药物不良反应流行病学

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1、第 十 五 章 药 物 不 良 反 应 流 行 病 学 研 究 前 言药 物 能 影 响 机 体 生 理 、 生 化 和 病 理 过 程 ， 可 用 于 预 防 、诊 断 、 治 疗 疾 病 ， 也 可 用 于 改 善 生 命 质 量 ， 提 高 健 康水 平 。然 而 ， 药 物 也 有 其 双 重 性 ， 一 方 面 能 产 生 正 面 效 应 ，另 一 方 面 也 可 能 出 现 负 面 效 应 ， 即 药 物 不 良 反 应 。 目 录第 一 节 概 述 第 二 节 流 行 特 征 与 影 响 因 素第 三 节 流 行 病 学 研 究 方 法第 四 节 预 防 和 控 制 第 一 节

2、概 述 因 用 药 引 起 的任 何 与 用 药 目的 不 相 符 的 、给 病 人 带 来 不适 或 痛 苦 的 不良 事 件 。广 义 一 、 药 物 不 良 反 应 （ ADR） 的 概 念正 常 剂 量 的 药物 用 于 预 防 、诊 断 、 治 疗 疾病 或 调 节 生 理机 能 时 出 现 的有 害 的 和 与 用药 目 的 无 关 的反 应 。 WHO国 际 药 物 监 测合 作 中 心 的 规 定 在 药 品 的 正 常用 法 、 用 量 情况 下 出 现 的 与治 疗 目 的 无 关的 对 人 体 有 害或 意 外 的 反 应 。我 国 卫 生 部 药 物 不 良 反 应 以

3、 及 不 合 理 用 药 所 致 的 药 物 毒副 反 应 统 称 为 药 源 性 危 害 或 药 害 ， 轻 则 引 起身 体 不 适 ， 重 则 可 以 致 命 。 不 良 事 件 是 指 在 药 物 治 疗 过 程 中 出 现 的 不 利 的临 床 事 件 ， 但 该 事 件 未 必 与 药 物 有 因 果 关 系 。不 良 事 件 包 含 临 床 新 出 现 的 偶 然 事 件 及 不 良 反应 。 按 其 与 药 理 作 用 有 无 关 联 而 分 为 两 类 ： A型 和 B型 两 类 。（ 一 ） A型 药 物 不 良 反 应l又 称 剂 量 相 关 的 不 良 反 应 ， 是

4、指 由 于 药 物 的 药 理 作 用 增 强 所 引 起 的 不 良 反 应l与 剂 量 有 关 ， 一 般 情 况 下 随 剂 量 的 增 加 药 物 不 良 反 应 加 重l如 镇 静 催 眠 药 引 起 中 枢 神 经 抑 制 的 不 良 反 应l特 点 ： 可 预 测 、 发 生 率 高 但 死 亡 率 低（ 二 ） B型 药 物 不 良 反 应l又 称 剂 量 不 相 关 的 不 良 反 应 ， 是 指 与 药 物 常 规 药 理 作 用 无 关 的 异 常 反 应 ， 可 能 与 药 物 成 分 和 患 者 的 遗 传 或 免 疫 因 素 有 关l如 青 霉 素 引 起 的 过

5、敏 性 休 克l特 点 ： 通 常 难 以 预 测 是 否 会 在 具 体 的 病 人 身 上 出 现 ， 一 般 与 用 药 剂 量 无 关 ， 发 生 率 较 低 而 死 亡 率 较 高二 、 药 物 不 良 反 应 的 分 类 新 的 ADR分 类 方 法 D类 （ 给 药 反 应 ） ： 反 应 由 给 药 方 式 引 起 ， 它 不 依 赖 于 成 分 的 化 学 物 理 性 质 。给 药 方 式 不 同 会 出 现 不 同 的 ADR， 改 变 给 药 方 式 ， ADR消 失 。E类 （ 撤 药 反 应 ） ： 它 是 生 理 依 赖 的 表 现 ， 只 发 生 在 停 药 或

6、剂 量 减 少 后 ， 再次 用 药 症 状 改 善 。 F类 （ 家 族 性 反 应 ） ： 仅 发 生 在 由 遗 传 因 子 决 定 的 代 谢 障 碍 敏 感 个 体 中 的ADR， 此 类 反 应 必 须 与 人 体 对 某 种 药 物 代 谢 能 力 的 正 常 差 异 而 引 起 的 ADR相鉴 别 。 新 的 ADR分 类 方 法 G类 （ 基 因 毒 性 反 应 ） ： 能 引 起 人 类 基 因 损 伤 的 ADR， 如 致 畸 、 致 癌 等 。 H类 （ 过 敏 反 应 ） ： 他 们 不 是 药 理 学 可 预 测 的 ， 且 与 剂 量 无 关 。 必 须 停 药

7、。如 光 敏 反 应 等 。U类 （ 未 分 类 反 应 ） ： 指 机 制 不 明 的 反 应 ， 如 药 源 性 味 觉 障 碍 等 。 新 的 ADR分 类 方 法 A类 （ 扩 大 反 应 ） ： 药 物 对 人 体 呈 剂 量 相 关 的 反 应 ， 它 可 根 据 药 物 或 赋 形 剂 的药 理 学 和 作 用 模 式 来 预 知 ， 停 药 或 减 量 可 以 部 分 或 完 全 改 善 。B类 （ bugs反 应 ） ： 由 促 进 某 些 微 生 物 生 长 引 起 的 ADR， 这 类 反 应 可 以 预 测 ，它 与 A类 反 应 的 区 别 在 于 B类 反 应 主

8、要 针 对 微 生 物 。C类 （ 化 学 反 应 ） ： 该 类 反 应 取 决 于 赋 形 物 或 药 物 的 化 学 性 质 ， 化 学 刺 激 是其 基 本 形 式 ， 这 类 反 应 的 严 重 程 度 主 要 取 决 于 药 物 浓 度 ， 如 静 脉 炎 、 注 射 部位 局 部 疼 痛 外 渗 反 应 等 可 随 已 了 解 药 物 的 化 学 特 性 进 行 预 测 。二 、 药 物 不 良 反 应 的 分 类 药 物 流 行 病 学 是 应 用 流 行 病 学 的 原 理 和 方 法 ， 研 究 人 群 中药 物 的 利 用 及 其 效 应 的 一 门 应 用 学 科 。

9、药 物 流 行 病 学 最 初 主 要 关 注 药 物 不 良 反 应 ， 但 近 些 年 来 研究 领 域 不 断 扩 大 ， 如 从 不 良 反 应 监 测 扩 大 到 不 良 事 件 监 测， 从 强 调 药 物 利 用 （ drug utility） 扩 大 到 研 究 有 益 的 药 物效 应 以 及 药 物 疗 效 的 卫 生 经 济 学 评 价 等 。三 、 药 物 流 行 病 学 第 二 节 流 行 特 征 与 影 响 因 素 一 、 流 行 特 征 （ 一 ） 全 球 流 行 概 况 （ 二 ） 我 国 流 行 概 况 表 15-1 国 际 药 物 灾 害 典 型 事 件 序

10、 号 时 间 国 家 或地 区 药 物 治 疗 用 途 引 起 疾 病 或 后 果 1 18971934 欧 美 氨 基 比 林 退 热 白 细 胞 减 少 症 。 19311934 年 仅 美 国 死 亡 1981人 ， 欧 洲 死 亡 200余 人 2 19351937 美 国 、巴 西 二 硝 基 酚 减 肥 药 物 致 白 内 障 失 明 占 总 用 药 人 数 的 1%， 导致 骨 髓 抑 制 177人 ， 死 亡 9人 3 1937年 美 国 磺 胺 酏 剂 (含二 甘 醇 ) 治 疗 感 染性 疾 病 肾 损 害 。 358人 肾 功 能 衰 竭 ， 107人 死 亡 4 190

11、01940 欧 美 蛋 白 银 尿 道 杀 菌 银 质 沉 淀 5 1930 1960 各 国 醋 酸 铊 治 头 癣 近 半 数 慢 性 中 毒 ， 死 亡 数 人 6 19391948 英 国 等 甘 汞 泄 剂 驱 虫 肢 体 疼 痛 。 仅 英 格 兰 和 威 尔 士 地 区 儿 童 死 亡585人 7 19391950 美 国 黄 体 酮 治 疗 先 兆流 产 女 婴 外 生 殖 器 男 性 化 畸 形 600人 8 19531974 欧 美 非 那 西 丁 解 热 镇 痛 肾 脏 损 害 。 欧 洲 报 告 2000例 ， 美 国 报 告 100例 ， 加 拿 大 报 告 45 例

12、 ， 其 中 几 百 人 死 于 慢性 肾 功 能 衰 竭 9 1954年 法 国 二 碘 二 乙 基 锡 抗 感 染 中 毒 性 脑 炎 270人 ， 死 亡 100人 10 20 世 纪 50 年代 后 期 美 国 三 苯 乙 醇 降 胆 固 醇 脱 发 、 皮 肤 干 燥 、 男 性 乳 房 增 大 、 阳 痿 、 视力 下 降 、 白 内 障 。 白 内 障 约 千 人 11 19571962 欧 美 、 日 本 等 沙 利 度 胺 （ 反应 停 ） 治 疗 孕 妇妊 娠 呕 吐 海 豹 样 畸 胎 1万 余 人 12 19601966 澳 大 利亚 、 英 国 异 丙 肾 上 腺 素

13、气 雾 剂 止 喘 心 律 不 齐 、 心 动 过 速 。 死 亡 3500人 13 20 世 纪 50 年代 后 期 1972 日 本 氯 碘 羟 喹 治 腹 泻 亚 急 性 脊 髓 视 神 经 病 （ SMON 病 ） 11000人 ， 死 亡 数 百 人 14 19661972 美 国 己 烯 雌 酚 治 疗 先 兆早 产 各 地 共 91例 阴 道 腺 癌 病 例 15 19701979 美 国 普 拉 洛 尔 （ 心 得 安 ） 抗 心 率 失常 眼 -皮 肤 -黏 膜 综 合 征 16 19702000 各 国 苯 丙 醇 胺（ PPA） 抗 感 冒 出 血 性 脑 卒 中 17

14、19911992 美 国 、瑞 典 替 马 沙 星 抗 菌 药 溶 血 性 贫 血 、 弥 慢 性 血 管 内 凝 血 、 急 性 肾 衰 、肝 损 伤 、 低 血 糖 。 在 美 国 上 市 仅 4个 月 ， 报告 8例 肝 损 伤 、 低 血 糖 休 克 ， 死 亡 3人 18 19972001 各 国 西 立 伐 他 汀 钠片 （ 拜 斯 亭 ） 降 血 脂 横 纹 肌 溶 解 症 ， 死 亡 52人 1药 物 方 面l药 理 作 用 l药 物 的 剂 量 、 剂型 和 给 药 途 径l连 续 用 药 的 时 间 l药 物 的 相 互 作 用l药 物 的 质 量 问 题 2机 体 方 面

15、 l种 族 和 民 族 l性 别 l年 龄l个 体 差 异 l血 型 l用 药 者 的 病 理 状 态 营 养 状 态 3其 他 因 素如 许 多 食 品 、 饮 料中 加 入 添 加 剂 ， 在家 畜 、 家 禽 的 饲 养中 ， 饲 料 加 入 己 烯雌 酚 、 抗 生 素 等 ，肉 类 中 残 留 的 药 物有 时 引 起 不 良 反 应 。二 、 药 物 不 良 反 应 发 生 的 影 响 因 素 第 三 节 流 行 病 学 研 究 方 法 一 、 描 述 性 研 究（ 一 ） 病 例 报 告（ 二 ） 横 断 面 调 查 （ 三 ） 生 态 学 研 究 二 、 分 析 性 研 究（

16、一 ） 病 例 对 照 研 究 （ 一 ） 病 例 对 照 研 究美 国 波 士 顿 Vincent纪 念 医 院 妇 产 科 医 生 Herbst发 现 1 9 6 6 1 9 6 9 年 收 治 7 例 阴 道 腺 癌 患 者 年 龄 1 5 2 2 岁过 去 年 龄 均 大 于 2 5 岁7 例 在 1 5 2 2 岁 之 间7 例 全 是 腺 癌阴 道 癌 占 女 性 生 殖 系 统 癌 的 2 %阴 道 腺 癌 仅 占 阴 道 癌 的 5 % 1 0 %， 非 常 罕 见研 究 背 景 Herbst对 阴 道 腺 癌 危 险 因 素 进 行 探 索 7例 患 者 加 上 另 一 个

17、医 院 例 患 者 作 为 病 例 组 每 个 病 人 配 4个 对 照 ， 共 32个 对 照 调 查 员 用 调 查 表 对 病 例 、 对 照 与 她 们 的 母 亲 进 行了 调 查 ， 经 统 计 学 处 理 后 的 主 要 结 果研 究 方 法 （ 一 ） 病 例 对 照 研 究 （ 一 ） 病 例 对 照 研 究研 究 结 果 （ 二 ） 队 列 研 究 口 服 避 孕 药 与 脑 卒 中 关 系 的 前 瞻 性 队 列 研 究研 究 背 景 ：u脑 卒 中 是 口 服 避 孕 药 罕 见 但 又 较 为 严 重 的 不 良 反 应 ， 在OC上 市 不 久 就 出 现 了 与

18、OC有 关 的 患 静 脉 血 栓 栓 塞 、 脑 卒 中和 心 肌 梗 死 的 危 险 性 增 加 的 报 道 。u为 了 减 少 OC的 副 作 用 ， 近 30年 来 ， 国 内 外 在 降 低 雌 激 素剂 量 到 降 低 孕 激 素 剂 量 及 改 变 剂 型 方 面 做 了 大 量 研 究 工 作 。u但 一 些 流 行 病 学 研 究 结 果 提 示 低 剂 量 OC亦 可 能 升 高 脑 卒中 发 病 的 危 险 性 。 （ 二 ） 队 列 研 究在 国 家 “ 九 五 ” 攻 关 重 点 科 技 计 划 基 金 资 助 下 ， 江苏 省 计 划 生 育 科 学 技 术 研 究

19、 所 、 上 海 市 计 划 生 育科 学 研 究 所 等 单 位 用 前 瞻 性 队 列 研 究 的 方 法 。于 1 9 9 7 年 7 月 至 2 0 0 0 年 6 月 在 江 苏 太 仓 市 和 如 东 县 2 5个 乡 镇 随 访 比 较 4 4 4 0 8 名 使 用 甾 体 激 素 避 孕 药（ hormonal contraceptives, HC） 和 7 5 2 3 0 名 使 用宫 内 节 育 器 (intrauterine device, IUD)妇 女 的 脑 卒 中发 病 率 。 （ 二 ） 队 列 研 究 主 要 研 究 结 果 ： （ 1 ） HC队 列 出

20、血 型 脑 卒 中 的 调 整 后 发 病 率 为 3 4 .7 4 /1 0 万 ， 是 IUD队 列的 2 .7 2 倍 （ P 0 .0 1 ） ； HC队 列 4 5 岁 以 下 妇 女 出 血 型 脑 卒 中 的 发 病 率 明显 高 于 IUD队 列 ； 停 用 HC 1 0 年 以 上 者 出 血 型 脑 卒 中 发 病 危 险 度 为 2 .1 7（ 1 .1 6 ， 4 .0 6 ） ， 仍 显 著 高 于 IUD使 用 者 。 （ 2 ） 国 产 低 剂 量 复 方 口 服 避 孕 药 (combined oral contraceptives, COC),当 前 使 用

21、者 中 出 血 型 脑 卒 中 发 病 危 险 性 为 非 使 用 者 的 3 .6 0 倍 （1 .7 3 ,7 .5 3 ） ， 停 用 5 年 以 内 发 病 危 险 度 达 3 .0 9 （ 1 .2 6 ， 7 .5 7 ） ， 但 停 用 5年 以 后 发 病 危 险 度 明 显 下 降 。 （ 3 ） 在 国 产 COC当 前 使 用 者 中 未 发 现 梗 塞 型 脑 卒 中 发 病 率 明 显 升 高现 象 。 （ 4 ） 国 产 低 剂 量 COC使 用 者 中 ， 高 血 压 可 能 是 出 血 型 脑 卒 中 最 重 要的 危 险 性 因 素 。 结 论 ： 使 用 国

22、 产 低 剂 量 COC的 妇 女 出 血 型 脑 卒 中 发 病 危 险 性 明 显 升 高， 其 对 出 血 型 脑 卒 中 发 病 的 影 响 可 持 续 到 停 用 以 后 ， 应 进 一 步 研 究 口服 避 孕 药 与 高 血 压 对 出 血 型 脑 卒 中 发 病 的 影 响 。 三 、 实 验 性 研 究 实 验 性 研 究 ， 尤 其 是 随 机 化 对 照 试 验 是 评 价 药 物 疗 效 和 生物 制 品 预 防 效 果 的 根 本 方 法 ， 理 论 上 可 以 用 于 药 物 不 良 反应 的 确 证 。但 由 于 受 伦 理 学 的 制 约 ， 实 际 应 用 有

23、 一 定 的 局 限 性 。 第 四 节 预 防 和 控 制 开 展 药 物 不 良 反 应 的 报 告 和 监 测工 作 是 预 防 与 控 制 ADR的 主 要 措 施 一 、 药 物 不 良 反 应 监 测 工 作 的 发 展l WHO于 1 9 6 8 年 制 订 了 一 项 有 1 0 个 国 家 参 加 的 国 际 药 物 监 测 合 作 试 验 计划 收 集 和 交 流 药 物 不 良 反 应 报 告 ， 制 定 药 物 不 良 反 应 报 表 ， 药 物不 良 反 应 术 语 ， 药 品 目 录 ， 发 展 计 算 机 报 告 管 理 系 统 。l 1 9 7 0 年 WHO大

24、 会 认 为 该 合 作 试 验 计 划 已 取 得 成 功 ， 决 定 在 日 内 瓦 设 立永 久 性 的 组 织 ， 名 为 WHO药 物 监 测 中 心 。 该 中 心 于 1 9 7 1 年 开 始 全 面 工作 ， 1 9 7 8 年 迁 至 瑞 典 的 东 部 城 市 乌 普 沙 拉 （ Uppsala） ， 称 之 为 世 界 卫生 组 织 国 际 药 物 监 测 合 作 中 心 （ WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring） 。 l 1 9 9 7 年 WHO国 际 药 物 监 测 合 作 中 心 更

25、 名 为 乌 普 沙 拉 监 测 中 心 （ Uppsala Monitoring Centre， UMC） 并 调 整 了 内 部 组 织 机 构 。l 自 1 9 6 8 年 至 2 0 0 0 年 全 世 界 有 6 6 个 国 家 先 后 参 加 了 WHO国 际 药 物 监 测 合作 计 划 ， 其 中 正 式 成 员 国 6 0 个 ， 非 正 式 成 员 国 6 个 ， 中 国 已 于 1 9 9 8 年 成为 该 计 划 的 正 式 成 员 国 。 UMC已 收 到 来 自 这 6 0 个 正 式 成 员 国 的 ADR报表 2 0 0 余 万 份 。 一 、 药 物 不 良

26、反 应 监 测 工 作 的 发 展n 我 国 的 ADR监 测 工 作 始 于 2 0 世 纪 8 0 年 代 。n 1 9 8 3 年 卫 生 部 起 草 了 药 品 毒 副 反 应 报 告 制 度 n 1 9 8 4 年 国 家 颁 布 了 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 n 1 9 8 8 年 在 卫 生 部 药 政 局 领 导 下 在 京 沪 两 市 的 1 0 所 医 院 进 行 了 药 品 不 良反 应 监 测 报 告 试 点 工 作 ；n 1 9 9 0 年 进 行 了 第 二 期 扩 大 试 点 工 作 ， 由 京 沪 两 市 扩 大 至 广 东 、 湖 北 、

27、黑 龙 江 以 及 解 放 军 共 1 4 所 医 院 。n 目 前 ， 我 国 的 药 品 不 良 反 应 监 测 报 告 系 统 正 在 逐 步 完 善 ， 卫 生 部 药 品不 良 反 应 监 察 中 心 于 1 9 8 9 年 组 建 后 ， 一 些 省 市 先 后 建 立 了 省 级 中 心 。n 1 9 9 7 年 卫 生 部 药 政 局 将 药 品 不 良 反 应 监 测 工 作 列 为 当 年 和 今 后 相 当 一 段 时 间 内 的 重 点 工 作n 1 9 9 8 年 参 加 WHO国 际 药 物 监 测 合 作 计 划 ， 成 为 该 计 划 的 成 员 国 一 、 药

28、 物 不 良 反 应 监 测 工 作 的 发 展n 卫 生 部 组 织 起 草 了 药 品 不 良 反 应 监 测 管 理 办 法 ， 1 9 9 9 年 1 1 月 ， 该 办 法 由 卫 生 部 和 国 家 药 品 监 督 管 理 局 共 同 发 布 。n 2 0 0 1 年 1 2 月 1 日 正 式 施 行 新 修 订 的 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 第 7 1 条 明确 规 定 “ 国 家 实 行 药 品 不 良 反 应 报 告 制 度 ” ， 标 志 着 我 国 的 药 物 不 良 反 应 监测 工 作 正 式 步 入 了 法 制 化 的 轨 道 。n 2 0

29、0 3 年 9 月 1 日 ， 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 首 次 向 社 会 公 开 发 布 了 药 品 不良 反 应 信 息 通 报 。n 2 0 0 4 年 3 月 1 5 日 ， 由 中 华 人 民 共 和 国 卫 生 部 、 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 联 合颁 布 的 药 品 不 良 反 应 报 告 和 监 测 管 理 办 法 正 式 实 施 。 n 2 0 0 7 年 ， 国 家 食 品 药 品 监 管 局 制 定 发 布 了 药 品 安 全 性 紧 急 事 件 处 理 工 作 程序 ， 规 范 了 应 急 处 置 的 相 关 程 序 。 n

30、2 0 0 7 年 1 2 月 6 日 ， 药 品 召 回 管 理 办 法 正 式 发 布 ， 充 分 体 现 药 品 安 全 企 业第 一 责 任 人 意 识 ， 标 志 着 我 国 药 品 监 督 管 理 体 系 走 向 成 熟 。 二 、 药 物 不 良 反 应 监 测 方 法义 务 性 监 测 处 方 事 件 监 测 重 点 医 院 监 测 重 点 药 物 监 测 轶 事 报 告 自 愿 报 告 系 统 三 、 药 物 不 良 反 应 的 控 制开 展 药 物 不 良 反 应 的 报 告 和 监 测 工 作 是 主 要 措 施 ， 按 照 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 、 药 品 不 良 反 应 报 告和 监 测 管 理 办 法 等 相 关 法 律 法 规 进 行 不 良 反 应 的 报 告 。 谢 谢Thank You