稳定逆转斑块-抗动脉粥样硬化机制探源

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1、稳 定 逆 转 斑 块 抗 动 脉 粥 样 硬 化 机 制 探 源 2021-5-26 CONFIDENTIAL ACS DRAFT Business Plan: Do not copy. Do not distribute. 2 2006年：中国成人血脂异常防治指南危 险 等 级 治 疗 目 标 值 (mg/dL) LDL-C降 幅低 危 :（ 10年 危 险 性 5%） LDL-C160 30%-40%中 危 :（ 10年 危 险 性 5%-10%） LDL-C130 30%-40%高 危 : 1) 冠 心 病 或 其 等 危 症 (糖 尿 病 等 ) 2) 10年 危 险 性 10-15

2、% LDL-C100(2.6mmol/L) 30-40%极 高 危 : 1)急 性 冠 脉 综 合 征 2)冠 心 病 +糖 尿 病 LDL-C80(2.1mmol/L) 40%中 华 心 血 管 病 杂 志 2007;35(5):390-433 CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑

3、块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程 不 稳 定 斑 块 稳 定 斑 块立 普 妥 治 疗立 普 妥 治 疗稳 定 斑 块 ： 抗 炎 症 抗 氧 化 减 少 泡 沫 细 胞 形 成逆 转 斑 块 ， 减 少 脂 质 核 心 ： 降 低 LDL-C立 普 妥 ： 能 稳 定 、 逆 转 斑 块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431 Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators. JAMA. 2004;291:1071-10

4、80.-36 -5-40-35-30-25-20-15-10-50 CRP与基线相比变化 (%) P0.001普 伐 他 汀 立 普 妥 立 普 妥 为 何 更 强 逆 转 斑 块 ？REVERSAL:立 普 妥 更 大 幅 度 降 低 CRP -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0MIRACL 研究者认为： “氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥 临床益处的潜在机制， 可能是早期斑块稳定的新机制.” 立普妥 Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholestero

5、l Lowering Study Investigators.Circulation. 2004;110:1406-1412. Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL：立 普 妥 显 著 降 低 血 浆 氧 化 的 LDL-C 氧化LDL-C变化 (%)安慰剂立 普 妥 使 血 浆 氧 化 的 LDL-C降 低 了 30%与 安 慰 剂 相 比

6、 P150mg/dL， 加 用 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 ）6个 月 IVUS主 要 终 点 :通 过 IVUS测 定 罪 犯 血 管 非 PCI部 位 斑 块 体 积 变 化 的 百 分 数IVUS Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68 ESTABLISH： ACS患 者 早 期 他 汀 治 疗 ESTABLISH： 立 普 妥 20mg/日6个 月 逆 转 亚 洲 ACS患 者 冠 脉 斑 块 Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68 p0.0001 立 普 妥 2

7、0mg 常 规 治 疗 组斑块体积变化百分比(%) n=24 n=24与基线相比显著逆转P50% 斑块仍在进展.60% LDL-C降低相同幅度，立普妥 组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限 阻 断 斑 块 进 展 ， 立 普 妥 只 需 LDL-C降 低 45 ， 普 伐 他 汀 需 要 降 低 60 LDL-C变化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 是 冠 心 病 从 控 制 危 险 因 素 治 疗迈 向 管 理 动 脉 粥 样 硬 化 的 重 要 进 步 ！ 立 普 妥 更 安 全 他 汀

8、中 ， 立 普 妥 严 重 不 良 事 件 更 少 见 020406080100120 瑞 舒 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 普 伐 他 汀 立 普 妥 严重不良事件报告/百万处方 140Circulation. 2005;111:3051-3057严 重 不 良 事 件 ： 报 告 的 致 死 性 、 威 胁 生 命 的 事 件 或 导 致 患 者 住 院 治 疗 的 事 件 。 2003-2004年 他 汀安 全 性 报 告 ：美 国 FDA收 到 的临 床 常 用 他 汀 不良 事 件 报 告 分 析显 示 ： 临 床 实 践中 ， 立 普 妥 严 重不 良 事 件 更 少 见 国 家 食

9、 品 药 品 监 督 管 理 局 提 醒 警 惕 辛 伐 他 汀 与 胺 碘 酮 联 合 使 用或 高 剂 量 使 用 增 加 横 纹 肌 溶 解 发 生 风 险对 于 所 有 刚 开 始 使 用 辛 伐 他 汀 或 正 增 加 辛 伐 他 汀 剂 量 的 患 者 ， 应 被 告 之发 生 横 纹 肌 溶 解 症 的 风 险 ， 要 求 患 者 出 现 非 预 期 的 肌 肉 痛 、 触 痛 以 及 虚 弱 无力 及 时 就 诊 。在 处 方 辛 伐 他 汀 或 含 有 辛 伐 他 汀 的 药 物 时 ， 应 清 楚 正 在 接 受 胺 碘 酮治 疗 的 病 人 使 用 辛 伐 他 汀 的 日

10、 剂 量 不 能 超 过 20mg， 当 日 剂 量 超 过 20mg时 会增 加 横 纹 肌 溶 解 症 发 生 的 风 险 。 当 存 在 此 相 互 作 用 风 险 时 ， 处 方 医 师 应 考 虑使 用 其 他 他 汀 类 药 物 替 代 辛 伐 他 汀 。 服 用 下 列 药 物 时不 要 使 用 辛 伐 他 汀 : 服 用 下 列 药 物 时 使 用 辛伐 他 汀 不 要 超 过 10mg 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 红 霉 素 克 拉 霉 素 泰 利 霉 素 HIV蛋 白 酶 抑 制 剂 奈 法 唑 酮 服 用 下 列 药 物 时 使 用 辛 伐他 汀 不 要 超 过 20mg

11、 吉 非 罗 齐 环 孢 菌 素 达 那 唑 服 用 下 列 药 物 时 使 用 辛 伐他 汀 不 要 超 过 40mg 胺 碘 酮 维 拉 帕 米 地 尔 硫 卓 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm 立 普 妥 产 品 说 明书 及 肾 脏 指 南 SPARCL脑 出 血 亚组 、 2008荟 萃 分 析两 项 回 顾 性 分 析 ， 分 别 对 44项 和 49项立 普 妥 相 关 研 究 进 行 分 析Goldstei

12、n LB, et al. Neurology. 2008(70):2364-70. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676ORegan C,et al. Am J Med. 2008 Jan;121(1):24-33. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:6167立 普 妥 产 品 说 明 书 2007年 9月 版肝 脏肝 脏肝 脏持 续 肝 酶 升 高发 生 率 低持 续 肝 酶 升 高发 生 率 低持 续 肝 酶升 高发 生 率 低 骨 骼 肌骨 骼 肌骨 骼 肌肌 肉 症 状无 剂 量 相 关

13、性肌 肉 症 状无 剂 量 相 关 性肌 肉 症 状无 剂 量 相关 性 肾 脏肾 功 能 不 全无 需 调 整 剂量 脑 出 血脑 出血未 增加 只 有 立 普 妥 积 累 了 万 例80mg安 全 性 证 据MIRACLn=3086 REVERSALn=654 PROVE ITn=4162 TNTn=10001 IDEALn=8888立 普 妥 80mgvs安 慰 剂 立 普 妥 80mgvs普 伐 他 汀40mg 立 普 妥 80mgvs普 伐 他 汀40mg 立 普 妥 80mgvs立 普 妥10mg 立 普 妥 80mgvs辛 伐 他 汀20-40mg 没 有 发 生 与 治 疗 相

14、 关 的 横 纹 肌 溶 解肝 酶 升 高 大 于 3倍 正 常 上 限 的 比 率 3ULN 1（0.58% ）1（0.58%）0 0 AST 3ULN 0 1（0.58%）0 0CPK 5ULN 0 0 0 0立 普 妥 在 中 国 冠 心 病 患 者 中 进 行 的 多 中 心 、 随 机 、 开 放 对 照 的 8周 达 标 研 究 (n=361) 立 普 妥 ： 信 心 来 自 广 泛 经 验#1 全 球 第 一 位 处 方 药近 10年 的 临 床 用 药 经 验 超 过 1.53亿 病 人 年 的 用 药 经 验已 结 束 和 进 行 中 的 临 床 研 究 逾 400项入 选 8万 余 名 患 者Pfizer data on file 9+400+80,000+153,000,000+ 小结：临床实践优化冠 心 病 患 者 启 动 他 汀 治 疗 不 受血 脂 水 平 限 制 ；中 等 及 以 上 剂 量 (如 立 普 妥 20-80mg)可 以 稳 定 斑 块 ， 强 化 治 疗 获益 更 多 ；立 普 妥 长 期 ， 大 剂 量 坚 持 服 用， 安 全 性 高 ， 受 益 更 好 。小 结 谢 谢 ！