1977年发现HLA与2羟化酶缺乏症相关课件

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1、先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生与与高血压高血压南京医科大学第一附属医院狄福松定义先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组先天性染色体隐性遗传性疾病。由于类固醇激素合成过程中某些酶先天性缺陷，导致肾上腺皮质束状带合成的皮质醇不足，经过负反馈作用使下丘脑CRH和垂体ACTH分泌增加，促使两侧肾上腺皮质增生。定义肾上腺性征异常综合征（adrenogenital syndrome）是由于男性化肾上腺肿瘤或CAH引起的肾上腺雄激素增多的总称。婴儿、儿童期雄激素过多，在女孩可引起外生殖器含糊、阴蒂肥大和男性化；在男孩则可引起男性假性性早熟

2、。发病肾上腺皮质是合成糖皮质激素、盐皮质激素和性激素的场所，CAH时由于糖皮质激素不足，ACTH增高，往往伴有电解质紊乱、高血压（或低血压）、性腺发育异常。在进行高血压鉴别诊断时，应注意CAH伴高血压。正常肾上腺解剖肾上腺激素合成途径生化基础肾上腺皮质类固醇的原料是胆固醇。胆固醇与肾上腺皮质细胞表面的LDL受体结合，以胆固醇酯的形式储存。这种胆固醇酯储存形式受到相对作用酶（胆固醇酯酶和胆固醇酯合成酶）调控。ACTH和促性腺激素可刺激胆固醇酯酶，使胆固醇分解并抑制胆固醇酯合成酶，使之以游离胆固醇形式储存，参与类固醇激素合成。生化基础在糖、盐和性类固醇激素合成过程中，首先是胆固醇释放、弥散进入线粒

3、体内膜，并经过类固醇急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein,StAR）快速调节，即通过加快基因转录和P450类固醇羟化酶来实现，使胆固醇转化为孕烯醇酮，这是类固醇激素的前体，并经一系列酶的催化分别合成糖、盐和性类固醇激素。生化基础肾上腺皮质类固醇合成过程中需要多种酶的参与，除3-羟类固醇脱氢酶外，其他各种类固醇酶都属于细胞色素P450。至今发现有200300种细胞色素P450。类固醇激素合成中每个酶都有同功酶，且在肾上腺外组织中也有类似活性的其他酶。因此，当肾上腺类固醇合成酶完全缺乏时，在血液循环中仍有一定水平的类固醇激素。类固醇激素合成途径

4、先天性肾上腺皮质增生症-遗传背景CAH为常染色体隐性遗传病，父母为杂合子，患者为纯合子，每生育一胎，有1/4可能为纯合子患儿。典型CAH发病率约1/10,000，非典型者为典型者的10倍，且不同种族CAH的发病率差别很大。先天性肾上腺皮质增生症-历史1865年最早报道年最早报道CAH，尸解发现一例外观尸解发现一例外观“男性男性”者者具有女性内生殖器和肾上腺增生。具有女性内生殖器和肾上腺增生。1962年证实年证实CAH为常染色体隐性遗传。为常染色体隐性遗传。1977年发现年发现HLA与与21-羟化酶缺乏症相关。羟化酶缺乏症相关。1980年分离出年分离出21-羟化酶基因。羟化酶基因。1984年产前

5、给予孕母地塞米松成功治疗一例患年产前给予孕母地塞米松成功治疗一例患CAH的的女性患儿，出生时性征分化正常。女性患儿，出生时性征分化正常。先天性肾上腺皮质增生症-分类分类1)21-羟化酶缺乏羟化酶缺乏2)11-羟化酶缺乏羟化酶缺乏3)17-羟化酶缺乏羟化酶缺乏4)3-羟类固醇脱氢酶缺陷症羟类固醇脱氢酶缺陷症5)类脂性肾上腺皮质增生类脂性肾上腺皮质增生6)醛固酮合成酶缺乏症醛固酮合成酶缺乏症21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷）编码人类21-羟化酶的基因有两个，均位于6号染色体短臂21.3区，分别为P450C21A和P450C21B，长度均为3.4kb，由10个外显子组成，其中21B为功能基因，2

6、1A为假基因，他们与新近发现的x、y基因共同组成基因簇。21-羟化酶缺陷（P450C21缺陷）21-羟化酶缺陷患者P450C21B基因可能发生三种改变：基因缺失、基因互换和基因点突变。21-羟化酶缺陷为最常见的CAH，约占CAH的90%95%。21-羟化酶缺陷图示StARACTH胆固醇孕烯醇酮孕酮脱氧皮质酮皮质酮醛固酮17-羟孕烯醇酮17-羟孕酮11-脱氧皮质酮皮质醇脱氢表雄酮雄烯二酮21-羟化酶CYP21A221-羟化酶缺陷分型21-羟化酶缺陷症按其酶缺陷程度可以分为三型：1)单纯男性化型（又称为代偿型）2)失盐型3)不典型型（迟发型）21-羟化酶缺陷的不同类型类型典型失盐型单纯男性化型不典

7、型型诊断年龄新生儿-6个月新生儿-2岁2-4岁（男）儿童-成年外生殖器男性正常女性含糊男性正常女性含糊男性正常女性男性化发病率1:20,0001:60,0001:1,000醛固酮下降正常正常肾素增加正常或增加正常皮质醇减少减少正常17-羟孕酮5000nmol/L25005000nmol/L5002500nmol/L睾酮增加增加不定，增加生长与身高-23SD-12SD可能正常21-羟化酶活性0%1%20%50%21-羟化酶缺陷的诊断主要根据临床表现，如新生儿女婴外生殖器含糊，阴蒂肥大，阴毛提前出现，儿童期生长速度快，骨骺融合提前，青春期月经不来潮，声音粗而低沉，体型矮小结实；男孩出生时基本正常，

8、12岁外生殖器增大，阴毛提前出现，呈“早熟性生殖器巨大畸形”，呈男性假性性早熟。对于失盐型患者则可有拒食、不安、呕吐，伴脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。21-羟化酶缺陷的诊断其次是实验室检查资料：血ACTH升高，皮质醇低于正常或正常低限；血浆PRA有不同程度升高，醛固酮可以升高也可降低（严重失代偿时）；血17-羟孕酮升高比正常高数十倍甚至数百倍，是诊断21-羟化酶缺陷症较可靠依据，同时雄烯二酮和睾酮均升高；低血钠、高血钾、代谢性酸中毒（pH下降）；血ACTH兴奋试验：17-羟孕酮基础值6nmol/L，兴奋后可以达60nmol/L，而F反应低下；性染色体核型分析明确遗传性别。21-羟化酶缺

9、陷的鉴别诊断（1）单纯男性化型男孩与真性性早熟鉴别（2）女性患者与真性两性畸形鉴别（3）与其他CAH类型鉴别，如11-羟化酶缺陷，3羟类固醇脱氢酶缺陷，18-羟化酶缺陷、类脂性肾上腺增生等。11-羟化酶缺陷（P450C11缺陷）本型发病率较低（1/100,000新生儿），在CAH中第二常见，占CAH总数的7%左右。11-羟化酶缺陷基因突变位于P450CYP111基因的第6至第8个外显子，有两种类型：一类仅影响皮质醇的合成；另一类影响醛固酮和皮质醇的合成。11-羟化酶缺陷图示StARACTH胆固醇孕烯醇酮孕酮脱氧皮质酮皮质酮醛固酮17-羟孕烯醇酮17-羟孕酮11-脱氧皮质酮皮质醇脱氢表雄酮雄烯二

10、酮11-羟化酶CYP11111-羟化酶缺陷11-羟化酶缺陷症引起皮质醇合成不足，ACTH分泌过高，导致皮质醇前体11-脱氧皮质醇增高，雄激素增高，DOC生成过多，虽然DOC活性仅为醛固酮的1/3，但大量DOC可以导致血钠维持正常，还可以引起高血压和低血钾。11-羟化酶缺陷的诊断（1）临床表现：与21-OHD单纯男性化型相同，但男性化程度较轻。多数患者血压中度升高，呈持续性，用糖皮质激素可以使血压下降。（2）实验室检查结果：血ACTH升高，皮质醇正常低限或降低；血DHEA和T升高；PRA和醛固酮降低，高血压，低血钾，碱中毒。11-羟化酶缺陷的鉴别诊断（1）与21-OHD的鉴别（2）与P450C1

11、7缺陷的鉴别（3）与男性真性性早熟、肾上腺雄性化肿瘤相鉴别17-羟化酶缺陷（P450C17缺陷）这是一种罕见的CAH，约占CAH的1%。由于P450C17缺陷，使孕酮不能转化为17羟孕酮，使皮质醇合成不足，ACTH升高，孕酮、皮质醇、DOC分泌增多，引起钠水潴留、高血压、低血钾等。由于雌雄激素合成均受阻，出现男性假两性畸形，女性性幼稚和原发性闭经。17-羟化酶缺陷（P450C17缺陷）P450C17具有17-羟化酶和17,20裂解酶活性。P450C17在肾上腺和性腺表达，基因位于10号染色体长臂2425区，基因突变使17-羟化酶和17,20裂解酶双重生理作用受损，引起相应临床表现。17-羟化酶

12、缺陷图示StARACTH胆固醇孕烯醇酮孕酮脱氧皮质酮皮质酮醛固酮17-羟孕烯醇酮17-羟孕酮11-脱氧皮质酮皮质醇脱氢表雄酮雄烯二酮17-羟化酶CYP1717-羟化酶缺陷的诊断根据临床特点：低肾素高血压和性征异常（男性假两性畸形，女性因雌激素缺乏表现性幼稚、青春期第二性征不发育和原发性闭经）。结合实验室检查结果：血ACTH偏高，皮质醇偏低，血孕酮、DOC和B增高，血T和E2、尿17OHCS及17-KS均低，血浆PRA下降，醛固酮正常或增高或降低，ACTH试验时DOC、B明显升高，血FSH和LH升高，诊断可以成立。3-羟类固醇脱氢酶缺乏症(3-HSD)本征为CAH中罕见，由于3-HSD引起孕烯醇

13、酮无法转化为孕酮，17-羟孕烯醇酮不能转化为17-羟孕酮，因而使盐、糖皮质类固醇合成受阻，只能合成DHEA和雄烯二醇，这是一种弱作用的雄激素，在女性引起男性化，在男性则表现为男性化不完全，可以有尿道下裂、隐睾等。3-HSD的诊断根据临床特点：失盐，肾上腺皮质功能不全，性征异常（男性不同程度女性化，女性生殖器男性化）应考虑本病。结合实验室检查特点：孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮、DHEA等升高，而孕酮、17-羟孕酮、雄烯二酮等降低，血ACTH、PRA升高，尿17OHCS、17KS降低等，诊断可以成立。类脂性肾上腺皮质增生（P450SCC缺乏）本症又称为类固醇急性调节蛋白（StAR）缺乏症，由于StA

14、R基因编码突变所致，使胆固醇不能转化为孕烯醇酮，使肾上腺皮质的盐、糖和性类固醇激素均发生障碍，肾上腺体积增大伴脂肪浸润而得名。本症极为罕见，若不及时给予盐、糖皮质激素，多于婴儿期夭折。醛固酮合成酶缺陷症皮质酮（B）经过18-羟皮质酮再转化为醛固酮的过程中需要经过18-羟化酶（CMO）和18-氧化酶（CMO）的催化。编码CMO的基因为CYP11B2和CYP11B1，它们位于8号染色体长臂的2123区，两个基因可以诱导11-羟化酶和18-羟化酶，但CYP11B1不诱导18-氧化酶。由于醛固酮合成酶（CMO和CMO）基因缺陷而引起本病。醛固酮合成酶缺陷症的诊断根据醛固酮合成障碍引起的一系列失盐表现：

15、低钠、高钾、酸中毒，严重时循环衰竭而致命。这种症状随年龄增长而减轻，到成年时通常无症状。患者无糖皮质类固醇及性激素异常。测定皮质酮/18-羟皮质酮比例和18-羟皮质酮/醛固酮比例，有助于CMO和CMO 缺陷的区别。CAH的治疗原则一旦CAH诊断成立应尽早给予治疗，选择糖皮质激素，必要时加用盐皮质激素，以维持生理需要，抑制过高的ACTH，抑制雄激素过高，防止骨骼成熟，恢复正常青春期发育。对外生殖器畸形可以采用矫形手术，为成年期的婚姻和生育创造条件。糖皮质激素治疗制剂：选用氢化可的松或可的松比较符合生理，不选用地塞米松等长效制剂，因为其对生长的抑制作用强。在缺乏氢化可的松和可的松时可以选用强的松。

16、剂量：糖皮质激素剂量稍大才能抑制过高的ACTH，继而抑制雄激素过高。如儿童可的松1020mg/m2/d，分23次，早1/2，中、晚各1/4，12个月后根据临床和生化在调整剂量。副作用：剂量过大可抑制儿童生长，蛋白分解作用，骨密度改变和药物性库兴等。各种类固醇制剂生物活性比较抗炎生长抑制钠水潴留氢化可的松1.01.01.0醋酸可的松（口服）0.80.80.8醋酸可的松（肌注）0.81.30.8强的松3.54.050.8甲基强的松龙57.50.5倍他米松2530-0地塞米松30800氟氢可的松15-200CAH糖皮质激素治疗中注意点1、CAH患者遇到感染、发热、外科手术等应激时，在原有糖皮质激素替

17、代治疗基础上，再增加用量23倍，短期应用也可以静脉滴注氢考50100mg。待应激过后再恢复原基础用量。2、对常规氢考治疗抑制过高ACTH效果不佳时，也可试用地塞米松24天，剂量2030g/kg/d，以后再改为强的松。CAH的盐皮质激素治疗对CAH中的21-OHD、3-HSD、P450scc、醛固酮合成酶缺陷等，常伴有醛固酮合成酶缺陷，可以选用盐皮质类固醇如氟氢可的松（fludrocortisone）0.10.2mg/d，偶尔剂量增至0.4mg/d，同时适当补充氯化钠12g/d。待婴儿期过后，氟氢可的松剂量可以减少。抗雄激素制剂在CAH中的应用在CAH的糖皮质激素治疗中，仍不能满意控制过高的AC

18、TH，雄激素过高状态仍未控制时，可以加用雄激素拮抗剂。推荐方案：氟他安（flutamide）510mg/kg/d睾内酯（testolactone）2040mg/kg/d糖皮质激素（HC）13mg/m2/d9-氟氢可的松（9-FH）0.10.2mg/d抗雄激素制剂在CAH中的应用氟他安和睾内酯一般只用于青春期，并应注意氟他安的肝脏副作用。有关疗效和安全性尚有待确定。另一种雄激素拮抗剂醋酸氯羟甲烯孕酮（cyproterone acetate），其可以拮抗雄激素，同时还有糖皮质激素作用，抑制ACTH和雄激素水平。酮康唑是类固醇激素合成的阻滞剂，发挥可逆性肾上腺切除样作用，但需要注意肝脏毒性。CAH中

19、高血压的治疗问题对于CAH中伴高血压主要指11-羟化酶以及17-羟化酶缺陷，治疗措施为常规糖皮质激素治疗以抑制异常皮质类固醇的产生。如果糖皮质激素治疗较长时间后血压仍高者，可以加用小剂量安体舒通或氨氯吡咪（amiloride），以纠正低血钾和轻度高血压，必要时加用钙离子拮抗剂异搏定或硝苯吡啶，通常不用ACEI类药物。CAH中手术治疗问题1、肾上腺切除术：对CAH患者，给予较大剂量糖皮质激素仍不能控制病情者，肾上腺切除术为一种有效手段。但应严格掌握适应症。2、外生殖器矫形：手术对CAH中女性患者阴蒂肥大、外生殖器含糊，影响性别判断者，争取2岁内作阴蒂切除术。对部分小阴唇不同程度融合，阴道口狭窄，可于青春期后手术扩张。但也可能出现反复阴道狭窄、粘连、疤痕收缩，这时在婚前进行手术适宜。谢谢