发热性中性粒细胞减少解读及办法

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1、发热性中性粒细胞减少（FN）指口腔温度升高38.5C或2小时连续2次测得体 温38.0C同时绝对中性粒细胞计数（ANC） 0.5x109/l或预期 0.5x109/l。FN的发生率、并发症发生率和死亡率尽管预防与治疗措施的进步，FN仍是癌症治疗中关注度最高的并发症，是发生并发症、增 加健康资源投入的主要原因，同时由于化疗延迟和剂量减低而削弱治疗有效性。虽然FN的 死亡率逐年稳步下降，但仍比较明显，实体瘤患者总死亡率约为5%, 一些血液系统恶性疾 病可达11%。证实存在菌血症的患者预后较差，革兰氏阴性菌和阳性菌死亡率分别为18%和5%。死亡 率与MASSC预后评分相关：MASCC评分21时死亡率

2、仅有3%,但若MASCC评分 15则可高达36%。老年患者化疗后更易出现发热性中性粒细胞减少，并发症和死亡率 也更高。但由于纳入标准的原因，缺乏老年人前瞻性试验，因此缺乏相对特异的治疗推荐。 标准血培养的阳性微生物检出率依赖于患者是否预防性使用抗菌素、是否具有中心静脉插管 （CVC）。一项实体瘤试验中，只有很少一部分CVCs患者给予抗菌素预防，大部分未接 受抗菌素预防。血液系统肿瘤试验中患者具有CVCs的比例较高，17%31%。不同治疗中心的病原感染不同，在过去几十年里，FN从主要为革兰氏阴性菌感染转向为革 兰氏阳性菌感染，FN血培养阳性时70%为革兰氏阳性菌。耐药菌株增加如ESBL革兰 氏阴

3、性菌、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）以及MRSA。氟康唑耐药的念珠菌感染（克柔假 丝酵母和光滑假丝酵母）也在增加。患者教育与相应政策FN成功治疗的前提是对潜在感染快速识别和快速反应，因此对院外患者进行教育很重要， 如监测体温，指导患者何时以及如何与医疗服务机构取得联系。此外地方政策对可疑FN进 行快速反应也很关键，一些患者可能因FN而在急诊就诊，此时若有明确的预案则可使患 者得到正确处理。初步评估详细追问病史，包括化疗、预防性抗菌素、是否同时使用糖皮质激素、近期手术史以及是否 有过敏史。通过检阅临床记录发现既往阳性微生物感染史很重要，特别是以往曾有过抗菌素 耐药的微生物或细菌感染，以便进一步指

4、导治疗。初起要评估循环和呼吸功能（表1）,如有必要应进行复苏治疗，随后要注意检查是否存 潜在感染灶，这一点很重要，因为经验性选用治疗FN的抗菌素有时并不能覆盖某些感染（如社区获得性肺炎）。中性粒细胞缺乏而感染的患者的症状和体征并不明显，特别是接受过糖皮质激素治疗的患 者。任何有风险发生FN的患者出现不舒服、低血压、低热时都要警惕可能会发展成为革 兰性阴性菌败血症，需要迅速进行治疗。急检血常规明确中性粒细胞水平，其它需要检查的项目见表1,这些检查对指导早期治疗 非常关键。外周静脉血二次血培养，留置静脉导管，此外有相应临床症状时，在经验性广谱 抗菌素治疗前，还要留取痰、尿、皮肤拭子和粪便标本。表1

5、初步评估内容是否存在静脉留置导 管提示感染部位的症状与 体征呼吸系统；胃肠道；皮肤；外阴及泌尿生殖区域；口咽；中枢神 经系统查阅记录发现既往微生物感染史常规检查血常规；肝肾功；凝血功能；C反应尿白；血培养；尿分析及培养；痰与粪便的微生物检查与培养；皮损处的检查；胸片进步检杳（粒缺时间长，异体移植后）高分辨胸部CT （正确抗菌治疗72小时仍发热）；支气管肺泡 灌洗风险评估大部分FN病例，根据图1的流程进行处理后，对经验性治疗反应都较为良好，不会出 现严重的并发症。现在有工具可以预测出现并发症的高危病例，最广泛使用的工具是MASCC评分表，临床医师在明确中性粒细胞计数前就能快速风险评估，无需了解基

6、础疾病 状态。MASCC评分的作用在前瞻性研究中已得到证实。体温38.5乜、中性粒细胞计数O.5xlOA9/L 快速评估，如有必要行皱苏治疗L（高危-住院1广谱抗生索静脉治疗.低危LJL住院二二号病倒可口服抗生寒迨痘屮I住院漕抚巫素静矗治疗图1. FN的初起治疗具体标准及得分情况见表2,低危病例得分 21,严重并发症发生率6%,死亡率1%， 但有些医师不愿意采取更积极的治疗手段，这也会略增加治疗相关死亡。如果感染明确，抗 菌治疗应根据情况进行调整。表 2 MASSC评分标准特征得分疾病程度：轻度或无症状5疾病程度：中等程度症状3疾病程度：严重症状0无低血压（收缩压 90 mmHg）5无慢性阻塞

7、性肺疾病4实体瘤/淋巴瘤，既往无真菌感染史4无脱水3院外（发热刚开始时）3年龄小于60岁2低危患者1. 口服治疗 最近有文献总结，对低危FN住院患者，口服抗菌素治疗可以替代静脉用抗菌素，这类患 者通常血液动力学稳定、基础疾病非白血病且无器官衰竭的表现、或是患者无肺炎、无静脉 留置导管、无严重的软组织感染。但缺乏统一明确的标准。单药喹诺酮类药物治疗不逊于联合治疗（喹诺酮类药物联合阿莫西林克拉维酸），联合治疗 优先应用于革兰氏阳性FN。口服喹诺酮类药物不应用于使用喹诺酮类药物作为预防性治疗 的患者，大多数医师认为经过48小时静脉治疗后不发热的患者转为口服联合治疗是安全 的。2.尽早出院政策低危FN

8、患者院外单独口服药物治疗变得越来越有吸引力，其优势是便利、节约费用并减 少院内感染，但高水平证据并不支持院外治疗。有证据支持低危患者一旦病情稳定、症状好 转且停止发热至少24小时后可以尽早出院。高危患者MASCC评分高危的FN患者，或是由医师判断具有高危特征的患者，应立即收入院并开始 广谱静脉抗菌素治疗。1. 静脉抗菌素的选择区域性细菌流行性和耐药性对经验性治疗选择非常关键，因为可能需要覆盖MRSA或革兰 氏阴性耐药菌。有meta分析比较了单药（抗假单胞菌头抱菌素如头抱他啶或碳青霉烯类 抗菌素）与联合治疗，发现同等有效，但长时间中性粒细胞缺乏或是菌血症患者是否适用仍 不清楚，此时联合具有R内酰

9、胺酶杀菌作用的抗菌素以及氨基糖苷类药物是优选。2. 特殊改变的治疗除了采用标准的广谱抗菌素治疗，很多机构在实际工作中需要一些特殊的治疗方案。治疗的 持续时间变化较大，此时应遵循当地的抗菌素治疗指南。（1）中心静脉置管：如果怀疑为导管相关感染，必需进行血培养，采血部位为导管和外周， 以便测量阳性报警时间差（DTTP），因为导管内培养和外周血培养阳性结果的时间不同。 如果 2小时则高度提示导管相关菌血症。所有FN导管相关感染（CRI）需要确定静脉用抗菌素的类型以及治疗时间，同时要移除 导管。怀疑CRI时如果患者病情稳定、无微生物感染证据，则不应移除导管，应使用糖苷 类药物如万古霉素以覆盖革兰氏阳性

10、菌。替考拉宁可替代万古霉素，该药一天一次，在输液 即将结束前使用。成功治疗CRI且是否需要移除导管与血培养分离的病原体有关。凝固酶阴性葡萄球菌（CNS） CRI，如果患者病情稳定，应尝试保留导管。一项前瞻性队列 研究中对CVC新生儿采用抗菌素治疗CNS菌血症，结果显示46%的病例可成功保留导 管。最近一项成人回顾性研究报告抗菌素治疗CNS引起的CRIs的成功率为93%,随访 4个月重新感染率仅8%。导管保留并不影响CNS菌血症，但却是复发的重要因素。 移除导管的适应症包括管腔感染、植入港感染、充分治疗后仍持续存在菌血症、非典型分支 杆菌感染和念珠菌菌血症。金黄色葡萄球菌感染的治疗目前有分歧，德

11、国推荐必需导管移除， 但韩国研究显示在恰当的抗金黄色葡萄球菌治疗下保留导管的成功率为50%。是否保留导管需要平衡血流种植传播的风险，因此推荐如果可能应当移除导管，但通过治疗 可在短时间内保留导管。正确的抗菌素治疗下仍有持续发热和菌血症是导管移除的适应症。（2）肺炎如果临床或影像学检查诊断肺炎，抗菌素必需覆盖不典型病原体如军团菌和支原体，主要是 大环内酯类药物与内酰胺酶类抗菌素联合。如果患者呼吸频率快，脱离吸氧或氧浓度较小时 氧饱合度迅速下降则应考虑肺抱子虫感染。易感因素包括糖皮质激素应用史、器官移植后免 疫抑制剂使用、使用过嘌吟类似物。高剂量复方磺胺甲基异恶唑治疗可疑肺抱子虫感染。（3）蜂窝织

12、炎：加用万古霉素覆盖皮肤病原体。（4）腹腔或盆腔内脓血症：如果有临床或微生物学证据显示存在腹腔或盆腔内脓血症，需 要使用甲硝唑治疗。（5）腹泻：评估是否为难辨梭状芽胞杆菌感染，如果怀疑应给予甲硝唑治疗。（6）念珠菌病患者出现全身性念珠菌感染的风险因素是中性粒细胞缺乏时间延长，这类患者多为血液系统 恶性肿瘤经历了清髓治疗。念珠菌菌血症的诊断应经血培养证实，但血培养常需几天才能得 到结果，所以治疗通常为经验性的。当患者出现发热且广谱抗菌素治疗3-7天无效时应考 虑抗念珠菌治疗，开始治疗前进行胸部CT检查，寻找有无典型的影像学变化。一线经验性治疗需依据患者情况，如果患者已暴露于唑类药物或明确为非白色

13、念珠菌感染， 那么脂质体二性霉素B或棘白菌素类抗菌素如卡泊芬净都是正确的一线治疗选择。如果患 者低危出现侵袭性曲霉菌感染、当地流病学数据显示唑类耐药的念珠菌发生率较低、且患者 未接受过唑类抗真菌药物预防性治疗时，氟康唑可以用作一线治疗。一旦开始抗真菌治疗，需持续到中性粒细胞恢复，若患者已证实存在真菌感染，则治疗至少 要持续14天。（7）肺浸润急性髓系白血病诱导化疗期间，或是经历了异体造血干细胞移植的患者都有出现侵袭性曲菌 感染的可能。反复评估抗菌治疗反应很有必要，如果缺乏治疗反应，就需要进一步明确感染 性质。如果怀疑曲霉菌感染，应进行高分辨CT检查，寻找曲菌感染的典型特征如具有光 晕的结节或是

14、毛玻璃样改变。如果发现浸润，如有可能应进行支气管肺泡灌洗。应听取感染性疾病（ID）专家的建议，对真菌和肺抱子虫感染进行恰当的治疗。抗真菌药 物的选择与医疗机构、患者个体和既往预防性用药史有关，对可疑曲菌感染应使用伏立康唑 或是脂质体二性霉素B。当治疗无反应时，上述抗真菌药可与棘白菌素联用。（8）怀疑病毒感染：在获取标本后，开始阿昔洛韦治疗。更昔洛韦只在高度怀疑侵袭性巨 细胞病毒感染时才需使用。（9）怀疑脑膜炎或脑炎：必需进行腰穿检查，细菌性脑膜炎应给予头抱他啶联合阿莫西林 或美罗培南进行治疗。病毒性脑炎应给予高剂量阿昔洛韦治疗。随访、评估治疗反应临床随访频度与疾病严重程度有关，对需要复苏的患者

15、可能每24小时一次。每天都要 评估发热趋势，如有指征还要评估骨髓和肾功能，直至患者不再发热，中性粒细胞超过 0.5x109/l （图2）,对持续发热的患者应进行影像学复查。48小时候评估治拧反应热中性粒细胞0.5x10A9/L低危L.口服抗生索治疗者鳞续现有治疗，并考虑尽早出険1静脉抗生素治疗者考鬼改用口服抗蒸棄继续现育治疗咼危懾原不明确者停用團垂捕貳荚药物.继续其他静腮抗生素治疗旖原明逾者继续特异的抗苗治疗继续发热i4病植規罡者：継续现綁治疗 J忌命惑花者:直询D专冢图2 评估治疗反应以及后续治疗如果不再发热且中性粒细胞超过0.5X109/L，低危且未发现病因者考虑改为口服抗菌素； 高危但亦

16、未发现病因者，如果需要持续治疗则要考虑停用氨基糖苷类药物；如果病因明确则 继续特异性的治疗。如果48小时仍有发热，若病情稳定则继续初始的抗菌治疗；如果病情不稳定则抗菌治疗 覆盖要改变，若病情发展出现一些症状支持某些种类抗菌素的使用则可增加抗菌素拓宽覆盖 范围。一些血液中心愿意在现有治疗基础上加用氨基糖苷类药物，而有些中心则会改变治疗方案, 采用碳青霉烯类与氨基糖苷类联合。当患者高危出现严重并发症时应咨询ID专家调整治 疗方案。必需注意不常见感染，特别是CRP不断增高、胸部和上腹部影像学检查呈进行性 变化时，以排除真菌或酵母菌感染或是脓肿，发热持续超过46天，需要进行抗真菌治 疗。治疗持续时间如果中性粒细胞计数超过0.5x109/l,且患者无症状，停止发热48小时，血培养阴性， 可停用抗菌素。如果中性粒细胞计数不足0.5x109/l,但患者无并发症，不发热已达5 7天，可停用抗菌素，除非高危患者如急性白血病采用高剂量化疗，此时抗菌素可继续使 用10天或直至中性粒细胞计数超过O.5x109/l。粒细胞计数恢复但仍持续发热的患者需接受ID专家的评估，并考虑抗真菌治疗。