非小细胞肺癌新辅助治疗和辅助治疗：共识与争议ppt课件

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1、可切除非小细胞肺癌新辅助治可切除非小细胞肺癌新辅助治疗和辅助治疗：争议与共识疗和辅助治疗：争议与共识Patti A,et al.J Thorac Oncol.2007,2(8):694-705.NSCLC患者的5年生存率n n辅助治疗n n术后辅助化疗术后辅助化疗/靶向治疗靶向治疗n n术后辅助放疗术后辅助放疗n n新辅助治疗n n新辅助化疗新辅助化疗n n新辅助同步放化疗新辅助同步放化疗术后化疗的术后化疗的Meta-分析分析NSCLC Collaborative Group,BMJ 1995;311:899909Surgery plus chemotherapy better05101520

2、Surgery(control)better601009080706050403020100061218243036424854Percentage survivalSurgery plus chemotherapySurgerySurvival months辅助化疗辅助化疗:早期研究未能证明生存获益早期研究未能证明生存获益ALPIn化疗方案：丝裂霉素,长春地辛，顺铂(MVP)nI,II，IIIA 共1209例NSCLC患者nMVP未有生存获益(OS,p=0.589;PFS p=0.128)Scagliotti GV,et al.JNCI 2003;95:145361540289Control

3、548279MVPTotalEventsOverall survival1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10543210OS;HR=0.96(0.81,1.13);p=0.589Years from randomisation含铂术后辅助化疗和术后观察在含铂术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期期NSCLC中的随机对照研究中的随机对照研究(IALT)N=1867N=1867 I I期期期期-III-III期期期期 完全手术切除完全手术切除完全手术切除完全手术切除6060天天天天随随 机机化化DDP 80 mg/mDDP 80 mg/m2 2 每每每每3 3周周周周

4、4 4 或者或者或者或者DDP 100 mg/mDDP 100 mg/m2 2 每每每每4 4周周周周 3-4 3-4 或者或者或者或者DDP 120 mg/mDDP 120 mg/m2 2 每每每每4 4周周周周 3 3加加加加VP-16 100 mg/mVP-16 100 mg/m2 2 3 3 天天天天 或或或或长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨 30 mg/m30 mg/m2 2 每周每周每周每周 或或或或长春花碱长春花碱长春花碱长春花碱 4 mg/m4 mg/m2 2 每周每周每周每周 或或或或 长春地辛长春地辛长春地辛长春地辛 3 mg/m3 mg/m2 2 每周每周每周每周不化疗观

5、察不化疗观察不化疗观察不化疗观察New Engl J Med 2004;350:351-60 关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:IALT:IALTThe International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group NEJM january 22 2004,351-360接受接受铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗后后明显获益明显获益74%的患者接受顺铂的的患者接受顺铂的剂量至少剂量至少 240 mg/m2 毒性致死毒性致死:0.8%研究估计需要入组研究估计需要入组3000例患

6、者，得到阳性结果后例患者，得到阳性结果后提前终止提前终止中位中位7.5 年的随访结果年的随访结果:无疾病生存期无疾病生存期中位中位7.5 年的随访结果年的随访结果:总生存期总生存期小小 结结随访结果肯定了辅助化疗在术后随访结果肯定了辅助化疗在术后5年的疗效年的疗效5年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的年之后的疗效差异的减少提示可能由于化疗引起的相关死亡的发生相关死亡的发生有待进一步的辅助化疗临床的长期随访有待进一步的辅助化疗临床的长期随访IB期和期和II期期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助化长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究疗对照术后观察的临床研究(BR.10)T2N

7、0(IB)T2N0(IB)T1-2N1(II)T1-2N1(II)NSCLCNSCLC(完整切除完整切除完整切除完整切除)观察观察观察观察DDP(50mg/m2 d1,8)DDP(50mg/m2 d1,8)长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨长春瑞滨 (25mg/m2)(25mg/m2)每周每周每周每周*1616周周周周随随随随机机机机化化化化Winton N Engl J Med 2005;352:2589-97长春瑞滨长春瑞滨/DDP组获得了更长的总体生存期组获得了更长的总体生存期 (94 vs 73 月月)长春瑞滨长春瑞滨/DDP组获得了更高的组获得了更高的5-生存率生存率(69%vs 54%)死亡

8、风险降低死亡风险降低30(p=0.012)59%的患者接受了的患者接受了3个以上的化疗周期个以上的化疗周期可以接受的毒副反应和感觉神经障碍可以接受的毒副反应和感觉神经障碍IB期和期和II期期NSCLC长春瑞滨联合顺铂术后辅助长春瑞滨联合顺铂术后辅助化疗对照术后观察的临床研究化疗对照术后观察的临床研究(BR.10)Winton N Engl J Med 2005;352:2589-97泰素联合卡铂进行泰素联合卡铂进行IB期期NSCLC术后辅助化疗的随机术后辅助化疗的随机对照研究对照研究(CALGB 9633)(ASCO 2006 更新更新)Strauss Proc ASCO 2006;24:36

9、53-3-年年年年 生存率生存率生存率生存率5-5-年年年年 生存率生存率生存率生存率泰素泰素/卡铂组卡铂组79%79%60%60%观察组观察组观察组观察组70%70%57%57%p p0.0450.0450.320.32IB期期-NSCLC患者患者随机化随机化:卡铂卡铂卡铂卡铂 (AUC=6)/(AUC=6)/泰素泰素泰素泰素 (200mg/m(200mg/m2 2)4)4疗程疗程疗程疗程/12/12周周周周 vs 观察观察中位随访期中位随访期 54 个月个月无疾病进展期无疾病进展期:HR 0.74(p=0.02)中位生存期中位生存期 66 vs 44 月月生存期与生存期与DFS:肿瘤直径肿

10、瘤直径 4.0 cmHR=0.66;90%CI:0.45-0.97;p=0.04N=97N=99HR=0.62;90%CI:0.44-0.89;p=0.01生存期DFS5-5-年年年年 生存率生存率生存率生存率IBIBII IIIIIIII总体总体总体总体化疗组化疗组化疗组化疗组62%62%52%52%42%42%51%51%观察组观察组观察组观察组63%63%39%39%26%26%43%43%840例接受了完整手术切除的例接受了完整手术切除的IB期期-IIIA期期NSCLC患者患者随机化随机化:长春瑞滨长春瑞滨(30mg/m2/周周)+DDP(100mg/m2 每每4周周)x 4个个周期周

11、期 vs 观察观察中位生存期中位生存期 66 vs 44 月月长春瑞滨联合顺铂在长春瑞滨联合顺铂在IB期期-IIIA期期NSCLC中进行中进行术后辅助化疗的随机对照研究术后辅助化疗的随机对照研究(ANITA)Douillard Lancet Oncology 2006;7:719-27N+N+的患者接受长春瑞滨顺铂治疗后生存获益较大的患者接受长春瑞滨顺铂治疗后生存获益较大ANITA:ANITA:长春瑞滨顺铂，适用于哪些患者长春瑞滨顺铂，适用于哪些患者长春瑞滨顺铂，适用于哪些患者长春瑞滨顺铂，适用于哪些患者?5年生存未获益年生存未获益5 YS:58%vs 61%HR=1.14 0.83-1.57

12、5年生存绝对获益年生存绝对获益+16%HR=0.67 0.47-0.945年生存绝对获益年生存绝对获益+21%HR=0.60 0.44-0.82(Douillard,Lancet Oncology 2005)N1N2N0结论结论n n长春瑞滨长春瑞滨/顺铂的辅助化疗可以明显延长生存顺铂的辅助化疗可以明显延长生存n nII II期与期与IIIAIIIA期患者获益，但是期患者获益，但是IBIB期患者未见到获益期患者未见到获益n n需要进行随机临床研究，了解需要进行随机临床研究，了解N2N2的患者是否应该的患者是否应该术后行化疗联合放疗术后行化疗联合放疗关于关于NSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究

13、:ANITADouillard JY et al ASCO 2005 Abst.7013 关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:UFT:UFT一项关于肺腺癌患者接受一项关于肺腺癌患者接受UFT辅助治疗的随机研究辅助治疗的随机研究随机 III期临床研究观察999 例术后的患者UFT(250mg/m2/日，2年)仅 I 期患者(71%为 1A期)均肺叶切除病理:仅腺型耐受性:2%为3度毒性反应顺应性:80%at 6m,74%at 12m,61%at 24m.Kato H.et al.NEJM april 22 2005,350;17:171

14、3-1721 关于关于关于关于 NSCLCNSCLC辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究辅助化疗的研究:UFT:UFT一项关于肺腺癌患者接受一项关于肺腺癌患者接受UFT辅助治疗的随机研究辅助治疗的随机研究Kato H.et al.NEJM april 22 2005,350;17:1713-1721仅仅IB期患者获益期患者获益尽管样本量大，但是尽管样本量大，但是IA期期患者未获益患者未获益 顺铂用于肺癌辅助化疗评估(LACE)Pignon,ASCO 2006入选标准入选标准入选标准入选标准-完整手术切除的完整手术切除的NSCLCNSCLC患者患者-以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗 v

15、s.vs.未化疗未化疗 或或 -以顺铂为基础的化疗以顺铂为基础的化疗+术后放疗术后放疗 (PORT)(PORT)vs.vs.术后放疗术后放疗 主要研究目的主要研究目的主要研究目的主要研究目的 -以顺铂为基础化疗后的生存期以顺铂为基础化疗后的生存期20062006年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的年关于以顺铂为基础辅助化疗的meta-meta-分析分析分析分析5项随机研究共4,584 例患者的资料进行分析LACE:生存曲线生存曲线5 5年绝对生存获益年绝对生存获益年绝对生存获益年绝对生存获益 :5.3%:5.3%Pignon,ASCO 2006A

16、SCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MANSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC收集辅助化疗进行 Meta-分析(Stewart#P7552)30 项随机临床研究(共37项研究)包括8147例患者 所有随机患者的95%(37项研究)22项研究以顺铂为基础(1888例患者接受NP方案)+长春花生物碱/鬼臼乙叉甙(11 项研究)+tegafur/UFT(7 项研究)+其他方案(4项研究)8 项研究为不含顺铂的抗代谢药物 Tegafur/UFT(7项研究)Tegafur/UFT 与其他与药物(1项研究)中位随访时间超过 5.3 年 ASCO07 NSCLC Neo/Adj P

17、FO MANSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC绝对获益绝对获益绝对改变绝对改变 VS VS 基线基线2 2 年年2%(1%-3%)2%(1%-3%)80%-82%80%-82%5 5 年年4%(2%-4%)4%(2%-4%)60%-64%60%-64%8 8 年年5%(2%-7%)5%(2%-7%)50%-55%50%-55%5年生存率提高4相当于死亡率降低13ASCO07 NSCLC Neo/Adj PFO MA结果结果HR(95%CI)HR(95%CI)p-p-值值研究数目研究数目生存期生存期0.86(0.81-0.93)0.86(0.81-0.93)0.0000010.0

18、000013030无复发生存期无复发生存期0.83(0.77-0.91)0.83(0.77-0.91)0.000010.000011414无局部复发时间无局部复发时间0.76(0.66-0.87)0.76(0.66-0.87)0.000060.000061212无远处转移时间无远处转移时间0.83(0.74-0.93)0.83(0.74-0.93)0.0010.0011212NSCLC 辅助化疗辅助化疗Meta分析分析:MRC不同的化疗方案有不同的疗效不同的化疗方案有不同的疗效:未有明显证据未有明显证据BR.19 治疗方案治疗方案完整手术切除的完整手术切除的IB,II,IB,II,IIIA N

19、SCLCIIIA NSCLC分层分层 -分期分期 -病理类型病理类型 -术后放疗术后放疗 -性别性别 -术后化疗术后化疗*GefitinibGefitinib250 mg po250 mg podaily x 2 yrsdaily x 2 yrsPlaceboPlacebo0 mg po 0 mg po daily x 2 yrsdaily x 2 yrs 随机分组随机分组 1:1*2003 年年1月修改月修改Protocol，允许将辅助化疗作为分层因素，允许将辅助化疗作为分层因素BR.19 患者一般情况患者一般情况(1)N=503Gefitinib(n=251)Placebo(n=252)年

20、龄年龄(中位中位)6766Gender(%):女性女性 男性男性116(46)135(54)116(46)136(54)Race(%):白种人白种人 亚裔亚裔 其他其他233(93)6(2)12(5)235(93)3(1)14(6)Histology(%):腺癌腺癌鳞癌鳞癌其他其他151(60)69(27)32(13)149(59)71(28)32(13)吸烟史吸烟史 (%):有有 无无 不详不详224(89)23(9)4(2)223(88)19(8)10(4)BR.19 患者一般情况患者一般情况(2)N=503Gefitinib(n=251)Placebo(n=252)ECOG(%):PS

21、0-1 PS 2244(97)7(3)244(97)8(3)Stage(%):IB II IIIA 未知未知133(53)87(35)31(12)0(0)127(50)88(35)36(14)1(0)以往辅助化疗以往辅助化疗(%)有有无无43(17)208(83)44(17)208(83)BR.19 严重不良事件（严重不良事件（SAE）Grade 3(%)Grade 4(%)Grade 3(%)Grade 4(%)感染感染4(2)03(1)0腹泻腹泻0000脱水脱水2(1)01(1)0腹泻腹泻3(2)02(1)0恶心恶心2(1)000发力发力1(1)01(1)0呼吸困难呼吸困难7(3)3(2)

22、9(4)1(1)呕吐呕吐1(1)001(1)肺炎肺炎1(1)2(4cm)IIIA 肺叶切除未接收化疗未计划进行放疗无CVA/TIA12个月内无ATEN=1500随机分组化疗*x 4 周期化疗*x 4周期+bevacizumab x 1 年MAGE-A3抗原抗原n n通过筛选血循环肿瘤细胞（通过筛选血循环肿瘤细胞（通过筛选血循环肿瘤细胞（通过筛选血循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Circulating Tumor Cell,CTCCell,CTC）获得）获得）获得）获得n n在肿瘤中特异性表达，在正常组织中不表达在肿瘤中特异性表达，在正常组织中不表达n n易于检测（福尔马林处理

23、的标本行易于检测（福尔马林处理的标本行RT-PCRRT-PCR检测）检测）n n有研究表明该抗原在肺癌中存在有研究表明该抗原在肺癌中存在*n n有研究表明该抗原在早期、晚期肺癌中均存在有研究表明该抗原在早期、晚期肺癌中均存在*n n与预后差相关与预后差相关*MAGE-A3 阳性的NSCLC（M3H67抗体）双盲、随机、安慰剂对照的双盲、随机、安慰剂对照的II期临床研究期临床研究n n完整手术切除的完整手术切除的完整手术切除的完整手术切除的IBIB-II II期期期期 NSCLC NSCLCn nRT-PCRRT-PCR检测检测检测检测MAGE-MAGE-A3 A3 n n完整手术完整手术完整手

24、术完整手术n nPS 0-1PS 0-1n n无抗肿瘤的辅助治疗无抗肿瘤的辅助治疗无抗肿瘤的辅助治疗无抗肿瘤的辅助治疗n n分层分层分层分层n nIB VS IIIB VS II期期期期n n鳞癌鳞癌鳞癌鳞癌 VS VS 非鳞癌非鳞癌非鳞癌非鳞癌n n淋巴结清扫淋巴结清扫淋巴结清扫淋巴结清扫 VS VS 淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结采样采样采样采样MAGE-A3 ASCI安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 随机分组随机分组 2:1诱导：诱导：Q3W 5维持维持:Q3W 8共共27周周双盲、随机、安慰剂对照的双盲、随机、安慰剂对照的双盲、随机、安慰剂对照的双盲、随机、安慰剂对照的IIII期临床研究期临床研究期

25、临床研究期临床研究:DFSDFSMAGE-A3作为辅助治疗的III期临床研究：MAGRITPORT meta-分析分析Lung Cancer(2005)47,8183PORT meta-分析分析PORTObservationAll patientsObservationPORTN1 patientsJ Clin Oncol 2006,24:2998-3006PORT meta-分析分析ObservationPORTN2 patientsJ Clin Oncol 2006,24:2998-3006n n辅助治疗n n术后辅助化疗术后辅助化疗/靶向治疗靶向治疗n n术后辅助放疗术后辅助放疗n n新

26、辅助治疗n n新辅助化疗新辅助化疗n n新辅助同步放化疗新辅助同步放化疗上世纪九十年代初发表的经典研究上世纪九十年代初发表的经典研究TherapynMS(mos)SurvivalPRosellMIC+OP+RT 3026 30%2cm)IIA-IIB,T3N1J Clin Oncol 28:3138-3145.首要研究目的：DFS189例进行了手术，174例进行了完整切除N=624190例进行了完整切除139例进行了化疗193例进行了化疗术前化疗组与单手术组5年DFS无统计学差异术后化疗组与单手术组5年DFS无统计学差异J Clin Oncol 28:3138-3145.3组患者5年DFS无统

27、计学差异J Clin Oncol 28:3138-3145.J Clin Oncol 28:3138-3145.DFS 的HRJ Clin Oncol 28:3138-3145.DFS 的HR小小 结结n n对于三组患者来说,DFS未见统计学差异n n未来需要进一步探索术前与术后化疗之间的差异NSCLC IIIA N2的新辅助同步放化疗的新辅助同步放化疗39 Albain KS,et al:Proc Am Soc Clin Oncol 22:621,2005(abstr 2497)41 Ruebe C,et al:Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:S130,200

28、4(1 suppl)INT0139 III期临床试验设计期临床试验设计如果没有进展，行切除术，然后给予如果没有进展，行切除术，然后给予 PE x2(n=202)完整放疗剂量至完整放疗剂量至61Gy,PE x2(n=194)诱导化疗诱导化疗顺铂顺铂 50 mg/m2 IV d1,8,29,36+依托泊甙依托泊甙50 mg/m2 IV d15,d2933(PE)以及从第以及从第1天起开始放疗，总剂天起开始放疗，总剂量量45GyAlbain et al.ASCO 2005.Abstract 7014.IIIA期期pN2 患者患者p=0.017HR 0.77(0.620.96)p=0.24HR 0.8

29、7(0.701.10)无进展生存（无进展生存（PFS）总生存（总生存（OS）5-y PFS22.4%11.1%5-y OS27.2%20.3%CT/RT/S 145/202CT/RT 155/194Logrank p=0.24危险比危险比=0.87(0.70,1.10)存活率存活率%0255075100从随机分组开始后的月数从随机分组开始后的月数01224364860死亡死亡/总数总数INT0139试验试验:总生存总生存中位随访中位随访 81 个月个月Albain et al.ASCO 2005.Abstract 7014.随机分组后的月数随机分组后的月数 MS3 yr OS5 yr OS19

30、月月 36%22%CT/RT/SCT/RT存活率存活率%025507510001224364860/29月月 45%24%死亡死亡/总计总计CT/RT/S38/51CT/RT42/51Logrank p=NSINT0139试验试验:全肺切除亚组和相应化疗全肺切除亚组和相应化疗/放疗亚组放疗亚组的总生存的比较的总生存的比较Albain et al.ASCO 2005.Abstract 7014.Logrank p=0.002CT/RT/S 57/90CT/RT 74/90死亡死亡/总计总计存活率存活率%0255075100随机分组后的月数随机分组后的月数01224364860/MS 34月月 2

31、2 月月5 yr OS 36%18%CT/RT/SCT/RTINT0139试验试验:肺叶切除亚组和相应化疗肺叶切除亚组和相应化疗/放疗亚放疗亚组的总生存的比较组的总生存的比较Albain et al.ASCO 2005.Abstract 7014.Dilemmas:Dilemmas:n n临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益n n手术因素手术因素:亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的切除术的N2N2患者中具有生存优势患者中具有生存优势n n肿瘤因素肿瘤因素:淋巴结的清扫可预测更长的生存淋巴结的清扫可预测更长的生存n n治疗后治疗后PETPET的角色的角色?n n纵隔镜再分期纵隔镜再分期/VATS/EUS?/VATS/EUS?小结小结谢谢 谢谢