乙肝病毒前S1蛋白在乙型肝炎临床诊断中的意义和应

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1、 病 毒 性 肝 炎 的 主 要 特 性 如 下分 型 项 目 甲 型 乙 型 丙 型 丁 型 戊 型 病 原 27 nm 42 nm 30-60 nm 36 nm 27-38 nm RNA病 毒 DNA病 毒 RNA病 毒 RNA病 毒 RNA病 毒 主 要 传 播 途 径 粪 口 血 液 、 母 婴 血 液 血 液 粪 口 流 行 性 散 发 或 流 行 散 发 散 发 散 发 流 行 或 散 发 潜 伏 期 30 天 90 天 5 周 4 20 周 36 天 （ 15 50） （ 45 160） （ 2 26 ） （ 15 75 ） 起 病 急 性 较 多 多 缓 慢 多 缓 慢 多 缓

2、 慢 急 性 较 多 慢 性 肝 炎 或 无 有 有 有 无 慢 性 病 毒 携 带 血 清 病 毒 性 肝 炎标 志 物 检 测 EIA EIA EIA EIA EIA、 IEM以 及 基 因 检 测 RT-PCR PCR RT-PCR RT-PCR 在 我 国 建 立 简 便 、 灵 敏 、 重 复 性 好 的 检 测乙 型 肝 炎 病 毒 试 剂 盒 是 及 其 重 要 的 。 我 国 为 病 毒 性 肝 炎 的 高 发 区 ， 特 别 是 乙 型肝 炎 ， 我 国 人 群 乙 型 肝 炎 病 毒 的 感 染 率 达 45-85%， HBsAg携 带 者 有 1.2亿 以 上 ， 10%

3、 以 上 转 为慢 性 肝 炎 ， 部 分 演 变 为 肝 硬 变 ， 进 而 引 发 肝 癌 。 前 S1蛋 白 分 子 生 物 学 特 性 1、 乙 肝 病 毒 (HBV)基 因 结 构 H B V 为 嗜 肝 D N A 病 毒 ， 由 一 个 不 完全 双 链 DNA 组 成 ， 约 3200 个 氨 基 酸 ； 长 链 L(-)含 4个 开 放 读 码 框 架 （ OFR)， 为 病毒 蛋 白 的 编 码 区 ： S 区 、 C 区 、 P 区 、 X 区 ； 短 链 S(+)相 当 于 长 链 的 50100%。 其 不 固定 端 可 被 内 源 性 DNA多 聚 酶 延 长 ，

4、使 病 毒 成 为 完整 的 双 链 。 外 膜核 壳负 链 DNA正 链 DNA DNA多 聚 酶乙 型 肝 炎 病 毒 （ H BV） 图 解 X gene C gene Pre CH BxAgH BcAg H BeAgS gene preS2 preS1P geneH BsAg DNApolymeraseH BV 基 因 组 ： 编 码 H BV 抗 原 的 基 因 sss preS2preS2 preS1226 aa “ major”or”small” H BsAg226 aa 226 aa 55 aa 55 aa 281 aa”middle” H BsAg389 aa”large”

5、H BsAg108 aa编 码 不 同 形 式 表 面 抗 原 （ HBsAg) 的 HBV 基 因 区 域 乙 型 肝 炎 病 毒 血 清 学 检 测 的 临 床 意 义检 测 名 称 H BV感 染 ， 高 滴 度 的 H BsAg 常 表 示 病 毒 的 高 复 制水 平 ， 低 滴 度 则 表 示 病 毒 低 复 制 或 不 复 制 。H BsAg抗 H Bs 乙 型 肝 炎 的 保 护 性 抗 体 。 当 H BV感 染 趋 向 恢 复 时 ，抗 H Bs 开 始 产 生 并 逐 渐 增 多 。H BeAg 临 床 上 病 毒 复 制 的 指 标 。 H BeAg与 ALT结 合 ，

6、用 于 病 期 和 病 情 判 断 。抗 H Be 通 常 表 示 病 毒 复 制 减 弱 和 肝 病 渐 趋 恢 复 。 前 c/A83变 异 ，H BeAg不 表 达 ， 抗 H Be(+)， 病 毒 持 续 复 制 ， 肝 病 转 慢 。抗 H Bc H BV现 症 或 既 往 感 染 标 志 。 流 行 病 学 研 究 的 指 标 。乙 肝 五 项（ H BV M ) 缩 略 语 临 床 意 义 乙 肝 IgM核 心 抗 体检 测 名 称 缩 略 语 临 床 意 义抗H BcIgM H BV的 急 性 感 染 和 重 新 活 动 的 慢 性感 染 标 志 。前 S1蛋 白 Pres1抗

7、 原 H BV感 染 的 最 早 期 出 现 ， 提 示 H BV的 感 染 ，复 制 和 传 染 性 。 Pres1抗 原 的 转 阴 是 病 毒 清除 最 早 迹 象 ， 如 持 续 阳 性 提 示 肝 病 转 慢 。Pres1抗 体 急 性 H BV感 染 最 早 出 现 的 抗 体 。 它 即 反应 了 病 毒 的 清 除 又 反 应 了 病 变 的 活 动 。动 物 试 验 表 明 抗 前 S1有 抗 病 毒 的 作 用 。乙 型 肝 炎 病 毒 血 清 学 检 测 的 临 床 意 义 S 基 因 变 异 状 况1. 前 S1 变 异 株 以 前 S1 蛋 白 C 端 AA 183

8、缺 失 突 变 较 多 见 ， 这 种 突 变 因 影 响 H BsAg 正 常 分 泌 ， 并 使 L 蛋 白 发 生 蓄 积 而 引 起 肝 细 胞 病 变 和 肝 细 胞 对 炎 性 因 子 的 损 伤 更 敏 感 。2. 前 S1 基 因 起 病 密 码 下 游 230 位 核 苷 酸 （ nt 230） 可 因 突 变 形 成 终 止 密 码 并 影 响 前 S2 起 始 密 码 ， 可 使 H BV 逃 避 干 扰 素 治 疗 和 宿 主 免 疫 清 除 。3. S基 因 变 异 是 疫 苗 免 疫 失 败 的 重 要 原 因 ： H BsAg aa 145 变 异 株 。 H B

9、sAg aa 126， 129， 132， 133， 134等 变 异 株 。 理 想 的 疫 苗 应 能 诱 导 覆 盖 野 毒 株 和 变 异 株 保 护 性 免 疫 。4. S 基 因 变 异 导 致 形 成 H BsAg / 抗 H Bs 双 阳 性 （ aa 126， 130， 145）5. S 基 因 变 异 导 致 形 成 H BsAg 阴 性 ， 抗 H Bs 阳 性 ， H BV-DNA 持 续 阳 性 的 慢 性 乙 型 肝 炎 的 重 要 原 因 （ aa 126， 131， 145） 乙 肝 病 毒 前 S 1 的 研 究 表 明 ： 前S 1 蛋 白 及 其 抗 体

10、与 H B V - D N A 、 H B e A g 、 肝脏 损 害 、 乙 肝 的 转 归 、 乙 肝 疫 苗 有 效 成 分 等 都有 极 其 密 切 的 关 系 。 乙 肝 病 毒 前 S 1 蛋 白 及 其 抗 体 可作 为 乙 肝 病 毒 感 染 、 复 制 和 乙 肝 病 人 的 诊 断 、治 疗 和 预 后 的 新 标 志 和 新 检 测 系 统 。 意 义 H BsAg anti- anti-H Bc H BeAg anti- H BV/ preS1 preS1 H Bs IgM tot H Be DNA 抗 原 抗 体 / / / / 病 毒 活 动 （ 主 要 为 野

11、生 型 ）病 毒 活 动 （ 主 要 为 前 核 负 链 变 异 型 ）正 在 消 退 的 急 性 肝 炎健 康 携 带 者“ 核 心 窗 口 ” 期自 然 感 染 后 的 免 疫疫 苗 接 种 后 的 免 疫 不 同 形 式 的 血 清 学 H BV 标 记 物 和 它 们 的 解 释 H BV标 志 前 S1 ( ) 例 数例 数 + 阳 性 率 ( % )H BsAg ( ) H BeAg ( ) 抗 H Bc ( ) 107 94 87.9H BsAg ( ) 抗 H Be ( ) 抗 H Bc ( ) 119 68 57.1H BsAg ( ) H BeAg ( ) 21 16 76

12、.2H BsAg ( ) 抗 H Bc ( ) 37 11 29.7H BsAg ( ) H BeAg ( ) 抗 H Be ( ) 4 1 25.0H BsAg ( ) 抗 H Be ( ) 13 1 0.77H BsAg ( ) 抗 H Bs ( ) 抗 H Be ( ) 抗 H Bc ( ) 4 0 0H BsAg ( ) 抗 H Bs ( ) 19 0 0H BsAg ( ) 抗 H Bs ( ) 抗 H Be ( ) 2 0 0 H BsAg ( ) 4 0 0合 计 330 191 57.9 0 3 6 9 12 水平 Pres1抗 原 H BsAg ALT H Bs抗 体 Pre

13、 S1(IgG ) H BeAg H Bc(IgM) H Bc(IgG )H Bc抗 体 月 H BV-DNA 急 性 乙 肝 患 者 血 清 病 毒 学 标 志 物 转 换 曲 线 H BsAgPreS1抗 原 PreS1抗 体 (IgM) PreS1抗 体 (IgG ) 抗 H Bs 年抗 H Be抗 H Bc(IgG )H BeAg0 10 20 30 感染 H BV-DNAH BV 携 带 者 血 清 病 毒 学 标 志 物 的 转 换 曲 线 前 S1蛋 白 与 H BV-M 和 H BV-DNA 测 定 结 果PreS1 H BV-DNA（ ） 阳 性 率 阳 性 率（ ）H BV

14、-M nH BsAg, H BeAg, 抗 H Bc H BsAg, 抗 H Be, 抗 H Bc H BsAg, 抗 H Bc 抗 H Bs, 抗 H Be， 抗 H Bc 抗 H Bs， 抗 H Bc抗 H Bc H BsAg, 抗 H Bs 387 347 89 351 91236 76 32 82 35 108 23 21 29 2721 0 0 0 0 30 0 0 0 0 36 0 0 1 2.7 4 0 0 0 0 病 日 例 数 前 S1抗 原 ( ) 抗 前 S1抗 体 ( ) H BsAg( ) H BeAg( ) 抗 H Bs入 院 日 25 22 23 25 18 0入

15、 院 后 一 月 25 17 22 23 14 0入 院 后 二 月 25 8 22 13 5 8入 院 后 三 月 21 2 12 4 1 15 急 性 乙 型 肝 炎 前 S1抗 体 动 态 变 化 病 后 时 间 (周 ) 病 例 数 检 测 血 清 份 数 前 S1抗 体 ( + ) % 25 - 48 4 77.8 62.5 40.0 4 1 25.0 5 2 3 - 8 9 - 24 18 18 5 1 - 2 18 14 24 15 不 同 类 型 H BV 感 染 的 前 S蛋 白 及 其 抗 体 的 检 出 率 H BV （ 杂 交 ） 前 S1蛋 白 前 S2 蛋 白 前

16、S1抗 体 前 S2抗 体急 性 乙 型 肝 炎极 期恢 复 6月 内恢 复 0.5-2年趋 向 慢 性暴 发 性 乙 型 肝 炎慢 性 无 症 状 携 带H BeAg(+)抗 H Be(+)慢 性 乙 型 肝 炎 H BeAg(+)抗 H Be(+) 95 97 92 87 82 0 0 26 98 950 0 0 0 3095 90 65 0 1222 30 67 5 28 82 99 97 0 0 3 12 40 0 071 85 92 81 68 13 53 70 65 80* 据 骆 抗 先 文 献 综 合 结 语 乙 型 肝 炎 病 毒 前 1抗 原 研 究 进 展 国 内 外 对

17、 前 蛋 白 /抗 前 蛋 白 临 床 意 义 的 基 本 共 识一 前 蛋 白 前 1病 毒 蛋 白 出 现 在 急 性 H BV 感 染 的 最 早 期 ， 是 病 毒 清 除 的 最 早 迹 象 。 前 1 病 毒 蛋 白 持 续 存 在 者 将 发 展 至 慢 性 肝 炎 。 前 1 病 毒 蛋 白 与 H BV-DNA, H BeAg 高 度 相 关 。 与 肝 内 H BV-DNA, H BcAg 检 出 高 度 相 关 。 在 抗 H Be(+) 的 H BV 感 染 者 中 ， 检 出 前 1蛋 白 可 表 明 病 毒 的 复 制 。 病 毒 附 着 于 肝 细 胞 膜 上 ，

18、 最 重 要 的 介 导 部 位 是 前 1 蛋 白 的 氨 基 酸 (AA) 21-47片 段 。 变 异 的 病 毒 只 要 这 一 区 段 完 好 就 有 传 染 性 。 仅 仅 是 对 (AA) 21-47 肽 的 前 1抗 体 才 能 中 和 病 毒 。 前 S1 蛋 白 颗 粒 表 面 具 有 高 度 的 免 疫 原 性 ， 常 作 为 乙 肝 疫 苗 的 主 要 成 分 。 前 S1 抗 原 主 要 存 在 于 血 清 中 完 整 HBV 表 面 。 二 抗 前 蛋 白 前 抗 体 同 时 反 映 病 变 的 活 动 和 对 病 毒 的 清 除 。 1. H BsAg 消 失 后

19、 才 转 换 为 抗 H Bs ， 而 前 抗 体 常 与 其 抗 原 同 时 存 在 。 2. 前 抗 体 通 过 对 感 染 细 胞 的 破 坏 而 清 除 病 毒 ， 因 而 同 时 参 与 病 变 活 动 性 和 免 疫 清 除 机 制 。 抗 H Bs则 通 过 中 和 作 用 预 防 病 毒 再 感 染 。 3. 早 期 出 现 抗 前 ， 可 能 是 病 毒 将 清 除 ， 感 染 将 结 束 的 最 早 标 志 物 。 即 使 在 暴 发 性 肝 炎 ， 出 现 抗 前 也 可 能 预 示 垂 危 中 的 生 机 。 4. 猩 猩 试 验 表 明 ， 抗 前 有 对 抗 H BV 的 保 护 作 用 。 1. 对 拟 查 “ 二 对 半 ” 的 患 者 ， 同 时 加 查 PreS1， 可 起 到 确 诊 与 补 充 的 作 用 ， 如 感 染 与 复 制 、 急 性 与 慢 性 、 预 后 与 疗 效 等 ；2. 非 肝 炎 住 院 病 人 常 规 检 测 ， PreS1 比 “ 二 对 半 ” 更 有 意 义 ；3. 献 血 员 筛 查 ， 检 测 前 S1可 减 少 乙 肝 病 毒 感 染 者 漏 检 ；4. 创 伤 性 检 查 病 员 应 检 测 PreS1， 如 内 窥 镜 检 查 、 牙 科 手 术 等 。