中南大学医用高分子材料-临床医学(2012-3-30)

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1、1 1 王平山，博士教授，博士生导师医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 2 2 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 高长有，马列 编著 赵长生 主编 3 物 理 化 学 靶 向 制 剂 采 用 体 外 磁 响 应 导 向 至 靶 部 位 的 制 剂 称 为 磁 性 靶 向制 剂 。1.磁 性 微 球 磁 性 微 球 可 用 一 步 法 或 两 步 法 制 备 ， 一 步 法 是 在 成球 前 加 入 磁 性 物 质 ， 聚 合 物 将 磁 性 物 质 包 裹 成 球 ；两 步 法 先 制 备 微 球 ， 再 将 微 球 磁 化 。2.磁 性 纳 米 囊（ 一 ）

2、 磁 性 靶 向 制 剂医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 4 栓 塞 靶 向 制 剂 主 要 指 的 是 ， 以 药 剂 学 手 段 ， 制 备 一 含药 且 质 量 可 控 的 微 球 、 微 囊 、 脂 质 体 等 制 剂 ， 通 过 动脉 插 管 ， 将 其 注 入 到 靶 区 ， 并 在 靶 区 形 成 栓 塞 的 一 类靶 向 制 剂 。 栓 塞 的 目 的 是 阻 断 对 靶 区 的 供 血 和 营 养 ， 使 靶 区 的 肿瘤 细 胞 缺 血 坏 死 ； 如 栓 塞 含 有 抗 肿 瘤 药 物 ， 则 具 有 栓塞 和 靶 向 性 化 疗 双 重 作 用 。（

3、二 ） 栓 塞 靶 向 制 剂医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 5 热 敏 靶 向 制 剂 ， 是 指 利 用 外 部 热 源 对 靶 区 进 行 加 热 ，使 靶 组 织 局 部 温 度 稍 高 于 周 围 未 加 热 区 ， 实 现 载 体中 药 物 在 靶 区 内 释 放 的 一 类 制 剂 。 由 于 制 剂 中 药 物的 释 放 是 受 热 控 的 ， 故 而 该 类 制 剂 从 理 论 上 讲 可 以达 到 随 时 进 行 ， 也 可 以 达 到 根 据 肿 瘤 生 长 状 况 ， 进行 控 制 治 疗 的 理 想 状 态 。（ 三 ） 热 敏 靶 向 制 剂医

4、用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 6 1.热 敏 脂 质 体 热 敏 脂 质 体 是 一 类 被 研 究 较 多 的 热 敏 靶 向 制 剂 。 在相 变 温 度 时 ， 脂 质 体 中 的 磷 脂 双 分 子 层 从 胶 晶 态 过渡 到 液 晶 态 ， 从 而 大 大 增 加 脂 质 体 膜 的 通 透 性 ， 加速 药 物 的 释 放 。 2.热 敏 免 疫 脂 质 体 在 热 敏 脂 质 体 膜 上 将 抗 体 交 联 ， 可 得 热 敏 免 疫 脂 质体 ， 在 交 联 抗 体 的 同 时 ， 可 完 成 对 水 溶 性 药 物 的 包封 。 这 种 脂 质 体 同 时

5、 具 有 物 理 化 学 靶 向 与 主 动 靶 向的 双 重 作 用 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 7 1. pH敏 感 脂 质 体 肿 瘤 间 质 液 的 pH值 显 著 地 低 于 周 围 正 常 组 织 ， 故 设计 敏 感 脂 质 体 可 达 到 靶 向 递 药 目 的 。 2. pH敏 感 的 口 服 结 肠 定 位 给 药 系 统（ 四 ） pH敏 感 的 靶 向 制 剂医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 8 pH敏感型控释制剂医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 9 黏 膜 存 在 于 人 体 各 腔 道 内 ,具 有 一

6、定 渗 透 性且 血 管 分 布 丰 富 ,可 吸 收 药 物 直 接 进 入 系 统 循环 ,从 而 避 免 了 口 服 药 物 面 临 的 胃 肠 道 代 谢 和肝 脏 首 过 效 应 ,是 药 物 释 放 的 又 一 个 重 要 途 径 .黏 膜 靶 向 药 物 释 放医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 10 通 过 口 腔 黏 膜 释 放 的 药 物 有 心 血 管 药 物 ,如 硝 化 甘 油 、 卡 托 普 利 、 维 拉 帕 米 和 普 罗 帕 酮 ;激 素 类 药 物 ,如 睾 丸激 素 和 雌 激 素 的 口 腔 黏 膜 剂 ,能 够 促 进 肌 肉 生 长

7、、 增 加肌 力 、 调 节 机 体 状 态 等 ; Oralin (胰 岛 素 )即 是 基 于 Rapid MistTM专 利 技 术 的 口 腔 喷 雾 剂 ,将 胰 岛 素 制 成 精细 颗 粒 气 雾 剂 (7-10 m) ,借 助 高 速 喷 雾 装 置 将 药 物 喷入 患 者 口 中 ,适 时 给 以 促 吸 收 剂 ,胰 岛 素 分 子 被 快 速 吸收 ,10 min 内 就 可 在 系 统 循 环 中 检 测 到 ,血 药 浓 度 和 降血 糖 水 平 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 11 大 脑 中 存 在 独 特 的 血 脑 屏 障 (blood

8、 brain barrier,BBB),由 软 脑 膜 、 脑 毛 细 血 管 壁 和 包 在 血 管 壁 外 的 星 状 胶 质 细胞 形 成 的 胶 质 膜 构 成 ,它 将 大 脑 软 组 织 的 胞 外 流 体 与 血 液分 隔 开 ,既 使 大 脑 不 受 系 统 循 环 影 响 ,又 可 将 潜 在 的 毒 性 物质 从 大 脑 中 清 除 . 为 了 克 服 血 脑 屏 障 ,人 们 已 经 开 发 多 种脑 部 药 物 释 放 方 法 ,其 中 一 种 有 效 的 手 段 是 利 用 大 脑 内 皮细 胞 上 存 在 的 受 体 分 子 ,以 受 体 介 导 的 跨 细 胞 摄

9、 入 机 理 实现 脑 靶 向 给 药 ,即 利 用 抗 生 物 素 蛋 白 2生 物 素 识 别 技 术 ,将药 物 与 生 物 素 连 接 ,同 时 以 抗 生 物 素 蛋 白 链 菌 素 连 接 能 靶向 受 体 的 载 体 (如 胰 岛 素 或 转 铁 蛋 白 ),通 过 载 体 受 体 识 别靶 向 大 脑 内 皮 细 胞 上 相 应 的 受 体 分 子 而 被 吸 收 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ）脑 部 靶 向 药 物 12 肿 瘤 靶 向 药 物 释 放 系 统 多 利 用 能 识 别 肿 瘤 的 抗 体 、 多 肽 和 凝 集 素 等 分 子 修 饰 微

10、 粒 及 脂 质 体 等 载 体 ,可 将 抗 癌 药 物 直 接 释 放 到 肿 瘤 部 位 或 进 入 肿 瘤 细 胞 , 以 抑 制 和 杀 死 肿 瘤 . 单 克 隆 抗 体 (MAbs)、 外 源 凝 集 素 等 修 饰 的 药 物 载 体 靶向 治 疗 转 移 性 乳 腺 癌 、 结 肠 直 肠 癌 和 白 血 病 的 临床 效 果 良 好 。 而 将 治 疗 性 基 因 靶 向 肿 瘤 是 治 愈 恶性 疾 病 中 一 个 有 吸 引 力 的 概 念 。 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ）肿 瘤 靶 向 药 物 13 如 以 DNA 与 阳 离 子 聚 合 物 聚

11、 乙 烯 亚 胺 ( PEI) 间的 静 电 作 用 制 备 纳 米 复 合 物 ,然 后 利 用 高 碘 酸 氧化 的 转 铁 蛋 白 ( transfer rin)上 的 醛 基 与 PEI上 氨 基 反 应 制 备 DNA2 transfer rin2 PEI复 合物 ,并 外 覆 聚 乙 二 醇 将 能 与 复 合 物 发 生 相 互 作 用的 非 特 异 性 血 液 成 分 和 非 靶 向 细 胞 屏 蔽 开 ,可 靶向 远 处 肿 瘤 表 达 基 因 ,编 码 高 活 性 、 高 细 胞 毒 性的 肿 瘤 坏 死 因 子 ,导 致 肿 瘤 出 血 坏 死 ,抑 制 肿 瘤 生长 .

12、 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 14 同 样 ,结 合 糖 基 化 配 体 的 脂 质 体 或 聚 氨 基 酸 载 体的 主 动 靶 向 方 法 也 可 以 实 现 基 因 的 靶 向 释 放 。 另外 ,因 为 肿 瘤 源 自 肿 瘤 抑 制 基 因 不 正 常 工 作 及 其编 码 蛋 白 质 的 失 活 ,其 药 物 作 用 靶 点 多 在 细 胞 内 ,可 利 用 单 克 隆 抗 体 介 导 和 受 体 介 导 的 细 胞 内 吞 作用 实 现 药 物 2载 体 主 动 跨 细 胞 膜 吸 收 ,将 重 组 蛋 白质 或 基 因 释 放 到 肿 瘤 细 胞 中 。

13、 更 为 直 接 和 有 效 、无 需 受 体 和 /或 转 运 体 的 转 导 肽 (PTDs,蛋 白 质 转导 功 能 区 )介 导 的 主 动 跨 膜 吸 收 是 正 在 开 发 中 的细 胞 内 药 物 释 放 的 新 方 法 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 15 靶 向 技 术 特 异 性 强 ,它 与 各 种 释 放 系 统 的 结 合 将大 大 提 高 药 物 疗 效 ,但 从 释 放 系 统 中 将 药 物 分 子传 递 到 靶 组 织 在 很 大 程 度 上 仍 不 能 控 制 ,今 后 对各 种 靶 向 机 理 的 深 入 认 识 和 新 的 靶 向

14、技 术 的 开 发将 有 利 于 其 临 床 作 用 的 真 正 发 挥 .医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 16 细 胞 治 疗 ,尤 其 是 细 胞 微 囊 化 移 植 治 疗 糖 尿 病 、癌 症 等 疾 病 的 临 床 前 研 究 取 得 了 令 人 兴 奋 的 结 果 。与 肽 类 和 蛋 白 质 等 生 化 药 物 相 比 ,细 胞 就 像 一 个加 工 厂 ,可 根 据 生 理 需 要 分 泌 治 疗 性 肽 和 蛋 白 质 ,从 产 业 化 角 度 它 可 省 略 目 前 生 化 药 物 生 产 必 需 的分 离 纯 化 过 程 ,节 省 了 成 本 ;从 临

15、 床 应 用 角 度 它 可保 证 治 疗 性 物 质 的 化 学 稳 定 性 ,便 于 植 入 病 变 部位 实 现 有 效 给 药 .因 此 ,细 胞 微 囊 化 实 质 上 代 表 了一 种 以 局 部 或 系 统 方 式 长 期 释 放 治 疗 性 药 物 的 释放 系 统 .医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 17 新 药 物 控 释 和 技 术医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 18 细 胞 微 囊 化 方 法 是 阴 离 子 聚 合 物 海 藻 酸 钠 与阳 离 子 聚 合 物 聚 赖 氨 酸 或 壳 聚 糖 之 间 的 聚 电解 质 络 合 技

16、术 ,即 先 将 海 藻 酸 钠 与 细 胞 悬 液以 特 殊 装 置 滴 入 二 价 阳 离 子 溶 液 (如 CaCl2 )形 成 凝 胶 珠 ,再 加 入 聚 赖 氨 酸 和 壳 聚 糖 进 行聚 电 解 质 络 合 反 应 形 成 微 胶 囊 .利 用 该 技 术包 埋 动 物 胰 岛 ,植 入 啮 齿 类 、 犬 类 及 灵 长 类糖 尿 病 动 物 体 内 ,可 在 较 长 时 间 内 释 放 胰 岛素 ,维 持 血 糖 水 平 ,美 国 国 立 卫 生 研 究 院 最近 批 准 了 20 例 微 囊 化 猪 胰 岛 移 植 治 疗 糖 尿病 人 的 研 究 。医 用 高 分 子

17、材 料 （ 临 床 医 学 ）细 胞 治 疗 方 法 19 同 样 ,将 基 因 工 程 细 胞 (如 表 达 血 管 内 皮 细 胞生 长 抑 制 因 子 endostatin) 包 埋 于 海 藻 酸钠 /聚 赖 氨 酸 微 胶 囊 中 ,持 续 释 放 的 endostatin 对 内 皮 细 胞 增 殖 的 抑 制 率 达 6712 %,21 天 后 使 瘤 重 减 少 7213 %.医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 20 但 是 ,由 于 一 些 关 键 问 题 尚 未 很 好 解 决 ,细胞 微 囊 化 药 物 释 放 系 统 目 前 仍 停 留 在 动 物 实验

18、 和 一 些 临 床 前 研 究 阶 段 .主 要 有 :材 料 的 生物 相 容 性 问 题 ,要 通 过 纯 化 除 杂 ,降 低 其 毒 性和 免 疫 原 性 ;细 胞 问 题 ,动 物 细 胞 多 存 在 安 全性 和 伦 理 问 题 ,构 建 稳 定 持 续 表 达 产 物 (理 想情 况 下 能 根 据 植 入 部 位 微 环 境 变 化 响 应 表 达 )的 基 因 工 程 细 胞 ,或 与 干 细 胞 结 合 将 是 有 效途 径 ;工 艺 问 题 ,需 研 发 能 重 复 生 产 形 态 、 强度 和 通 透 性 好 的 微 胶 囊 标 准 化 技 术 、 仪 器 和规 模

19、化 生 产 工 艺 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 21 近 几 年 ,用 于 集 成 电 路 工 艺 的 微 加 工 技 术 ,如 薄 膜 沉 积 (thin-film deposition)、 光 刻蚀 (photolit hog-rap hy)、 微 模 塑(micromolding)和 蚀 刻 (etching)等 迅 速 发展 并 向 药 物 释 放 领 域 渗 透 .利 用 微 加 工 技 术制 备 微 尺 度 药 物 释 放 装 置 ,可 以 设 计 定 制 其尺 寸 、 形 状 并 精 确 控 制 表 面 微 结 构 和 形 貌 ,便 于 实 现 药 物

20、靶 向 释 放 或 控 制 药 物 释 放 速 率 .医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 22 已 经 研 发 的 微 加 工 药 物 释 放 系 统 有 :含 纳 米尺 寸 药 物 储 库 的 微 芯 片 (microchip )、 显 微针 ( microneedle)、 微 泵 (microp ump)、 生物 黏 附 微 粒 和 纳 米 孔 免 疫 隔 离 生 物 胶 囊 等 ,能 实 现 精 确 和 复 杂 剂 量 给 药 ,提 高 药 物 疗 效 . 如 微 芯 片 储 库 是 在 硅 片 上 相 继 应 用 光 刻 蚀 、 化 学 蒸 气 沉 积 、 电 子 束

21、蒸 发 和 活 性 离 子 蚀 刻等 微 加 工 技 术 制 备 而 成 ,储 库 为 台 锥 形 (上 下面 分 别 为 大 小 不 同 的 正 方 形 开 口 ),容 积 约 25 nl,小 台 面 (50 m 50 m)上 覆 有 013 m 金 膜 阳 极 作 为 阀 门 ,可 发 生 电 化 学 反 应 溶 解而 释 放 药 物 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 23 对 微 芯 片 组 成 材 料 ,如 金 、 氮 化 硅 、 二 氧 化硅 等 进 行 动 物 体 内 炎 症 反 应 评 价 表 明 它 们 具有 生 物 相 容 性 ,且 表 面 细 胞 附 着

22、 研 究 表 明 上述 材 料 能 降 低 生 物 附 着 物 ,从 而 可 以 保 证 其在 应 用 过 程 中 的 安 全 性 。 该 系 统 一 个 有 意 义的 进 展 是 以 响 应 性 聚 合 物 膜 替 代 金 膜 ,使 其能 根 据 装 置 外 微 环 境 的 改 变 (如 pH、 温 度 和化 学 势 )而 改 变 (如 膨 胀 或 收 缩 ),调 控 储 库 的开 (膨 胀 时 )或 关 (收 缩 时 ),有 望 实 现 按 需 释放 物 质 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 24 目 前 ,微 加 工 药 物 释 放 系 统 仍 处 于 研 究 初 期

23、 ,但 是 可 以 预 见 ,随 着 微 加 工 技 术 的 不 断 成熟 及 与 生 物 技 术 结 合 ,人 们 将 有 可 能 开 发 出集 微 传 感 器 、 微 泵 、 微 开 关 和 微 储 库 于 一体 ,具 有 检 测 、 应 答 、 释 放 功 能 的 智 能 型 生物 反 馈 系 统 .医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 25 目 前 存 在 的 问 题 尽 管 当 前 药 物 释 放 系 统 研 发 取 得 了 很 多 进 展 ,但 仍 有 许 多 重 要 的 理 论 或 技 术 问 题 需 要 解 决 .下 面 从 药 物 释 放 系 统 包 含 的 药

24、 物 、 载 体 材 料 、载 体 制 备 和 体 内 外 评 价 4 个 方 面 分 别 讨 论 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 26 随 着 临 床 医 学 、 病 理 学 、 分 子 生 物 学 等 学 科 的 不 断 发 展 ,人 们 对 许 多 疾 病 发 生 、 发 展 过 程 的 认 识 已 进 入 细 胞 和 分 子水 平 ,从 传 统 药 理 学 方 法 向 分 子 生 物 学 和 基 因 组 学 方 法 的转 变 使 药 物 靶 点 的 识 别 和 确 认 更 为 高 效 。 目 前 ,根 据 靶 点分 子 结 构 ,在 分 子 设 计 基 础 上 采

25、 用 组 合 化 学 技 术 已 经 能 够合 成 许 多 化 合 物 库 ,但 是 从 中 准 确 、 高 效 地 筛 选 出 具 有 临床 药 效 的 候 选 药 物 却 是 一 大 难 题 。 具 有 药 效 作 用 的 肽 类 、蛋 白 质 等 物 质 多 提 取 自 植 物 、 海 洋 生 物 或 通 过 细 胞 培 养 获得 ,有 机 溶 剂 及 其 他 剧 烈 条 件 影 响 活 性 ,繁 琐 的 分 离 纯 化 过程 导 致 的 高 成 本 等 问 题 还 未 很 好 解 决 ,而 且 在 生 产 过 程 和释 放 过 程 需 考 虑 如 何 保 持 药 物 的 稳 定 性 。

26、医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 27 高 分 子 材 料 在 药 物 释 放 系 统 中 起 着 重 要 作 用 。在 考 虑 药 物 性 质 和 释 放 途 径 的 前 提 下 ,设 计 、 合 成 或 从 天 然 材 料 中 筛 选 、 修 饰 具 有 生 物 相容 性 的 载 体 材 料 ;了 解 生 物 降 解 性 材 料 的 降 解机 理 以 调 控 材 料 的 降 解 方 式 、 降 解 速 率 ;在 靶点 部 位 控 制 药 物 按 所 需 的 速 率 和 剂 量 释 放 等始 终 是 材 料 科 学 工 作 者 更 需 关 注 的 问 题 。医 用 高 分

27、子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 28 药 物 释 放 系 统 载 体 制 备 药 物 释 放 载 体 的 制 备 技 术 、 工 艺 和 相 关 设 备 必 须符 合 药 物 和 材 料 性 质 的 要 求 .但 是 ,现 有 的 载 体 制备 技 术 、 工 艺 (如 溶 剂 蒸 发 、 相 分 离 、 乳 化 和 界 面聚 合 等 )常 需 高 温 条 件 ,或 使 用 破 坏 性 有 机 溶 剂 ,且反 应 剧 烈 ,很 难 在 制 备 过 程 保 持 生 化 药 物 活 性 ;尺寸 均 匀 的 微 米 粒 和 纳 米 粒 是 促 进 药 物 有 效 吸 收 的保 证 ,但 还 缺

28、少 温 和 条 件 下 的 微 米 或 纳 米 载 体 制 备技 术 ;另 外 ,为 获 得 批 次 稳 定 的 高 质 量 药 物 释 放 系统 ,相 关 设 备 的 高 效 率 、 集 成 化 和 自 动 化 研 发 工 作还 有 待 加 强 .医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 29 经 过 几 十 年 的 发 展 ,药 物 释 放 系 统 的 研 究 和 开 发 已 经 积 累 了相 当 多 的 理 论 和 技 术 基 础 ,而 随 着 人 类 基 因 组 框 图 的 绘 制 完成 ,功 能 基 因 组 学 、 蛋 白 质 组 学 、 代 谢 组 学 等 研 究 相 继

29、 展 开 ;加 上 医 学 、 病 理 学 、 分 子 药 理 学 、 药 物 分 子 设 计 学 、 系 统工 程 学 等 科 学 的 发 展 和 交 叉 渗 透 ,基 因 工 程 技 术 、 干 细 胞 技术 、 三 维 细 胞 培 养 技 术 、 纳 米 技 术 、 自 组 装 技 术 、 微 加 工技 术 等 生 物 、 化 工 和 材 料 新 技 术 平 台 的 不 断 涌 现 和 逐 渐 走向 成 熟 ,阻 碍 药 物 释 放 系 统 研 究 和 开 发 的 理 论 难 题 和 技 术 瓶颈 有 望 在 未 来 的 发 展 中 逐 一 得 到 解 决 ,越 来 越 多 高 效 、

30、安 全 、 方 便 、 实 用 的 药 物 释 放 系 统 产 品 将 会 走 向 临 床 ,在 维 护 人 类健 康 、 提 高 生 活 质 量 方 面 发 挥 重 要 作 用 .展 望医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 30 1 Chess R， Economic aspect s of drug delivery，Pharmaceutical Research , 1998 ,15 :172 1742 Pillai O , Dhanikula A B , Panchagnula R1 Drug delivery : anodyssey of 100 years Curre

31、nt Opinion in Chemical Biology ,2001 ,5 :439 4463 Wu Lei (吴镭) , Ping Qineng (平其能) . Development andProspect of Pharmacy (药剂学发展与展望) . Beijing: Chemical Industry Press ,20024 Cunningham D , Coleman R1 New options for outpatientchemot herapy-the role of oral fluoropyrimidines. Cancer Treatment Reviews

32、, 2001 ,27 (4) :211 2205 Goldberg M , GomezOrellana I 1 Challenges for t he oraldelivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2: 289-295.参 考 文 献医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 31 高 分 子 化 学医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 32 高 分 子 化 学 是 研 究 聚 合 物 合 成 和 反 应 的 一门 学 科 。 本 章 简 单 地 介 绍 几 种 常 见 的 聚 合

33、反 应 以 及 聚 合 物 的 化 学 反 应 ， 其 目 的 是 为医 学 专 业 的 学 生 提 供 高 分 子 合 成 反 应 的 类型 、 特 征 、 适 用 范 围 和 高 分 子 材 料 的 化 学反 应 的 一 些 基 本 概 念 和 知 识 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 33 聚 合 反 应 (polymerization)-由 低 分 子 单 体 合 成 高 分 子化 合 物 的 化 学 反 应 。 按 照 单 体 与 聚 合 物 在 元 素 组 成 和 结 构 上 的 变 化 ， 聚 合反 应 分 为 加 聚 反 应 (additivepolymer

34、ization)和 缩 聚 反应 (condensation polymerization)。 加 聚 反 应 单 体 经 过 加 成 聚 合 起 来 的 反 应 ， 所 得 产 物 称 之 为 加聚 物 。 特 点 ： 加 聚 物 的 元 素 组 成 与 其 单 体 相 同 ， 只 是 电 子 结 构 有所 改 变 ， 加 聚 物 的 分 子 量 是 单 体 分 子 量 的 整 数 倍 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 34 如 一 些 烯 类 、 炔 类 、 醛 类 等 具 有 不 饱 和 键 的 单体 ， 通 常 进 行 加 成 聚 合 反 应 而 生 成 加 聚 物

35、 ， 药 用 辅料 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 的 合 成 。 缩 聚 反 应 单 体 间 通 过 缩 合 反 应 ， 脱 去 小 分 子 ， 聚 合 成 高分 子 的 反 应 ， 所 得 产 物 称 之 为 缩 聚 物 。 特 点 ： 缩 聚 物 的 化 学 组 成 与 单 体 不 同 ， 其 分 子 量 也 不是 单 体 的 整 数 倍 ， 但 缩 聚 物 分 子 中 仍 保 留 单 体 的 结构 特 征 。 如 聚 酯 中 的 酯 键 ， 聚 酰 胺 中 的 酰 胺 键 等 ， 大 多数 的 杂 链 聚 合 物 是 由 缩 聚 反 应 合 成 的 ， 容 易 被 水 、醇 、 酸 等 试

36、 剂 水 解 或 醇 解 。 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 35 合 成 聚 合 物的 化 学 反 应 按 反 应机 理 分 连 锁 聚 合逐 步 聚 合开 环 聚 合聚 合 物 的化 学 反 应 按 反 应 活 性 中心 性 质 不 同 分 自 由 基 聚 合离 子 聚 合按 有 无 小分 子 生 成 缩 聚 反 应逐 步 加 聚按 聚 合 度 、基 团 变 化 聚 合 度 基 本 不 变 的 反 应聚 合 度 变 化 大 的 反 应聚 合 度 变 化 小 的 反 应医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 36 聚 合 反 应 按 照 聚 合 机 理 的 不

37、 同 分 为 链 锁 聚 合 (chain reaction polymerization )和 逐 步 聚 合 (step reaction polymerization)。 链 锁 聚 合 整 个 聚 合 反 应 是 由 链 引 发 ， 链 增 长 ， 链 终 止 等 基 元反 应 组 成 。 特 征 1、 瞬 间 形 成 分 子 量 很 高 的 聚 合 物 2、 分 子 量 随 反 应 时 间 变 化 不 大 3、 反 应 需 要 活 性 中 心 。 链 锁 聚 合 根 据 反 应 活 性 中 心 的 不 同 又 可 分 为 自 由 基 聚 合 、阳 离 子 聚 合 和 阴 离 子 聚

38、合 ， 它 们 的 反 应 活 性 中 心 分 别 为自 由 基 、 阳 离 子 、 阴 离 子 。 烯 类 单 体 的 加 聚 反 应 大 多 数属 于 链 锁 聚 合 反 应 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 37 逐 步 聚 合 反 应 合 成 杂 链 聚 合 物 的 聚 合 反 应 。 特 征 ： 1、 逐 步 聚 合 反 应 反 映 大 分 子 形 成 过 程 中 的 逐 步 性 。 2、 反 应 初 期 单 体 很 快 消 失 ， 形 成 二 聚 体 、 三 聚 体 、四 聚 体 等 低 聚 物 ， 随 后 这 些 低 聚 物 间 进 行 反 应 ， 分子 量

39、随 反 应 时 间 逐 步 增 加 。 3、 在 逐 步 聚 合 全 过 程 中 ， 体 系 由 单 体 和 分 子 量 递增 的 一 系 列 中 间 产 物 所 组 成 。 绝 大 多 数 的 缩 聚 反 应 属 逐 步 聚 合 反 应 。 其 它 的 聚 合 反 应 ： 开 环 聚 合 、 异 构 化 聚 合 、 氢 转 移 聚 合 、 成 环 聚 合 等 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 38 （ 有 机 玻 璃 画 ）医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 39 聚乙烯 PE 聚丙烯 PP聚苯乙烯 PS聚丙烯腈 PAN有机玻璃 PMMA 聚醋酸乙烯 PV

40、Ac聚四氟乙烯 PTFE医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 40 自 由 基 聚 合 反 应 实 例 之 一 ： 有 机 玻 璃 的 制 备有 机 玻 璃 是 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 通 过 聚 合 方 法 所 得 制 品 。 最 突 出 性 能 是 具 有 很 高 透明 度 ， 透 光 率 达 92%， 其 密 度 小 ， 耐 冲 击 强 度 高 ， 低 温 性 能 优 异 ， 是 光 学 仪 器 和 航 空 工 业 的 重 要 原 料 。 又 因 其 具 有 着 色 后 色 彩 鲜 艳 夺 目 特 点 ， 被 广 泛 用 做 装饰 材 料 。 还 可 用 做 外 科 手

41、 术 用 具 、 绝 缘 材 料 。CH3CH2 C COOCH3n AIBN nCH2 C CH3COOCH3甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 在 引 发 剂 （ 偶 氮 二 异 丁 腈 或 过 氧 化 二 苯甲 酰 ） 引 发 下 ， 按 自 由 基 聚 合 机 理 进 行 反 应 。 反 应 表 达 式 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 41 实 例 之 二 ： 涂 料 聚 醋 酸 乙 烯 酯 的 制 备 CH2 CH OCCH3n AIBN nCH2 CH OCOCH3O聚 醋 酸 乙 烯 酯 是 在 引 发 剂 （ 偶 氮 二 异 丁 腈 或 过 氧 化 二 苯 甲 酰

42、） 引 发 下 ，由 醋 酸 乙 烯 酯 为 原 料 按 自 由 基 聚 合 反 应 机 理 聚 合 制 得 。 聚 合 反 应 式 用 作 建 筑 涂 料和 建 筑 黏 合 剂医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 42 自 由 基 聚 合 单 体 经 外 因 作 用 形 成 单 体 自 由 基 活 性 中 心 ， 再 与 单体 连 锁 聚 合 形 成 聚 合 物 的 化 学 反 应 。 特 点 ： 反 应 开 始 时 必 须 首 先 产 生 自 由 基 活 性 中 心 。 整 个 聚合 过 程 分 为 链 引 发 ,链 增 长 ,链 终 止 ,各 步 反 应 速 率 和 活 化

43、 能 相 差 很 大 ; 高 分 子 瞬 间 形 成 ,并 产 品 的 相 对 分 子 质 量 不 随 时 间 变化 ; 体 系 内 始 终 由 单 体 和 高 聚 物 组 成 ,产 物 不 能 分 离 ; 反 应 连 锁 进 行 ,转 化 率 随 时 间 的 延 长 而 增 加 ; 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 43 引 发 单 体 成 为 自 由 基 而 进 行 反 应 如 烯 类 单 体 可 以 在 热 、 光 或 高 能 辐 射 ( 、 、 射 线 等 )作 用 下 直 接 形 成 自 由 基 。 目 前 工 业 上 广 泛 应 用 的 是 用 少 量 的 引 发

44、 剂 来产 生 自 由 基 活 性 中 心 ， 引 发 聚 合 反 应 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 44 一 引 发 剂 引 发 剂 在 一 定 条 件 下 能 打 开 碳 碳 双 键 进 行 连 锁聚 合 的 化 合 物 。 引 发 剂 分 类 ： 自 由 基 引 发 剂 在 聚 合 条 件 下 分 解 出 初 级 自 由 基 ， 引 发 单 体进 行 自 由 基 聚 合 ； 离 子 引 发 剂 在 聚 合 条 件 下 分 解 出 阳 离 子 或 阴 离 子 ， 引发 单 体 进 行 阳 离 子 或 阴 离 子 聚 合 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医

45、学 ） 45 自 由 基 聚 合 引 发 剂 一 般 结 构 上 具 有 弱 键 ， 容 易 分 解 成 自 由 基 。 通 常 分 为 热 解 型 引 发 剂 和 氧 化 还 原 型 引 发 剂 两 类 热 解 型 引 发 剂 热 解 型 引 发 剂 由 于 受 热 在 弱 键 处 均 裂 而 生 成 初 级 自 由 基 的 化 合 物 。 常 用 的 有 偶 氮 化 合 物 和 过 氧 化 合 物 两 类 。 (1)偶 氮 化 合 物 类 引 发 剂 最 常 用 的 是 偶 氮 二 异 丁 腈 (AIBN)， 使 用 温 度 一 般 在4565 ， 其 分 解 反 应 式 如 下 所 示

46、：医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 46 偶 氮 二 异 丁 腈 （ AIBN） 偶 氮 二 异 庚 腈医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 47 偶 氮 化 合 物 类 引 发 剂 特 点 ： 分 解 均 匀 ， 只 形 成 一 种 自 由 基 ， 无 其 他 副 反 应 ，比 较 稳 定 、 安 全 ， 但 有 毒 性 。 过 氧 化 物 类 引 发 剂 过 氧 化 物 类 引 发 剂 是 分 子 结 构 中 含 有 过 氧 键 的 一 系列 化 合 物 。 主 要 有 过 氧 化 苯 甲 酰 (BPO)等 。 特 点 ： 分 解 温 度 在 60-80 ，

47、 具 有 引 发 效 率 高 、 贮 藏 安 全 、无 毒 等 特 点 ， 现 已 为 工 业 上 最 常 用 的 自 由 基 引 发 剂 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 48 过 氧 化 二 苯 甲 酰 (BPO) 二 烷 基 过 氧 化 物 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 49 偶 氮 类 和 过 氧 化 物 类 引 发 剂 均 属 油 溶 性 引发 剂 ， 常 用 于 本 体 聚 合 、 悬 浮 聚 合 和 溶 液 聚 合 。 氧 化 还 原 型 引 发 剂 氧 化 还 原 型 引 发 剂 在 过 氧 化 物 类 引 发 剂 中 加 入 少 量

48、的 还 原 剂所 组 成 的 体 系 。 还 原 剂 的 作 用 降 低 氧 化 剂 分 解 的 活 化 能 ， 从 而 提 高 引 发和 聚 合 速 率 ， 降 低 聚 合 温 度 (0-50 )， 减 少 聚合 副 反 应 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 50 氧 化 还 原 体 系 的 类 型 水 溶 性 氧 化 还 原 体 系 常 用 无 机 还 原 剂 ， 也 有 少 量 有 机 还 原 剂 （ 醇 ， 胺等 ） 。 油 溶 性 氧 化 还 原 体 系 常 用 的 还 原 剂 .叔 胺 ， 环 烷 酸 盐 ， 硫 醇 ， 有 机 金 属化 合 物 。 乳 液 聚

49、 合 常 采 用 氧 化 还 原 体 系 ， 如 丙 烯 酸 类 的 乳液 聚 合 选 用 过 硫 酸 铵 和 亚 硫 酸 钠 为 引 发 体 系 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 51 热 分 解 活 化 能 200降 低 到 40KJ/mol125降 低 到 50KJ/mol140降 低 到 50KJ/moln 水 溶 性 氧 化 还 原 体 系医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 52 过 氧 化 二 苯 甲 酰 与 N， N 二 甲 基 苯 胺 引 发 体 系n 油 溶 性 氧 化 还 原 体 系医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 53

50、 （ 1） 分 解 速 率 常 数 引 发 剂 分 解 属 于 一 级 反 应 ， 分 解 速 率 Rd与 引 发剂 浓 度 I的 一 次 方 成 正 比 ， 微 分 式 如 下 ：负 号 代 表 I随 时 间 t的 增 加 而 减 少 ；kd分 解 速 率 常 数 ， 单 位 为 s-1、 min-1或 h-1。二 引 发 活 性 与 引 发 效 率医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 54 或 ： 将 上 式 积 分 ，得 ： I0引 发 剂 的 起 始 浓 度 ， 单 位 为 mol/L。I 时 间 为 t时 的 引 发 剂 浓 度 ， 单 位 为 mol/L。上 式 代

51、表 引 发 剂 浓 度 随 时 间 变 化 的 定 量 关 系 。固 定 温 度 ， 测 定 不 同 时 间 t下 的 引 发 剂 浓 度 变 化 ， 以ln (I/I 0)对 t作 图 ， 由 斜 率 可 求 出 引 发 剂 的 分解 速 率 常 数 kd。 tkII d ln 0 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 55 （ 2） 半 衰 期对 于 一 级 反 应 ， 常 用 半 衰 期 来 衡 量 反 应 速 率 大 小 。半 衰 期 指 引 发 剂 分 解 至 起 始 浓 度 一 半 所 需 的 时 间 ， 以 t1/2表 示 ， 单 位 通 常 为 h-1。令 I=I

52、0/2代 入 式 得 ：分 解 速 率 常 数 和 半 衰 期 是 表 示 引 发 剂 活 性 的 两 个 物 理 量 ，分 解 速 率 常 数 愈 大 ， 或 半 衰 期 愈 短 ， 引 发 剂 的 活 性 愈 高 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 56 引 发 剂 的 分 解 速 率 常 数 与 温 度 关 系 遵 循Arrhenius经 验 公 式 ：R 摩 尔 气 体 常 数 ， 其 值 为 ： 8.314*10-3 KJ.mol-1 K-1T 热 力 学 温 度 （ t 273） K； 在 不 同 温 度 下 ， 测 得 某 一 引 发 剂 的 多 个 分 解 速

53、 率 常 数 ， 作lnk d-1/T图 ， 得 一 直 线 ， 由 截 距 求 得 Ad,由 斜 率 求 出 Ed。 常 用 引 发剂 的 kd约 10-4 10-6s-1， Ed约 105 150kJ/mol， 单 个 分 子 的 Ad一 般 在1013 1014。Ed 分 解 活 化 能 ；A 频 率 因 子 。 由 于 Ed为 正 值 ， 从 式 （ 11） 可 知 ， 随 温 度 升 高 ， kd增 大 。 57 用 碘 量 法 测 定 60 下 过 氧 化 二 碳 酸 二 环 己酯 DCPD的 分 解 速 率 数 据 如 下 ： DCPD起 始 浓度 I0为 0.0754mol/l

54、。 经0.2,0.7,1.2,1.7小 时 后 测 得 DCPD的 浓 度分 别 为 . 0660,0.0484,0.0334,0.0288mol/l。 求该 引 发 剂 在 60 下 的 分 解 速 率 常 数 和 半 衰 期 sk d 1 ht 12/1 医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 58 引 发 效 率 定 义 用 于 引 发 聚 合 的 引 发 剂 量 占 引 发 剂 分 解 或 消 耗总 量 的 百 分 率 为 引 发 效 率 ， 以 f 表 示 引 发 效 率 的 影 响 因 素 引 发 剂 分 解 产 生 的 初 级 自 由 基 ， 只 有 一 部 分 用来

55、 引 发 单 体 聚 合 一 部 分 引 发 剂 由 于 诱 导 分 解 和 /或 笼 蔽 效 应 伴 随的 副 反 应 而 损 耗 引 发 剂 的 引 发 效 率 与 聚 合 体 系 和 引 发 剂 本 身 的结 构 有 关 。医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ） 59 三 引 发 剂 的 选 择（ 1） 首 先 根 据 聚 合 方 法 选 择 引 发 剂 类 型 。 本 体 、 悬 浮 和 溶 液 聚 合 ： 选 用 偶 氮 类 和 过 氧 类 油 溶 性 有 机 引 发 剂 ； 乳 液 聚 合 和 水 溶 液 聚 合 ： 选 用 过 硫 酸 盐 一 类 水 溶 性引 发 剂 或 氧 化 -还 原 引 发 体 系 。（ 2） 根 据 聚 合 温 度 选 择 活 化 能 或 半 衰 期 适 当 的 引 发 剂 ， 使 自 由 基形 成 速 率 和 聚 合 速 率 适 中 。表 1 引 发 剂 使 用 温 度 范 围 60 在 实 际 聚 合 研 究 和 工 业 生 产 中 ， 一 般 应 选 择 半衰 期 与 聚 合 时 间 同 数 量 级 或 相 当 的 引 发 剂 。引 发 剂 残 留 分 率 与 时 间 的 关 系 （ 曲 线 上 数 字 代 表 半 衰 期 ）医 用 高 分 子 材 料 （ 临 床 医 学 ）