胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药物课件

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1、第 六 章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药第1页，共56页。传出神经按递质分类 NEACh交感神经交感神经节前纤维AChAChACh副交感神经运动神经肾上腺髓质肾上腺素N1N1AChAChN1第2页，共56页。第一节 胆碱受体激动药第3页，共56页。胆碱酯类：乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱生物碱类：毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱、震颤素胆碱受体激动药第4页，共56页。一、M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）药理作用 1 M样作用：1）心血管系统：EDRF(NO)释放(+)平滑肌松弛(+)M3-R（1）舒张血管：第5页，共56页。（2）减慢心率：）减慢

2、心率：Ach使舒张期自动除极化延使舒张期自动除极化延缓，窦性心率减慢缓，窦性心率减慢（3）负性传导作用：）负性传导作用：延长房室结和普肯野延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导纤维不应期，减慢传导（4）负性肌力作用：）负性肌力作用：心房肌收缩性心房肌收缩性(Ach直接作用于直接作用于M2受体受体心室肌收缩性（心室肌收缩性（Ach兴奋交感神经突触兴奋交感神经突触前膜前膜M1受体受体，(-)NE释放释放)（5）缩短心房不应期）缩短心房不应期;第6页，共56页。2）胃肠道作用：）胃肠道作用：收缩和频率、收缩和频率、分泌分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便等。等。3）泌尿道：

3、）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空膀胱排空4）眼：）眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）瞳孔缩小、调节痉挛（近视）5）腺体：）腺体：分泌增加分泌增加第7页，共56页。2N样作用：样作用：1)兴奋兴奋N节的节的NN受体受体2)兴奋肾上腺髓质兴奋肾上腺髓质NM受体，肾上腺素释放受体，肾上腺素释放3)兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌NM受体受体:表现肌肉收缩，甚表现肌肉收缩，甚至颤动至颤动交感N节后纤维兴奋副交感N节后纤维兴奋第8页，共56页。问题：给犬注射M受体阻滞剂（阿托品）后，再注射大剂量Ach，犬的血压、心率将有何改变？第9页，共56页。AChACh阿托品阿托品AChACh2g

4、50g2mg50g5mgACh对犬血压的影响第10页，共56页。传出神经按递质分类 NE XX X交感神经交感神经节前纤维XXXxxx Nxxx副交感神经运动神经肾上腺髓质Adr,aN1N1xxxN1xxxM-Ra,xxx=ACh 阿托品(-)第11页，共56页。卡巴胆碱（carbachol，又名氨甲酰胆碱）性质：属全拟胆碱药，不易被AChE水解作用时间较长，毒性较大，阿托品的解救效果不满意，对膀胱和肠道选择性较高。用途：皮下注射用于术后肠胀气和尿潴局部滴眼，治疗青光眼。留、第12页，共56页。贝胆碱（bethanechol）性质：比Ach稳定，不易被AchE 水解，选择性作用于膀胱和肠道平滑

5、肌，可口服和注射。用途：术后肠胀气和尿潴留。第13页，共56页。二、M胆碱受体激动药（生物碱类）毛果芸香碱、槟榔碱 毒蕈碱、震颤素第14页，共56页。药理作用药理作用1(+)M受体受体治疗青光眼。治疗青光眼。青光眼特征：眼内压青光眼特征：眼内压、视力、视力、视神经、视神经乳头凹陷乳头凹陷 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,又名匹鲁卡品又名匹鲁卡品)眼内压升高的原因：房水流通受阻房水生成增加第15页，共56页。()房水的生成房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗由睫状肌分泌和静脉渗出。乙酰唑胺和出。乙酰唑胺和受体阻滞剂可抑制睫状肌分受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。泌房水。房水流向：从角膜虹

6、膜角(前房间隙)巩膜静脉窦体循环 第16页，共56页。第17页，共56页。毛果芸香碱对眼的作用：(1)缩小瞳孔:（+）M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。(2)降低眼内压:虹膜拉向中央，虹膜根 部变薄，前房间隙扩大，房水流通。(3)调节痉挛:视近物清晰，视远物模糊第18页，共56页。何谓眼调节作用？通过晶状体聚 焦，使物体成像于视网膜上，看清 物体的作用。毛果芸香碱：(+)M-受体，收缩睫状悬韧带放松 晶状体变凸(变厚）屈光度增加 远目标影象映在视网膜前，视远物模糊，视近物清晰(调节痉挛)。（环状）肌第19页，共56页。第20页，共56页。2汗腺，唾液腺分泌。汗腺，唾液腺分泌。临床应用1.青光眼

7、 1）2%毛果芸香碱治疗闭角型青光眼 2）开角型或单纯性青光眼，早期有效。12.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止 虹膜与晶状体粘连。第21页，共56页。注意事项：滴眼时应压迫内眦，避 免药物吸收。不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。第22页，共56页。毒蕈碱（Muscarine）如果误食了含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？第23页，共56页。试问：若误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些症状，怎样处理？第24页，共56页。症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。处理：(1

8、)洗胃(2)阿托品1-2mg每隔30min肌肉注射一次。第25页，共56页。一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。第26页，共56页。三、N胆碱受体激动药 烟碱（Nicotine）尼古丁，由烟草中提取 第27页，共56页。作用：N样作用，具毒理学意义。1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。2.兴奋神经肌肉接头N受体。第28页，共56页。第二节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第29页，共56页。胆碱酯酶（cholinesterase）是一种水解胆碱酯类的酶。1）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesteras

9、e，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。2）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶。第30页，共56页。AChE 通过三个步骤水解ACh：第31页，共56页。乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位:阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。第32页，共56页。ACh季铵阳离子头，以静电引力季铵阳离子头，以静电引力与与酶的酶的阴阴离子部位结合，酶酯解部位离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与丝氨酸羟基与

10、ACh羰基碳结合。羰基碳结合。ACh与与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸，恢复恢复酶活性。酶活性。第33页，共56页。假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：特点(1)存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;(2)对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。第34页，共56页。第 二节 抗AChE药定义：能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。第35页，共56

11、页。易逆性抗AChE药：毒扁豆碱、新斯的明难逆性抗AChE药：有机磷酸酯类第36页，共56页。一、易逆性抗AChE药 药理作用1.平滑肌：(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。(2)支气管:收缩(3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌：松弛,排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。第37页，共56页。3.腺体:分泌增加：如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。第38页，共56页。4.心血管系统:5.骨骼肌神经肌肉接头：ACh增加增加直接兴奋骨骼肌（新斯的明）直接兴奋骨骼肌（新斯的明）6.中枢神经系统：高剂量时引起抑制或麻痹 第39页，共

12、56页。临床应用1重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）3青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵4竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵第40页，共56页。常用易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）特点：选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和 眼前房第41页，共56页。第42页，共56页。用途：1治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90）新斯的明：(-)AchE;直接直接(

13、+)N2-R;(+)运动运动N末梢释放末梢释放Ach2减轻腹气胀3减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 第43页，共56页。给药途径：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋。第44页，共56页。毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。第45页，共56页。毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性 浓度性质不良反应降

14、低眼内压(+)虹膜括约肌MR直接作用青光眼30-40min4-8 h 弱12%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5 min1-2天强0.05%不稳定，易分解，避光保存调节痉挛第46页，共56页。常用抗AChE药用途的比较青光眼毒扁豆碱地美溴铵新斯的明吡斯的明 重症肌无力腹气胀尿潴留+其他24h高峰，维持9天，无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒第47页，共56页。药 名青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其 它依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏他克林诊断或鉴别诊断起效快起效快,维持短，维持短，Iv2mg,30-45秒秒症症状不改善再状不改善再iv8mg,症状改善舌肌无收症状改善

15、舌肌无收缩，可诊断；应准缩，可诊断；应准备阿托品防中毒备阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒中枢浓度高，阿尔茨海默病第48页，共56页。难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类:杀虫剂 化学武器第49页，共56页。有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内吸磷（syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。有机磷酸酯类脂溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘

16、膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。中毒机制：P+ChE磷酰化ChE（不易水解）Ach中毒症状。有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关系。第50页，共56页。1、M样作用症状：（1）作用兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌、使平滑肌收缩加强。（2）症状表现为瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁；心动过缓，血压下降。2、N样作用症状：（1）作用激动N2受体。（2）症状出现肌肉震颤，抽搐，严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹。3、CNS症状：（1）作用Ac

17、h对CNS先兴奋后抑制。（2）症状出现不安、震颤、瞻妄、昏迷，血管运动中枢抑制导致血压下降，呼吸中枢麻痹致使呼吸停止。一般依中毒程度可分为轻中重度中毒。轻度中毒表现为M样症状；中度中毒表现为M与N样症状；重度中毒表现为M及N样症状伴CNS症状。第51页，共56页。死亡原因：由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。解救原则：1、按一般急性中毒处理原则，如系皮肤吸收，则应立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。2、及早给予阿托品以解除M样症状，同时也能解除一部分CNS症状，以兴奋呼吸中枢，使昏迷病人苏醒，缓解危急。3、N2受体激动出现的中毒症状，则必须与

18、胆碱酯酶复活剂合用，使胆碱酯酶恢复活性，减少Ach含量，彻底消除病因与症状。第52页，共56页。第三节、胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。其肟基结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，与磷酰基团进行共价键结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶活力。肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化物，从而阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶继续结合，故对其解毒作用也有一定意义。大剂量的肟类化合物本身也可引起神经肌肉接头阻断和AChE抑制。因此本类化合物主要

19、用于中度和重度病例。第53页，共56页。碘解磷定（PAM-I）碘解磷定pralidoxime iodide（派姆碘化物，PAM-I）：溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久放可释出碘，故必须临用时配制。因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。胆碱酯酶复活剂的治疗效果与下列因素有关：1：有机磷酯类的化学结构。如：对内吸磷、对硫磷中毒的疗效较好。对敌百、敌敌畏疗效较差。对乐果的疗效最差。2：胆碱酯酶被抑制的时间长短。不良反应：静注过速，可引起乏力、视物模糊、眩晕、恶心、呕吐和心动过速等反应。剂量过大，也可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶的活性，会加剧有机磷酸脂类的中毒程度。由于含碘，有时会引起咽痛及腮腺肿大。第54页，共56页。氯磷定pralidoxime chloride(PAM-CL)氯磷定的特点是溶解度大，溶液稳定，无刺激性，故可制成注射剂供肌内注射或静脉注射，使用方便，肌注疗效与静注相似，适用于农村基层紧急情况。不良反应少，可替代碘解磷定。第55页，共56页。第56页，共56页。