤 T细 胞 的 作 用杀 伤 T细 胞 抑 制 和 杀 伤 瘤 细 胞 问 题 与 展 望 ： 转 移 各 步 骤 和 不 同 微 环 境 中 癌 细 胞 基 因 表达 谱 变 化 尚 难 确 定 。 肿 瘤 临 床 诊 断 、 疗 效 评 价 及 预 后 判 断 的 敏感 标 记 物 有 待 确 定 。 高 通 量 技 术 平 台 的 建 立 将 为 肿 瘤 转 移

22、 研 究带 来 新 的 希 望 。 策 略针 对 肿 瘤 细 胞 （ 严 打 ： 应 用 各 种细 胞 毒 药 物 ）针 对 瘤 细 胞 生 存 微 环 境 （ 整 治 环境 ）二 、 抗 转 移 治 疗 的 新 策 略 抗 转 移 治 疗 的 新 方 法1.抑 制 肿 瘤 血 管 生 成 即 针 对 肿 瘤 血 管 形 成 的 某 些因 子 及 其 关 键 步 骤 进 行 干 预 抑 制 血 管 内 皮 细 胞 活 化 类药 物 ， 如 RhuMAb VEGF， FLK-1(DC101) (2) 抑 制 血 管 内 皮 细 胞 的 分 裂 与 迁 移 ,如 Angiostatin(血 管 抑

23、 素 ） ，endostatin（ 内 皮 抑 素 ） ， TNP-470(3)抑 制 基 底 膜 或 细 胞 外 基 质 降 解 类 药物 (4)封 闭 整 合 素 功 能 类 药 物 2. 细 胞 粘 附 分 子 抑 制 剂 与 抗 转 移 （ 1） 阻 止 粘 附 信 号 的 传 递 蛋 白 酪 氨 酸 激 酶 (PTK) 抑 制 剂 （ Genistein)（ 3） 增 强 E-cadherin介 导 的 同 质粘 附（ 2） 抑 制 Integrins 依 赖 性 的 粘 附 如 环 孢 霉 素 等 3.蛋 白 酶 抑 制 剂 的 应 用（ 1） MMPs抑 制 剂 a. Batim

24、astat 为 人 工 合 成 的 小 分 子 MMP 抑 制 剂 ， 能 与 MMP活 性 基 团 结 合 ， 能 抑 制 MMP-2,9等 b. Marimastas 为 第 二 代 人 工 合 成 MMP抑 制 剂 ，副 作 用 小 ， 病 人 耐 受 好 等 ， 能 抑制 多 种 MMP活 性 （ 2） uPA 抑 制 剂 如 抗 uPA抗 体及 多 肽 4.基 因 治 疗 1. 定 义 基 因 治 疗 将 正 常 的 外 源 基 因导 入 生 物 体 或 人 体 靶 细 胞 内以 弥 补 所 缺 失 的 基 因 、 或 关闭 、 降 低 异 常 表 达 的 基 因 ，以 达 到 治

25、疗 疾 病 的 目 的 。 增 强 宿 主 抗 癌 免 疫 恢 复 或 增 强 抑 癌 基 因 的 功 能 阻 断 癌 基 因 增 强 化 疗 和 放 疗 敏 感 性 细 胞 基 因 杀 伤 效 应2.肿 瘤 转 移 基 因 治 疗 的 策 略 3.基 因 治 疗 的 途 径1. ex vivo 途 径 : 将 人 体 细 胞 从 体 内 取 出 , 基因 改 造 , 再 移 植 到 人 体 中 . 自 体 ,同 种 异 体 , 异 种 细 胞 , 同 种 异 体 或 异 种 组 织 和 器 官 等 .2. in vivo 途 径 : 直 接 将 基 因 转 移 到 人 体 中 , 如 DNA

26、注 射 ,口 服 , 喷 雾 等 . 有 如 普 通 治 疗药 物 , 商 业 化 发 展 方 向 所 在 . 基 因 治 疗 的 ex vivo 途 径 基 因 治 疗 就 与 打 针 和 吃 药 一 样 . 基 因 治 疗 的 in vivo 途 径 举 例 nm23 geneTIMP gene 转 染 高 转 移 癌 细 胞转 移 能 力 降 低 三 、 肿 瘤 侵 袭 转 移 研 究 的 基 本策 略 与 技 术（ 一 ） 研 究 策 略 整 体 水 平 ： 人 癌 动 物 模 型 自 发 性 癌 症 动 物 模 型 诱 发 性 癌 症 动 物 模 型 可 移 植 性 癌 症 动 物

27、模 型 （ 裸 鼠 ， SCID小 鼠 ） 转 基 因 癌 症 动 物 模 型 细 胞 水 平 （ 细 胞 培 养 、 杂 交 瘤 技 术 等 ） 裸 小 鼠 特 征 ：外 观 无 毛 ， 裸 体 ， 皮 肤 薄 ， 发 育 迟 缓 。无 胸 腺T细 胞 功 能 欠 缺无 细 胞 毒 效 应 ， 无 移 植 排 斥成 年 鼠 NK细 胞 活 性 增 加抵 抗 力 低11号 染 色 体 突 变 SCID小 鼠 特 征(Severe Combined Immune Deficency)外 观 正 常16号 染 色 体 突 变 ， T、 B缺 陷免 疫 学 特 征 为 T 、 B细 胞 明 显 减

28、少 细 胞 水 平 （ 细 胞 培 养 技 术 等 ） 组 织 水 平 研 究 分 子 水 平 研 究染 色 体 水 平DNA水 平RNA水 平蛋 白 水 平 （ 二 ） 高 通 量 技 术 在 肿 瘤 研 究 中的 应 用1.常 用 分 子 生 物 学 技 术 的 应 用 重 组 DNA技 术PCR,RT-PCR,PCR-SSCPSouthern blot,Northern blotWestern blot 2. 高 通 量 技 术 的 应 用 染 色 体 、 DNA水 平 (Genomics):比 较基 因 组 杂 交 (CGH) RNA水 平 (Transcriptomics):差 异

29、显示 (DD-PCR),抑 制 消 减 杂 交 (SSH)，基 因 表 达 系 列 分 析 (SAGE), 基 因 芯片 (cDNA array). 蛋 白 质 水 平 (Proteomics):2-D gels 比 较 基 因 组 杂 交 (Comparative Genomic Hybridization,CGH) CGH 原 理 ： 将 两 种 不 同 荧 光 标记 的 基 因 组 DNA等 比 例 与 正 常 分裂 中 期 染 色 体 竞 争 杂 交 ， 分 析 每条 染 色 体 上 荧 光 强 度 比 率 ， 推 测待 检 DNA拷 贝 数 变 化 。 基 本 方 法 ：正 常 中

30、期 染 色 体 制 备基 因 组 DNA分 离DNA标 记杂 交 和 染 色荧 光 镜 检 和 图 象 分 析 Tissue Microdissectionequipments Tissue MicrodissectionAnalysis of single cell by immunohistochemical stain (p53) V. Sequence analysis to detect mutationsIV. Stimulated PCR from single cellsIII. Microdissection of stained single cellsII. p53 Im

31、munohistochemical stainingI. Ethanol fixation/paraffin embeddingBreast Colon Laser Capture Microdissection (LCM) 应 用 ：确 定 肿 瘤 染 色 体 区 DNA扩 增 与 丢 失对 肿 瘤 进 行 分 期 与 分 级诊 断 与 鉴 别 诊 断预 后 与 治 疗 反 应 RNA水 平 (Transcriptomics)研 究 差 异 显 示 (Differential display PCR, DD-PCR) 原 理 ：基 因 差 异 表 达用 oligo-dT引 导 逆 转 录 ，

32、 再 用 随 机 引 物和 逆 转 录 （ 锚 定 引 物 ） 扩 增 cDNA片 段 ，PAGE胶 分 离 ， 比 较 胶 上 差 异 条 带 识 别差 异 表 达 基 因 。 操 作 步 骤 样 品 RNA分 离 反 转 录 成 cDAN PCR扩 增 电 泳 结 果 分 析 DD-PCR SSH抑 制 削 减 杂 交 (SSH)样 品 1 样 品 2 基 因 芯 片 原 理 与 操 作 步 骤在 固 相 支 持 物 上 合 成 /印 迹 探 针 阵 列样 品 （ DNA/mRNA） 标 记样 品 与 芯 片 杂 交激 光 扫 描 、 计 算 机 分 析 表 达 谱 蛋 白 质 组 技 术

33、 （ Proteomics)表 达 蛋 白 质 组 学 和 功 能 蛋 白 质 组 学 蛋 白 质 双 向 电 泳 （ 2-D gel) 图 像 采 集 与 计 算 机 分 析 质 谱 技 术 蛋 白 质 芯 片 技 术 2-D gels Protein arrays Summary: Tumor samplesGenomics transcriptomics proteomicsDelectionAmplificationMethylationMutation(CGH array) Protein profiles(2-D gelMass spectrometryprotein microa

34、rrayMolecular classificationBiomarkersTarget therapyGene profiles(cDNA microarray,SAGE)Tissue/cellsTissue arraysCell arrays Nature is beautiful Research is fascinating 主 要 参 考 文 献1. 曾 益 新 主 编 ， 肿 瘤 学 ， 人 民 卫 生 出 版 社 ： 1999， 第 一 版2. 汤 钊 猷 主 编 ， 现 代 肿 瘤 学 ， 上 海 医 科 大 学 出 版 社 , 2001， 第 二 版3. 陈 意 生 等 主

35、编 , 肿 瘤 分 子 细 胞 生 物学 ,人 民 军 医 出 版 社 ： 2002， 第 一 版 3、 高 进 主 编 ， 癌 的 侵 袭 与 转 移 基 础 研 究 与 临 床 ， 北 京 医 科 大 学中 国 协 和 医 科 大 学 出 版 社 ， 1996，第 一 版4、 鄂 征 主 编 ， 癌 变 机 理 研 究 ，北 京 出 版 社 ， 1999， 第 一 版 5、 近 期 有 关 肿 瘤 研 究 新 文 献 Cancer ,Cancer Research Nature, Science 国 外 医 学 .肿 瘤 学 分 册 . 分 子 生 物 学 分 册 . 生 理 病 理 科 学 与 临 床 分 册癌 症 ,中 华 肿 瘤 杂 志 等 等 。