中药复杂组份药代动力学与整体药效研究的探索王广基

《中药复杂组份药代动力学与整体药效研究的探索王广基》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中药复杂组份药代动力学与整体药效研究的探索王广基（71页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、中药复杂组份药代动力学与整体药效研究的探索王 广 基 教 授中 国 药 科 大 学 体 内 处 置 中 药 药 代 动 力 学 研 究 可 以 阐 明 中 药 多 组 分 体 内 处 置 过 程 、解 释 中 药 的 体 内 药 效 物 质 基 础 等 问 题 。 药 效 学药 效 指 标 起 效植 物化 学中 药 效 应组 分中 药 复 方 药 代 动 力 学 研 究 中 药 复 杂 组 份 药 代 动 力 学 研 究经 典 药 代 动 力 学 细 胞 分 子生 物 学 的 介 入 中 药 复 杂 体 系药 代 动 力 学 数 学 模 型 与动 力 学 参 数 代 谢 酶 与转 运 体 符

2、合 中 医 药 理 论的 整 体 动 力 学 中 药 药 效 物 质 基 础 研 究 ： 体 内 与 体 外 的 结合 ， 药 代 与 药 效 研 究 的 结 合 ； 中 药 药 代 动 力 学 研 究 ： 多 组 份 药 代 动 力 学的 整 体 表 征 ； 中 药 药 效 研 究 ： 整 体 综 合 效 应 的 表 征 三 者 应 为 有 机 联 系 的 整 体中 药 PK/PD研 究 的 关 键 科 学 问 题 整 体 研 究 设 想国 家 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目 （ 30630076 ） 、 面 上 项 目（ 30572228 ） 及 “ 十 一 五 ” 支 撑 计 划

3、 中 医 药 专 项 （ 2006BAI08B04-05 ） 资 助 报 告 内 容 中 药 体 内 外 物 质 组 的 初 步 探 索 中 药 整 体 药 效 作 用 的 代 谢 组 学 研 究 中 药 多 组 份 整 合 药 代 动 力 学 研 究 基 于 体 内 外 物 质 组 思 想 的中 药 药 效 物 质 基 础 研 究 基 本 假 设 ： 中 药 药 效 作 用 取 决 于 进 入 体 循环 及 靶 器 官 的 原 形 成 分 与 代 谢 产 物 的 组 合 ，即 体 内 物 质 组 ； 中 药 的 药 效 物 质 基 础 研 究 应 从 单 纯 的 中 药 /制 剂 成 分 分

4、 离 筛 选 转 向 体 内 成 分 组 的 研 究 ，并 建 立 体 内 外 成 分 组 的 网 络 关 系 。 脉 络 宁 注 射 液 体 内 外物 质 组 的 初 步 探 讨 脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 组 分 析 动 态 血 浆 成 分 组 分 析 体 外 成 分 组 与 体 内 成 分 组 的 关 联 分 析 脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 分 析 目 前 ， 脉 络 宁 注 射 液 中 所 含 成 分 已 知 的 仅有 绿 原 酸 ， 咖 啡 酸 等 几 种 有 机 酸 类 成 分 ，难 以 解 释 其 临 床 疗 效 ； 对 于 中 药 制 剂 中 所

5、 含 未 知 成 分 的 快 速 分 析 ，目 前 尚 缺 乏 相 应 的 策 略 和 技 术 ； 我 们 基 于 高 分 辨 LC-MS-IT-TOF技 术 ， 建立 了 一 种 具 有 普 适 性 的 中 药 制 剂 /提 取 物 中复 杂 成 分 的 快 速 分 析 鉴 定 方 法 。 u基 本 分 析 思 想 包 括 ：u利 用 TOF的 精 确 分 子 量 功 能 ， 预 测 成 分 的 化 学式 ， 在 网 络 /光 盘 成 分 库 中 进 行 查 寻 符 合 的 结构 式 （ 几 十 个 几 百 个 不 等 ） ；u基 于 所 有 碎 片 离 子 ， 应 用 自 编 的 （ 基

6、于Matlab平 台 ） 的 共 有 离 子 搜 寻 软 件 ， 根 据 共有 离 子 信 息 对 化 合 物 进 行 分 类 与 桥 接 ；u确 定 共 有 离 子 化 学 结 构 ， 根 据 亚 结 构 信 息 ， 对数 据 库 中 所 获 得 的 候 选 结 构 进 行 再 筛 选 ， 进 而根 据 碎 裂 规 律 推 测 化 合 物 结 构 。脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 分 析 脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 分 析分 析 策 略Anal Chem,2008;80:8187-94 脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 分 析LC-MS-IT-TOF技

7、术 从 脉 络 宁 中 检 出 87种 成 分 脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 分 析 OO OHO R2 OR1GlcO O R 1 R2 64 H H87 Glc-Glc X5X5= R1R2 OR 3 OH R1 R2 R3 1 CH2 H H 2 O H H 3 O OH H28 O OH Glc O OHR R 69 H73 Formyl R1O R2 R1 R2 Double bonds49 Xyl-Glc H 3,450 Xyl-Glc H 62 Glc-Glc OH 3,43 4 O-Glc-Ara R1 R2 R3 R4 Double bonds 7 H H H

8、OH - 10 OH H H OH 2,334 H Glc CH3 H -R2OR4 23OHO R1R3 OR3R4 OR1 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Double bonds14 H H OH H OH H 7,841 Glc H H H OH H 7,844 Glc H H OH H H 47 Glc H OH H OH H 7,851 Glc CH3 OH H OH H 7,853 Glc CH3 OH H CH2OH H 7,854 Glc H OH Vinyl OH CH3 7,858 Glc H H OH CH2COOH H 61 Glc CH3 OH OCH3 OH

9、H 71 Glc H OH 3,4-dihydroxyl phenyl OH H 7,8 R5 R6O OR278 O R2R1 R3HO R 43 4 R1 R2 R3 R4 Double bonds20 H H H CHCOOH 3,422 OH H H CHCOOH 3,431 H COOH Ethynyl CHCOOH 3,457 OH CH2OH H O-Glc O O OR5OR1 OR3 OHR2O OR4 R1 R2 R3 R4 R529 H H H H H65 H H Rha H H68 H H Rha CH3 H82 H Caffeoyl Rha H H83 H Caffe

10、oyl Rha CH 3 H84 H Feruloyl Rha CH3 H 86 Ara Feruloyl Rha H CH3 O OH OR3R2 OR1OOOH R4 R1 R2 R3 R4 Double bonds32 H H H H 1,233 H OH H H 36 H OH H OH 39 H OH H OCH 3 75 H OH Caffeoyl OH 1 2 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Double bonds38 OH OH CH3 OH Vinyl H H -48 OH CH3 CH3 H OCH3 CH3 OCH3 -55 H H Glc H H H H 2

11、,363 H H Glc H OH H H 2,380 H H Glc-Rha H H H H 2,381 H H Glc-Rha H OH H H 2,385 H X 4 H H OH Glc H 2,3 OOH OR3O OR6R5R1R2 R4 R723 OO OH OHOHOHO X4= O HOHO O OH OHHO OHOHR 45 R Double bonds74 H 4,577 OH -脉 络 宁 注 射 液 成 分 分 类 脉 络 宁 注 射 液 的 制 剂 成 分 分 析成 分 类 别 个 数有 机 酸 类 30糖 苷 类 17环 烯 醚 萜 类 10黄 酮 类 10苯

12、乙 醇 苷 类 7醌 类 4生 物 碱 类 3甾 酮 类 3 脉 络 宁 注 射 液 动 态 血 浆 成 分 分 析从 血 浆 中 共 鉴定 出 175种 成 分 ，包 括 60种 原 形成 分 及 115种 代谢 产 物 ， 其 中一 半 以 上 成 分具 有 明 确 的 血浆 移 行 消 长 规 律 脉 络 宁 注 射 液 动 态 血 浆 成 分 分 析 为 原 形 成 分 ， 为 代 谢 产 物 ， 4h后 体 内 可 检 出 成 分 多 为 代 谢 物 脉 络 宁 注 射 液 血 浆 中 原 形 成 分 的 动 态 移 行 规 律 脉 络 宁 注 射 液 动 态 血 浆 成 分 分 析

13、 脉 络 宁 注 射 液 动 态 血 浆 成 分 分 析 脉 络 宁 注 射 液 血 浆 中 代 谢 物 的 动 态 移 行 规 律 体 内 外 成 分 组 的 关 联 分 析 策 略药 后 血 浆指 纹 谱空 白 血 浆指 纹 谱 药 源 性指 纹 谱制 剂指 纹 谱 原 形成 分 组代 谢产 物 组制 剂成 分 组 代 谢 物 归 属 与确 定 代 谢 途 径不 同 时 相药 效 物 质 组 现 正 在 编 写 相 应 的 化 学 信 息 处 理 软 件 ， 包 括 差 示 谱 分 析软 件 及 代 谢 物 与 原 形 成 分 关 联 分 析 软 件 脉 络 宁 注 射 液 体 内 外 物

14、 质 组 关 联 分 析代 谢 物 代 谢 物 化 学 结 构 代 谢 途 径M1 5-Hydroxymethyl-2-furancarboxylic acid Y(5-Hydroxymethyl furaldehyde)+OM2 3-Methyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid Y11_C2H4_CH2M3 Oospolide ? M4 2-(1-Hydroxypropan-2-yl)-4-oxocyclopentanecarboxylic acid Y7_2 HM5 Glucuronic acid ?M6 4-Hydroxybenzamidoacetic

15、acid Y3_O+GlyM7 2-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Y4+2 H+O+CH2M8 4-(Methoxycarbonyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid Y11_C2H4+OM9 2-(1-Formylethyl)-2-hydroxy-4-oxocyclopentanecarboxylic acid Y10_2 HM10 2,4-Bis(hydroxymethyl)-6-methylenecyclohexanecarboxylic acid Y13_H2OY代 表

16、相 应 的 原 形 成 分 M11 Vanillactic acid Y9+H2OM12 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-7-(hydroxymethyl)cyclopentacpyran-4-carboxylic acid Y14_O+2 HM13 6,11-Dihydroxy-2,8-undecadienoic acid ?M14 Homononactinic acid ?M15 4-Hydroxy-3,5-dimethoxycinnamic acid Y9+O+CH2 M16 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1-hydroxy-6-me

17、thoxy-7-methylcyclopentacpyran-4-carboxylic acid Y44_Glc+CH2M17 1,4a,5,6,7,7a-Hexahydro-1,4a-dihydroxy-7-(hydroxymethyl)cyclopentacpyran-4-carboxylic acid Y14+2 HM18 (2E,4E)-6,8,11-Trihydroxyundeca-2,4-dienoic acid ?M19 (E)-8,12-Dihydroxydodec-2-enoic acid Y16_O+2 HM20 (E)-6,10,11-Trihydroxyundec-2-

18、enoic acid ? 脉 络 宁 注 射 液 体 内 外 物 质 组 关 联 分 析 M100 Methyl 6-(hexadecahydro-2,3,5,14-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-6-oxo-1H-cyclopentaaphenanthren-17-yl)-2,5,6-trihydroxy-2-methylheptanoate EDS+O+O+CH2M101 3,6,7,8-Tetramethoxy-3-O-glucopyranoside-4,5-heptahydroxyflavone ?M102 7-O-E-Feruloylloganic acid

19、Y44+Y9_H2OM103 11-Cinnamoyl-20-Ac-2,3,11,14,20-pentahydroxypregn-6-one Y74_-+2 H+AC+Y4M104 10-(3,4-Dimethoxy-E-cinnamoyl) geniposidic acid Y41+Y9+CH2M105 2,22-O-Diacetyl-2,3,14,20,22,25-Hexahydroxycholest-7-en-6-one EDS+2 ACM106 7-Feruloylloganin Y44+Y9_H2O+CH2M107 1-O-Acetyl-3,5-Di-O-feruloylquinic

20、 acid Y75+2 CH2+AC M108 Osmanthuside B Y82_2 OM109 Pregnane-3,5,6,8,11,12,14,20-octol Y74+4 H_-M110 5-O-Glucuronopyranoside-3,4,7-trimethoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6-methylchroman-5-ol Y48+2 H+2 CH2+GAM111 2-(1-Hydroxyethyl)-3-hydroxy-5,7-dimethoxy-1,4-naphthoquinone +2 GA Y67_-+2 GAM112 4-Metho

21、xy-5-O-acetyl scolymoside Y81+CH2+O+ACM113 Oleanolic acid +2 GA ? Y(Oleanolic acid)+2 GAM114 Candidoside Y(Oleanolic acid)_O+2 H+2 Glc+Ara+Xyl M115 3-O-Glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranoside-12-oleanene-3,28-diol Y(Oleanolic acid)_O+2 H+4 Glc 脉 络 宁 注 射 液 体 内 外 物 质 组 关 联 分 析 对 其

22、 中 80%以 上 的 代 谢 物 成 功 地 进 行 了 代 谢 途 径 推 断 及 与 原 形 成 分 的 关 联 分 析 小 结 建 立 了 一 种 具 有 普 适 性 的 体 内 外 中 药 复 杂组 份 鉴 定 方 法 （ 脉 络 宁 ， 生 脉 等 ） ； 初 步 建 立 了 中 药 体 内 外 物 质 组 的 信 息 处 理技 术 ， 尝 试 了 体 内 外 物 质 组 的 关 联 研 究 ； 如 何 进 行 体 内 物 质 组 的 药 效 评 价 ， 需 要 探索 新 的 研 究 思 路 中 药 多 组 份 整 合 药 代 动 力 学 研 究与 临 床 合 理 用 药 关 键

23、难 点 ： 中 药 含 有 多 个 有 效 组 份 ， 各 自 有 不 同的 药 代 动 力 学 特 征 ， 单 一 成 分 特 征 不 能 用 于表 征 中 药 的 整 体 行 为 ； 如 何 定 量 描 述 中 药 组 份 的 整 体 药 代 动 力 学 特 征 ，是 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 关 键 科 学 问 题 之 一 ； 我 们 在 2006年 国 家 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目（ 30630076 ） 中 明 确 提 出 了 “ 中 药 多 组 份 整合 药 代 动 力 学 ” 研 究 的 创 新 思 路 。 中 药 多 组 份 药 时 曲 线 拟 合

24、0 4 8 12 16 20 2402040 6080100 A B C D E Fc(ng/ml) t(h) t(h) c(ng/m l) 0 4 8 12 16 20 240 8 16 24 32 40 48 药 代 模 型 拟 合各 成 分 PK参 数 整 合 PK参 数中 药 多 组 份 整 合 药 代 动 力 学 研 究 中 药 多 组 份 整 合 药 代 动 力 学 研 究TCMIdentifying Multiple markers Combined analytical, PK and PD methodsDeveloping bioanalytical methodStand

25、ards: abundant content, exact PD effects and satisfied plasma concentrations PK and PD studies PK and PD properties for each marker Integrated ModelsHolistic PK properties for TCMClinical PK studies and dosage regimen design 血 塞 通 注 射 液 的 多 组 份 整 合药 代 动 力 学 研 究 与 临 床 给 药 方 案 设 计临床适应症: 脑中风, 冠心病药理活性:

26、抗凝血，抗氧化，扩张血管，增加脑血流量等；给药方案: 静滴, 200-400 mg/天实 际 临 床 给 药 剂 量 200-1600mg/天 不 等 ，医 生 多 根 据 临 床 经 验 判 断 血 塞 通 注 射 液 主 要 活 性 成 分（ Markers） 的 确 定定 性 定 量 分 析 所 含 成 分 药 效 活 性 筛 选 评 价体 内 外 抗 血 小 板 聚 集 作 用 血 管 内 皮 细 胞 保 护 作 用 血 塞 通 主 要 活 性 成 分 的 定 量 分 析 Li X Y, Wang GJ, Sun JG,et al. Biol. Pharm. Bull. 30(5):8

27、47-51(2007)5种 成 分 含 量 占 总 量 的 80%以 上 血 塞 通 及 主 要 成 分 的 体 外抗 血 小 板 聚 集 作 用 TPNS and ginsenoside Rd, Rb1 show good and concentration dependent inhibitory effect on platelet aggregation induced by ADP-2Na (n=6) MTT study show TPNS and its major components except Re possess protecting role on rBMECs dam

28、aged by hydrogen peroxide PretreatmentPost damage 血 塞 通 及 主 要 成 分 的 血 管 内 皮细 胞 保 护 作 用 LDH determination reached same resultsLi X Y, Sun JG, Wang GJ, et al. Chin. Pharm. Bull. 23(8):1030-34, (2007) PretreatmentPost damage血 塞 通 及 主 要 成 分 的 血 管 内 皮细 胞 保 护 作 用 人 参 皂 苷 Rb1,Rg1,Rd, Re 和 三 七 皂 苷 R1 为 血 塞

29、通所 含 的 主 要 组 份 ， 且 具 有 与 血 塞 通 注 射 液 相 似 的药 效 活 性 。人 参 皂 苷 Rb1,Rg1,Rd, Re 和 三 七 皂 苷 R1可 作 为 血塞 通 注 射 液 药 代 动 力 学 研 究 的 Markers。小 结 LC-MS法同时测定血浆中5种皂苷成分 Li X Y, Sun JG, Wang GJ, et al. Chromatogr. 21(7):735-46(2007)定量下限: 2.77-4.00 ng/mL LC-MS法同时测定血浆中5种皂苷成分 iv: 10mg/kg 静注给药后各成分药代动力学 ig: 300mg/kg 灌胃给药后各

30、成分药代动力学 各成分PK参数各异 基 于 AUC0- 自 定 义 权 重 系 数 的三 七 总 皂 苷 多 组 份 整 合 药 代 动 力 学 研 究原 理 与 依 据 *评 价 药 物 在 吸 收 机 体 内 吸 收 的 重 要 指 标AUC0- *反 映 了 药 物 在 机 体 内 的 曝 露 程 度*符 合 中 药 药 代 动 力 学 研 究 的 “ 整 体 观 ” 思 想*多 数 情 况 下 与 药 效 作 用 呈 正 相 关 权 重 系 数 的 计 算 01 01RbRAUCjj AUC j 分 别 代 表 三 七 皂 苷 R1、 人 参 皂 苷 Rg1、 Rd、 Re和 Rb11

31、 0 0 1 0 1 0 0 Re 0 11Rb R Rg Rd RbR AUC AUC AUC AUC AUC AUC 1 1 1 1 Re Re 1 1* * * * *T R R Rg Rg Rd Rd Rb RbC C C C C C 其 中 ：整 合 浓 度 计 算 公 式 为 ：基 于 AUC0- 自 定 义 权 重 系 数 的三 七 总 皂 苷 综 合 浓 度 的 计 算 方 法 结 果1、 基 于 AUC0- 自 定 义 的 整 合 权 重 系 数 （ j） 受 试对 象 给 药方 式 项 目 R1 Rg1 Rd Re Rb1大 鼠 口 服 AUC0- (mg/L*h) 6.0

32、2 14.1 22.46 3.07 37.66 j 0.072 0.169 0.270 0.037 0.452静 注 AUC 0- (mg/L*h) 2.16 7.76 31.72 1.45 106.44 j 0.014 0.052 0.212 0.010 0.712人 静 滴 AUC0- (mg/L*h) 3.35 5.45 23.56 2.66 102.77 j 0.024 0.040 0.171 0.019 0.746血 塞 通 注 射 液 在 大 鼠 及 健 康 志 愿 者 体 内 的 AUC0-及 相 应 的 权 重 系 数 (j) 结 果2、 整 合 前 后 的 药 动 学 参 数

33、 及 药 -时 曲 线 大 鼠 口 服 给 予 300mg/kg的 三 七 总 皂 苷 后 整 合 前 后 药 时 曲 线 图药 动 学 参 数 整 合 前 整 合 后R1 Rg1 Rd Re Rb1T1/2 (h) 1.11 5.01 18.15 1.81 20.15 18.88Tmax(h) 0.71 0.75 0.88 0.79 0.83 0.79Cmax( g/mL) 2.937 6.424 2.356 1.514 5.085 4.11AUC(0- )( g/mL*h) 6.018 14.104 22.458 3.074 37.662 25.33大 鼠 口 服 给 予 300mg/kg

34、三 七 总 皂 苷 后 各 成 份 整 合 前 后 药 动 学 参 数 大 鼠 静 脉 注 射 10mg/kg的 血 塞 通 注 射 液 后 整 合 前 后 药 时 曲 线 图 药 动 学 参 数 整 合 前 整 合 后R1 Rg1 Rd Re Rb1T1/2 (h) 1.67 4.03 19.25 0.72 22.16 22.40CL(L/h/kg) 5.22 1.91 0.46 10.72 0.12 0.14AUC(0- )( g/mL*h) 2.161 7.764 31.726 1.449 106.436 84.83大 鼠 静 脉 给 予 10mg/kg血 塞 通 注 射 液 后 各 成

35、 份 整 合 前 后 药 动 学 参 数 结 果 大 鼠 PK/PD 相 关 性 分 析 Good PK/PD match 血 塞 通 注 射 液 临 床 药 代 动 力 学研 究 及 给 药 方 案 设 计健 康 志 愿 者 整 合 药 代 动 力 学 研 究 健 康 志 愿 者 静 脉 注 射 400mg/kg的 血 塞 通 注 射 液 整 合 前 后 药 时 曲 线 图 药 动 学 参 数 整 合 前 整 合 后R1 Rg1 Rd Re Rb1T1/2 (h) 1.97 2.06 25.49 1.30 31.37 28.1CL(L/h/kg) 9.57 24.64 1.36 8.03 1

36、.69 0.068AUC(0- )( g/mL*h) 3.35 5.45 23.56 2.66 102.77 100.81健 康 志 愿 者 静 脉 给 予 400mg血 塞 通 注 射 液 后 三 七 总 皂 苷 各 成 份 整 合 前 后 药 动 学 参 数 结 果 伦理委员会论证，57个脑中风病人，收集流行病学数据800 mg/天，连续给药14天，于第7, 14天药后1 h或3 h取血5mL，测定血药浓度，并于药后第14天取全血测定凝血四项（PT, TT, APTT and Fib） R1, Rg1, Rd, Re 及 Rb1 血 药 浓 度 数 据 脑 中 风 病 人 血 塞 通 注

37、射 液 整 合 血 药 浓 度 数 据 脑 中 风 病 人 血 塞 通 注 射 液 群 体 药 代 动 力 学 参 数 血 塞 通 注 射 液 药 动 /药 效 相 关 性 分 析 Index 1 PT prolong ratio (PT%) TT prolong ratio (TT%) APTT prolong ratio (APTT%) Fib inhibit ratio (Fib%) Index 2 Dosage (mg/kg) Integrated concentration PT(%), Fib(%), TT(%), APTT(%) With the r values were of

38、 0.598, 0.551, 0.590 and 0.505 (p0.01). Data transformation to determine the ideal therapeutic windows15-40g/mL can make good results, 25-35 g/ml are the best 整 合 浓 度 与 药 效 作 用 的 相 关 性 PT(%), Fib(%), TT(%), APTT(%) With the r values were of 0.560, 0.438, 0.593 and 0.351). 12-17mg/kg can make good re

39、sultsData transformation to determine the ideal dosage 给 药 剂 量 与 药 效 作 用 的 相 关 性 基 于 SAAM软 件 的 药 代 动 力 学建 模 与 预 测根 据 前 述 结 果 ， 建 立 静 注 二 房 室 模 型所用数据: PPK 参数:k10, k12, k21;静滴速率; 整合浓度;给 药剂量: 200, 400, 800 and 1200mg/天 不 同 给 药 剂 量 与 滴 注 速 率 的 拟 合 曲 线Best infusion ratio Optimized Dosage: 12-17mg/kg (800

40、-1200mg/day) Optimized Infusion ratio: 10-14mg/min 多 剂 量 给 药 药 代 动 力 学 模 型 预 测 The actual determined concentrations correlated well with the predicted concentrations 中 药 制 剂临 床 疗 效 评 价 多 组 份 药 代 评 价PK-PD结 合整 合 PK参 数调 整 给 药 方 案临 床 疗 效 终 点 评 价 模 型 拟 合中 药 多 组 份 整 合 药 代 动 力 学 与临 床 合 理 用 药 中 药 多 组 份 整 合

41、药 代 动 力 学 能 够 定 量 描 述中 药 的 整 体 药 代 动 力 学 特 征 ， 在 指 导 临 床 给药 方 案 设 计 中 具 有 实 际 意 义 ； 需 要 探 索 更 多 的 整 合 建 模 方 法 。George E. P Box: All models are wrong, but some are useful!小 结 基 于 代 谢 组 学 的 中 药 整 体 药 效 研 究 代 谢 组 是 生 物 体 整 体 功 能 状 态 的 “ 生 化 表 型 ” ， 因 而 对 于 表 征 中 药 “多 组 份 、 多 靶 点 弱 效 应 协 同 、 有 机 整 合 整 体

42、 效 应 ” 具 有 突 出 优 势多 成 分多 靶 点 效 应 血 管 保 护 扩 张 冠 脉 降 低 耗 氧 量 强 心 作 用 综 合 作 用 评 价 特 异 药 效作 用 弱临 床 疗 效 确 切 ？国 家 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目 （ 30572228 ） 及“ 十 一 五 ” 支 撑 计 划 中 医 药 专 项 （ 2006BAI08B04-05 ） 资助 基 于 GC/MS测 定 技 术 的 代 谢 组 学 研 究 方 法衍 生 化 气 相 质 谱 分 析 转 换 为 数 据 文 件MCR或 积 分 多 变 量 数据 分 析SIMCA 三 维 数 据 谱 图 。 X

43、(左 _右 ):保 留 时 间 ,Y(前 _后 ):荷 质 比 数 , Z(上 _下 ): 峰 强 度 .提 取 模 型 识 别数 学 模 型 分 类 、 预 测 、 诊 断 生 物 标 志 物 GC-TOF/MS代 谢 组 学 研 究 方 法GC-TOF/MS代 谢 组 学 研 究 技 术 ,可 在 15min内 鉴定 出 600个 以 上 的 内 源 性 小 分 子 化 合 物Anal Chem. 2005;77(24):8086-94. 重 新 专业数据处理方法 人 参 总 皂 苷 调 节 血 压 作 用 的代 谢 组 学 研 究自 发 性 高 血 压 大 鼠 模 型（ SHR） ： 连

44、 续 给 予 人 参总 皂 苷 8周 ， 研 究 动 态 代 谢组 变 化 ， 并 与 相 应 的 化 学 降压 药 相 比 较 。 人 参 总 皂 苷 和 西 药 的 降 压 作 用以 及 停 药 后 续 效 果 人 参 总 皂 苷 停 药 后 具 有 较 明 显 的 持 续 降 压 和 后 续 降 压 效 果10周 停 药给 药 10周 后 停 药黄 芪人 参 总 皂 苷卡 托 普 利氨 氯 地 平 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 -10 0 10 t2 t1 0S 0S 0S 0S 0S 0S 0S 0S 2S 2S 2S2S 2S2S 4S 4S 4S 4S

45、4S 4S 6S 6S 6S 6S 6S 8S 8S 8S8S 8S 8S 0W 0W0W 0W0W0W 2W 2W 2W 2W 2W 2W 4W 4W 4W 4W 4W4W 6W 6W 6W 6W 6W 6W 8W 8W 8W 8W 8W 8W 2G 2G 2G 2G2G 2G 2G 4G 4G 4G4G 4G 4G4G 6G 6G 6G 6G6G 6G 8G 8G 8G 8G 8G SIMCA-P 11 - 2008-4-8 13:24:36 正 常 组 高 血 压 组 人 参 组 人 参 总 皂 苷 治 疗 后 对 SHR代 谢 组 的 影 响 W表 示 正 常 对 照 （ WKY） ；

46、 G为 人 参 治 疗 组 ； S为 模 型组 （ SHR大 鼠 ） 人 参 总 皂 苷 治 疗 第 2、 4、 6、 8周 中 西 药 对 代 谢 组 影 响 的 比 较（ 给 药 后 8周 数 据 ） 高血压组 正常对照组 黄芪组 人参高剂量组 特拉唑嗪组 氨氯地平组 卡托普利组 氢氯噻嗪组 SIMCA-P 11 - 2007-12-7 16:06:45 正 常 对 照 组人 参 组 高 血 压 组西 药 组 黄 芪 组 用 药 后 对 体 内 Biomarkers的 调 节药 物 调 节 到 正 常 的 化 合 物（ 与 疾 病 组 差 异 显 著 而 与 正常 组 无 显 著 差 异

47、） 趋 向 正 常 的 化 合 物（ 与 疾 病 组 正 常 组均 无 显 著 差 异 ） 调 整 的 化 合 物总 个 数 ， %人 参 总 皂 苷 高 剂 量 20， 56% 10 28， 78%人 参 总 皂 苷 低 剂 量 9， 25% 12 21， 58% 黄 芪 总 提 取 物 14， 39% 10 24， 67%氨 氯 地 平 8， 22% 14 22， 61%氢 氯 噻 嗪 4， 11% 12 16， 44% 卡 托 普 利 7， 19% 9 16， 44%从 总 共 166个 响 应 变 量 中 ，剔 除 与 研 究 无 关 的 因 素 后 ， 筛 选 出 SHR与 WKY有

48、 显 著 性 差 异 的 化 合 物 36个 ；统 计 分 析 ， 发 现 人 参 总 皂 苷 能 调 节 36个 化 合 物 中 的 20个 接 近 正 常 ， 28个 靠 近提 示 人 参 总 皂 苷 可 能 调 节 代 谢 组 向 正 常 状 态 恢 复 ， 起 到 “ 纠 偏 ” 的 作 用 ， 且 这 一作 用 明 显 优 于 只 具 有 单 纯 降 压 作 用 的 化 药 。 小 结 高 血 压 多 属 “ 肝 阳 上 亢 ” 证 ， 中 医 临 床 并 不 推 荐 对 高 血压 病 人 使 用 人 参 类 补 益 药 治 疗 ， 但 我 们 的 研 究 结 果 表 明人 参 制

49、品 能 够 调 节 高 血 压 失 衡 的 代 谢 组 ， 提 示 可 能 有 益于 高 血 压 病 人 的 治 疗 ； 对 临 床 高 血 压 病 人 采 用 中 西 药 联 合 治 疗 ， 利 用 西 药 快 速降 压 （ 治 标 ） 及 中 药 调 节 机 体 功 能 状 态 （ 治 本 ） 的 作 用特 点 ， “ 标 本 并 治 ” ， 有 效 降 低 高 血 压 诱 发 的 各 种 心 脑血 管 事 件 的 发 生 率 ， 是 一 种 值 得 探 索 和 深 入 研 究 的 临 床治 疗 模 式 。 展 望 复 杂 组 份 分 析与 吸 收 、 代 谢相 关 研 究 技 术 GC/

50、TOF/MS、UPLC-TOF/MS代 谢 组 学 技 术 代 谢 通 路 分 析与 整 体 药 效 相关 研 究 技 术 中药方剂的纵向深入研究 国 家 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目 “ 中 药 复 杂 药 效 物 质基 础 确 证 及 整 体 药 代 动 力 学 研 究 新 思 路 与 方 法（ 30630076 ） ；面 上 项 目 “ 代 谢 组 学 与 人 参 双 向 调 节 血 压 作 用 新机 制 探 索 ” （ 30572228 ） ；“ 十 一 五 ” 支 撑 计 划 中 医 药 专 项 “ “ 生 脉 方 ” 作用 机 理 和 配 伍 评 价 方 法 研 究 （ 2006BAI08B04-05 ）