肾病综合征抗凝治疗

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1、肾病综合征并发VTE的防治 胡伟新 刘志红南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所 主要内容 NS血 栓 的 高 发 性 和 危 害 性 NS血 栓 的 诊 断 NS血 栓 的 治 疗 预 防 静 脉 血 栓 栓 塞 症（ VTE）深 静 脉 血 栓（ DVT） 肺 栓 塞（ PE） 动 脉 血 栓肾病综合征并发血栓80%的 PE有 DVT 50%DVT有 无 症 状 PE NS血栓的发生率 荟 萃 1975 1994年 16个 研 究 ，NS合 并 肾 静 脉 血 栓 （ RVT） 为21.4%， 肺 栓 塞 为 14.0% 膜 性 肾 病 并 发 RVT： 30% 45% Cuy Rostok

2、er,et al. Nephron 1995, 69: 20-28 Study MN （ %） MPGN（ %） MCD（ %） FSGS（ %） Other（ %） Overall（ %）Llach（ 1980） 29.0 22.2 20.0 25.0 9.8 21.9 Chugh（ 1981） 42.9 20.0 26.3 0 25 25.0Velasquez（ 1988） 60.0 40.0 0 28.6 50.0 42.3Wagoner（ 1983） 51.9 0 0 0 0 51.9Bennett（ 1975） 28.6Overall 37.0 26.2 24.1 18.8 15.1

3、 27.9 Singhal et al, Thrombosis Research (2006) 118, 397407 NS并发肾静脉血栓的发生率 研 究 者 NS RVT 发 生 率（ %） MN RVT 发 生 率（ %）栾 晓 晨 （ 1988） 26 13 50.0 - - -王 淑 娟 （ 1990） 100 46 46.0 26 12 46.2吴 兆 龙 （ 1995） 60 12 20.0 7 2 28.6研 究 者 NS PE 发 生 率（ %） MN PE 发 生 率（ %）章 友 康 （ 1996） 42 14 33.3 12 5 41.7陈 楠 （ 2001） 54 32

4、 59.3 - - -NS并发血栓的国内研究 最新研究：膜性肾病VTE发生率1 0 0 例 MN伴 NS， CT血 管 成 像3 6 例 （ 3 6 %） 并 发 VTE； D-二 聚 体 +： 9 4 .4 %血 栓 部 位 例 数 (%)肾 静 脉 33下 腔 静 脉 19生 殖 静 脉 5髂 静 脉 2腘 静 脉 2肺 动 脉 栓 塞 17 051 01 52 02 53 03 5 RVT下 腔 静 脉 生 殖 静 脉 髂 静 脉 腘 静 脉 PE李 世 军 等 ， CNDT,2012;21:29 平 均 每 例 2.2处 血 栓 肺动脉栓塞合并静脉血栓静 脉 血 栓 部 位 例 数 （

5、 %） N=1 7 RVT+下 腔 静 脉 1 1 （ 6 4 .7 %） RVT 4 （ 2 3 .5 %） 腘 静 脉 1 （ 5 .9 %） 未 发 现 血 栓 1 (5 .9 %) 总 数 1 6 （ 9 4 .1 %） 李 世 军 等 ， CNDT,2012;21:29 不同病因NS血栓的部位 血 栓 部 位 MN并 发 血 栓(n=43) FSGS并 发 血 栓(n=11) 肾 静 脉 19（ 44%） 0 肾 动 脉 0 1 下 腔 静 脉 10 0 股 静 脉 2 2 腘 静 脉 2 2 PE 9 4其 它 1 2张 庆 燕 等 ， CNDT,2010;19:413； 张 炯

6、， CNDT,2010;19:401 并 发 VTE的 常 见 肾 脏 病 原 发 性 膜 性 肾 病 （ MN） 局 性 节 段 肾 小 球 硬 化 （ FSGS） 微 小 病 变 （ MCN） 膜 增 殖 性 肾 炎 （ MPGN） IgA肾 病 （ IgAN） 继 发 性 抗 磷 酯 抗 体 综 合 征 狼 疮 性 肾 炎 糖 尿 病 肾 脏 肾 脏 淀 粉 样 变 溶 血 尿 毒 症 综 合 征 坏 死 性 血 管 炎 NS并发血栓症状隐匿 33例并发RVT者：仅24.2%有临床症状 肾区胀痛 14.7% 肉眼血尿 5.9% AKI 1例 17例PE，9例有症状： 5例（29.4%）胸

7、闷、呼吸困难 4例（23.5%)胸痛、咯血 李 世 军 等 ， CNDT,2012;21:29 透 析 与 肾 脏 病 移 植 杂 志 . 2007.16(4):354-359 u 重大栓塞 (肺循环50%以上) 呼吸衰竭 心力衰竭 死亡u 大分支或广泛小分支栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血u 小分支无症状栓塞 右心室扩张 肺动脉高压肺栓塞的临床表现 NS血栓的诊断：提高警惕 NS患 者 均 需 评 估 血 栓 风 险 和 可 能 性 血 栓 高 风 险 患 者 ： 超 过 8 周 NS不 缓 解 ， 尤 其 原 发 病 为 MN 严 重 NS： Alb1 6 g/dl)、纤 维 蛋 白 原 和 血

8、 小 板 升 高 、 高 脂 血 症 NS复 发 ， 尤 其 复 发 初 期 ， 并 伴 有 超 大 量 蛋 白 尿 血 浆 AT III低 下 （ 0.5mg/L） NS血栓的确诊：影像学检查血 管 彩 色 多 谱 勒 检 查CT血 管 成 像 （ CTA/CTV）MR血 管 成 像同 位 素 （ 血 管 及 肺 通 气 灌 注 显 像 ）血 管 造 影 肾 静 脉 CTV： 右 肾 静 脉 主 干 血 栓 CTA示 肺 动 脉 栓 塞 （ 箭 头 所 示 ） NS并发血栓的抗凝治疗原则 抗 凝 是 VTE最 基 本 的 治 疗 ， 严 重 病 例 才 溶 栓 疑 诊 VTE， 即 应 给

9、予 抗 凝 首 选 LMWH（ 如 拟 溶 栓 ， 应 选 普 通 肝 素 ） 推 荐 2 4 h内 开 始 口 服 华 法 林 监 测 凝 血 指 标 ， 确 保 抗 凝 有 效 足 够 疗 程 ： 至 少 3 -6 m， 直 至 NS缓 解 去 除 诱 因 及 原 发 病 的 治 疗 内 科 住 院 患 者 VTE预 防 的 中 国 专 家 建 议American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed) 低分子肝素抗凝治疗方案 那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid; 或达肝

10、素100U/kg/d,每日2次皮下注射 使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml 手术或肾活检24h后可使用LMWH 推荐24h内开始口服华法令 肝素抗凝方案 肝 素 静 脉 注 射 ： 80U/Kg,或 5000U IV,后 续 以18U/Kg/h或 1300U/h速 度 持 续 静 脉 泵 入 APTT延 长 1 .5 -2 .5 倍 44例 治 疗 后 血 栓 消 失2m内 血 栓 消 失 比 例 ： 91% 肝素类药物的局限性 需皮下或静脉注射给药 肝素诱导的血小板减少症（HIT） 长期应用有导致骨质疏松的风险 NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低 华法林使用方案 指 南

11、 推 荐 起 始 剂 量 5 mg， 但 国 内 一 般 从 3 mg开始 ， 视 INR值 调 整 剂 量 治 疗 初 始 联 合 应 用 LMWH至 少 5 天 ， 在 国 际 标准 化 比 值 (INR)稳 定 并 大 于 2 .0 后 （ 连 续 2 天 ） ，可 停 用 LMWH CYP2 C9 和 V KORC1 的 多 态 性 造 成 华 法 林 剂 量 个体 差 异 大 可 以 基 因 型 为 依 据 实 现 华 法 林 的 个 体 化 治 疗 华 法 林 的 局 限 性 治 疗 窗 窄 很 难 保 持 在 治 疗 剂量 范 围 内 易 受 药 物 、 食 物 干 扰 起 效

12、慢 (5 d) 出 血 风 险 增 加 需 频 繁 监 测 INR 患 者 使 依 从 性 差 华 法 林 血 栓华 法 林 出 血 剂 量血栓 出血治 疗 窗 窄Ansell et al. Chest 2004; Hirsh et al. Chest 2004 华法林治疗凝血功能监测 INR未 达 标 前 应 每 天 监 测 INR， 连 续 2 天 INR稳定 在 2 3 后 ， 每 周 监 测 2 -3 次 持 续 1 -2 周 如 果 结 果 稳 定 可 再 减 少 监 测 次 数 INR值 持 续 稳 定 ， 监 测 次 数 可 减 少 到 1 次 /4 周 。如 果 需 要 调 节

13、 剂 量 时 ， 仍 需 重 新 密 切 监 测 INR 新型抗凝药物的作用靶点TFPI (tifacogin)磺 达 肝 癸 钠 (fondaparinux) (间 接 Xa因 子 抑 制 剂 ）利 伐 沙 班（ rivaroxaban)Apixaban 达 比 加 群(dabigatran )口 服 注 射XaIIa（ 凝 血 酶 ）TF/VIIaX IXIXaVIIIaVaII(凝 血 酶 原 ）纤 维 蛋 白纤 维 蛋 白 原 AT III APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)Adapted from Weitz 363:2499-510 利伐沙班继续

14、治疗预防VTE双盲对照研究病 人 先 经 过 6-12m抗 凝 治 疗利伐沙班有效防止血栓再发（1.3% vs 7.1%, P0.001） 利伐沙班治疗PE的对照研究 N Engl J Med 2012;366:1287-97利伐沙班 预防血栓疗效不劣于标准治疗减少大出血并发症（1.1% vs2.2% ) Cumulative event rate(%) VTE溶栓指征和方法 PE 急 性 大 面 积 PE（ 出 现 休 克 与 低 血 压 者 ） 且 无 溶 栓 禁忌 外 周 静 脉 给 药 而 非 经 导 管 给 药 2 h给 药 法 ： r-tPA 5 0 mg； 链 激 酶 1 5 0

15、 万 u 持 续 静 脉 滴注 2 h 急 性 广 泛 近 端 DVT 症 状 1 4 d,一 般 情 况 良 好 ， 预 计 生 存 期 1 y 经 导 管 局 部 或 外 周 静 脉 给 药 肾 静 脉 血 栓 急 性 双 侧 、 伴 ARF、 伴 腔 静 脉 血 栓 IMN预防性抗凝KIDIGO指 南 We suggest that patients with IMN and severe nephrotic syndrome be considered for prophylactic anticoagulant therapy. (2C) There have been no RCT

16、s of prophylactic anticoagulation in IMN with nephrotic syndrome Alb10g/d、 BMI 35kg/m2， prior history of thromboembolism、prolonged immobilization 预防性抗凝指征 膜 性 肾 病 伴 严 重 NS NS 8 周 不 缓 解 ， 血 清 白 蛋 白 2 0 g/L， 胆 固 醇1 2 mol/L 纤 维 蛋 白 原 6 0 0 mg/dl， 血 小 板 3 0 0 1 0 9 /L 抗 凝 血 酶 III2 0 mg/dl 抗 磷 脂 抗 体 ， 或 狼 疮 抗 凝 物 质 阳 性 者 有 中 心 静 脉 导 管 者 有 血 栓 栓 塞 病 史 长 期 卧 床 吴 燕 ， 胡 伟 新 等 ， CNDT， 2010 预防性抗凝治疗方案 华 法 林 ： 小 剂 量 开 始 ， INR在 2 -2 .5 低 分 子 肝 素 ： 8 0 -1 0 0 u/kg/d 利 伐 沙 班 ： 1 0 -2 0 mg/d 小 结 膜性肾病血栓栓塞并发率高 常规监测D二聚体，避免漏诊 合理选择抗凝药物 注重预防性抗凝治疗