甾体激素类药物

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1、第 八 章 甾 体 激 素 类 药 物本 章 教 学 目 标 ：1.掌 握 甾 体 药 物 分 类 及 结 构 特 征 ： 熟 悉 各 种 激 素 药 物 的 作 用机 制 。2.掌 握 雌 二 醇 、 丙 酸 睾 酮 、 黄 体 酮 和 氢 化 可 的 松 的 结 构 、 化学 名 称 、 理 化 性 质 、 体 内 代 谢 及 用 途 。3.熟 悉 米 非 司 酮 、 炔 诺 酮 和 醋 酸 地 塞 米 松 的 结 构 、 化 学 名 称及 用 途 。4.熟 悉 雄 激 素 构 效 关 系 。5.了 解 己 烯 雌 酚 和 左 炔 诺 孕 酮 的 结 构 特 点 及 用 途 。6.了 解

2、雌 激 素 和 孕 激 素 的 构 效 关 系 。 第 一 节 概 述 一 、 甾 环 的 化 学 结 构 与 命 名 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物基 本 结 构 ： 环 戊 烷 并 多 氢 菲 环 的 四 环 结 构 C5、 8、 9、 10、 13、 14为 手 性 C原 子 A B C D123 4 5 6 7891011 12 1314 151617 一 、 甾 环 的 化 学 结 构 与 命 名 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物甾 体 化 合 物 的 命 名 规 则 ： -表 示 取 代 基 处 于 环 平 面 的 上 方 ， 用 实 线 连 接 ；

3、-表 示取 代 基 处 于 环 平 面 下 方 ， 用 虚 线 连 接 ； 若 取 代 基 的 构 型 尚未 确 定 ， 则 用 表 示 ， 用 波 纹 线 连 接 。 用 “ 去 甲 基 ” 或 “ 降 ” 表 示 比 原 母 核 失 去 一 个 甲 基 或 环缩 小 一 个 碳 原 子 ； 用 “ 高 ” 表 示 环 扩 大 一 个 碳 原 子 。 双 键 的 位 次 除 用 阿 拉 伯 数 字 表 示 外 ， 亦 可 用 “ ”来 表 示 ，如 1,4表 明 1位 和 2位 、 4位 和 5位 之 间 各 有 一 个 双 键 ； 5(10)则表 示 5位 和 10位 之 间 含 有 一

4、个 双 键 。 第 一 节 概 述 二 、 甾 类 药 物 的 合 成 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物 临 床 应 用 的 甾 类 药 物 大 多 数 是 利 用 天 然 甾 体 化 合 物 ， 经过 结 构 改 造 制 得 预 期 药 物 ， 这 种 方 法 叫 做 半 合 成 法 。 随 着 甾类 药 物 的 广 泛 应 用 和 制 药 化 学 的 发 展 ， 主 要 的 甾 类 药 物 均 已能 全 合 成 。 如 19-去 甲 基 甾 体 、 杂 环 甾 体 ， 扩 环 或 缩 环 甾 体 。因 此 ， 临 床 应 用 的 甾 体 激 素 药 物 多 数 是 半 合 成

5、 得 到 的 。 长 期以 来 ， 薯 蓣 皂 苷 元 是 最 重 要 的 半 合 成 起 始 原 料 ， 如 甾 类 药 物的 重 要 中 间 体 孕 甾 双 烯 醇 酮 醋 酸 酯 是 由 它 制 备 的 。第 一 节 概 述 一 、 发 展 概 况 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物20世 纪 30年 代 ， 从 动 物 腺 体 粗 提 物 中 分 离 出 天 然 甾 体 激 素 ：20世 纪 40年 代 ， 采 用 薯 蓣 皂 苷 作 为 甾 体 激 素 的 工 业 生 产 原 料 ， 20世 纪 50年 代 后 期 到 60年 代 发 明 的 甾 体 避 孕 药 ， 是

6、甾 体 激 素 的又 一 临 床 新 用 途 ， 是 人 类 生 育 控 制 的 重 大 成 就 。20世 纪 70年 代 以 后 ， 随 着 甾 体 化 学 、 不 对 称 合 成 的 发 展 ， 甾 体激 素 全 合 成 已 实 现 工 业 化 生 产 。20世 纪 80年 代 以 后 ， 甾 体 化 学 发 展 缓 慢 ， 但 是 米 非 司 酮 作 为 抗孕 药 物 的 问 世 是 甾 体 化 学 发 展 的 又 一 亮 点 。现 在 ， 甾 体 激 素 正 在 向 多 方 面 用 途 发 展 ， 希 望 在 抗 肿 瘤 药 、 心血 管 系 统 药 物 、 计 划 生 育 及 老 年

7、 骨 质 疏 松 治 疗 方 面 能 寻 找 出 新药 。 第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物（ 1） 结 构 特 点 ： C19-去 甲 基 A环 为 芳 香 环 C3-OH C17-OH（ 2） 化 学 名 ： 雌 甾 -1,3,5（ 10） -三 烯 -3,17-二 醇雌 二 醇（ 一 ） 雌 激 素 类 药 物 1. 甾 体 雌 激 素 第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 HO OH 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物（ 3） 结 构 修 饰 ： 炔 化 和 醚 化 （

8、 可 以 口 服 ）二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 雌 激 素 类 药 物 1. 甾 体 雌 激 素 HO OH C CH炔雌醇 炔雌醚 OHO C CH 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物（ 4） 性 质 ： Ar-OH ； 酸 性 遇 Fe3+络 合 显 色（ 5） 作 用 ： 女 性 特 征 等 ， 更 年 期 障 碍 及 月 经 失 调 等二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 雌 激 素 类 药 物 1. 甾 体 雌 激 素 第 八 章 甾

9、体 激 素 药 物 类 药 物 （ 6） 构 效 关 系 ： 甾 核 不 是 雌 激 素 必 需 的 结 构 。 甾 类 雌 激 素 的 基 本 结 构 特 征 是 A-环 芳 构 化 、 C3-OH ， C10-位 上 无 甲 基 。 C17位 羟 基 -构 型 的 活 性 比 -构 型 强 。 C17位 引 入 甲 基 或 乙 炔 基 ， 效 力 增 强 ， 并 可 以 口 服 。 C3或 C17引 入 酯 键 ， 作 用 时 间 延 长 。二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 雌 激 素 类 药 物 1. 甾 体 雌 激 素

10、 代 表 药 炔 雌 醇 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物（ 1） 结 构 ： *C17（ 2） 性 质 ： Ar-OH RCC+AgNO3RCC-Ag（ 3） 作 用 ： 口 服 活 性 雌 二 醇 10倍 与 孕 激 素 合 用 ， 抑 制 排 卵 ， 可 避 孕二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 HO OH C CH（ 一 ） 雌 激 素 类 药 物 1. 甾 体 雌 激 素 2.非 甾 体 雌 激 素 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物结 构 ： 1.反 式 有 效 ， 平 面 结 构 ， 双 键 氢 化

11、无 效 2.酚 羟 基 酸 性用 途 ： 1.同 雌 二 醇 ， 口 服 有 效 ， 活 性 高 2.避 孕 药 己 烯 雌 酚二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 HO OH（ 一 ） 雌 激 素 类 药 物 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物克 罗 米 芬 ： 治 疗 不 孕 症 及 增 加 促 性 腺 激 素 的 分 泌 。 他 莫 昔 酚 ： 乳 腺 ， 用 于 治 疗 雌 激 素 依 赖 型 乳 腺 癌二 、 雌 激 素 和 抗 雌 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 二 ） 抗 雌 激 素 药

12、 物 （ 三 苯 乙 烯 类 ） RONH3CH3C 克罗米芬RClC2H5 他莫昔芬 三 、 雄 激 素 、 蛋 白 同 化 激 素 与 抗 雄 激 素 类 药 物第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物（ 1） 结 构 特 点 ： C10-含 角 甲 基 （ C19-CH 3） 4-烯 -3-酮 结 构 C17含 OH 或 O（ 2） 命 名 ： 17-羟 基 雄 甾 -4-烯 -3-酮（ 3） 性 质 ： C=O与 NH 2-NH 2 -R成 腙 ； 与 NH 2-OH 成 肟 。 （ 一 ） 雄 激 素 1. 天 然 雄 激 素 ： 睾 丸 素第 二 节 甾 体 激 素 类 药

13、物 O OH睾酮 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物（ 4） 结 构 修 饰 胃 肠 道 不 吸 收 ， 不 能 口 服 C17引 入 CH 3， 成 甲 基 睾 丸 素 ,位 阻 作 用 ,可 口 服 C17 OH 成 酯 ,前 药 ,长 效 ,丙 酸 睾 丸 素三 、 雄 激 素 、 蛋 白 同 化 激 素 与 抗 雄 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 雄 激 素 1. 天 然 雄 激 素 ： 睾 丸 素 甲睾酮O OR RCOCH2CH3CO(CH2)5CH3 丙酸睾酮庚酸睾酮 O OH CH3 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药

14、物 2.雄 激 素 构 效 关 系 ： 5-雄 甾 烷 是 雄 激 素 的 基 本 结 构 ， 5-雄 甾 烷 则 无 活 性 ， 说 明A/B环 的 反 式 稠 合 是 必 要 的 。 此 外 ， 甾 类 环 的 扩 张 或 收 缩 都 对活 性 带 来 极 大 的 影 响 。 3-酮 和 3-OH 的 引 入 能 提 高 雄 激 素 活 性 。 C17-OH 对 活 性 无贡 献 。 但 C17-OH 对 雄 激 素 的 活 性 至 关 重 要 ， C17-OH 的 酯 化物 有 长 效 作 用 ， 它 进 入 体 内 经 水 解 释 放 出 游 离 的 C17-OH ， 这个 基 团 是

15、 与 受 体 相 互 作 用 的 重 要 基 团 。 C17-烷 基 可 阻 止 药 物 的 代 谢 ， 故 C17-烷 基 化 合 物 具 有 口 服 活 性 。三 、 雄 激 素 、 蛋 白 同 化 激 素 与 抗 雄 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 雄 激 素 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物1.蛋 白 同 化 激 素 ： 能 促 进 蛋 白 质 合 成 代 谢 ， 减 少 蛋 白 质 分 解 代谢 ， 并 促 使 肌 肉 发 达 ， 体 重 增 加 。2.雄 激 素 结 构 专 属 性 强 ： C19去 甲 基 ,A环 取 代 或 并

16、 合 ,蛋 白 同 化作 用 增 强 。 如 下 :三 、 雄 激 素 、 蛋 白 同 化 激 素 与 抗 雄 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 二 ） 蛋 白 同 化 激 素 O OCOCH2CH2C6H5苯丙酸诺龙 O OHCl 氯司替勃 O OH CH3HO 羟甲烯龙 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物1 阻 断 雄 激 素 受 体 的 药 物 ： 氟 他 胺 2 雄 激 素 生 物 合 成 抑 制 剂 ： 非 那 利 得三 、 雄 激 素 、 蛋 白 同 化 激 素 与 抗 雄 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 三 ）

17、 抗 雄 激 素 类 药 物 NH C CHCH3OO2NF3C CH3氟他胺 N OO H NHC(CH3)3H 非那利得 四 、 孕 激 素第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物1.结 构 特 点 ： C10含 角 甲 基 ； 4-烯 -3、 20-二 酮 ；C17-含 2个 C的 衍 生 物2.命 名 ：孕 甾 -4-烯 -3、 20-二 酮 ， 又 名 孕 酮3.性 质 ： C=O成 腙 、 成 肟 反 应4.作 用 ： 先 兆 性 、 习 惯 性 流 产 等5.结 构 修 饰 ： 不 能 口 服 。 C6引 入 甲 基 、 卤 素 、 双 键 等 ，C17位 引 入 乙 酰

18、氧 基 的 黄 体 酮 ， 成 醋 酸 甲 羟 孕 酮 等 。第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 天 然 孕 激 素 ： 黄 体 酮 O O CH3黄体酮 （ 二 ） 合 成 孕 激 素第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物1 孕 酮 类 ：四 、 孕 激 素 第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 OO CH3OCO(CH2)4CH3己酸羟孕酮 醋酸甲羟孕酮OO CH3OCOCH3CH3 醋酸甲地孕酮OO CH3OCOCH3CH3 醋酸氯地孕酮OO CH3OCOCH3Cl 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物2 睾 酮 类 ：17位 去 侧链 的 孕 激 素

19、（ 二 ） 合 成 孕 激 素四 、 孕 激 素 第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 炔孕酮O COH CH 炔诺酮O COH CHO COH CH O COH CH 异炔诺酮 炔诺孕酮 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物 也 称 为 抗 孕 激 素 ， 拮 抗 孕 激 素 与 受 体 的 作 用 ， 可 干 扰 受精 卵 的 着 床 和 妊 娠 过 程 ， 达 到 抗 早 孕 的 目 的 。 这 是 终 止 早孕 的 重 要 药 物 。 （ 三 ） 孕 激 素 拮 抗 剂 四 、 孕 激 素 第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 O OH C C(CH3)2N CH3米非司

20、酮 奥那司酮O OH CH2CH2CH2OH(CH3)2N 五 、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物1. 结 构 特 点 ： 为 含 4-烯 -3、 20-二 酮 -21、 -羟 基 -11-含 O的 孕 甾烷 结 构 。 为 皮 质 激 素 中 最 重 要 的 一 类 。2.作 用 ： 对 机 体 的 糖 、 脂 肪 、 蛋 白 质 代 谢 具 有 调 节 作 用 ， 能提 高 机 体 对 抗 不 良 刺 激 的 能 力 ， 有 抗 炎 、 抗 毒 素 等 能 力 。第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 糖 皮 质 激 素 第

21、 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物3.主 要 天 然 肾 上 腺 皮 质 激 素五 、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 糖 皮 质 激 素 O OHO去氧皮质酮 醛固酮OHCO OHOHO O OHO OHO 可的松 氢化可的松O OHOHOHO 皮质酮 O OHOHO 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物4.天 然 糖 皮 质 激 素 ： 氢 化 可 的 松（ 1） 结 构 ：（ 2） 命 名 :11,17,21-三 羟 基孕 甾 -4-烯 -3,20-二 酮 （ 3） 作 用 ： 抗 炎 、 免 疫 抑 制 、抗

22、 休 克 等 影 响 电 解 质 平 衡 ， 引 起 钠 潴 留五 、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 糖 皮 质 激 素 氢化可的松 C OCH2OHHO OHO 123 4 5 6 78910 11 121314 151617 1819 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物 C21-OH 成 酯 ,增 加 稳 定 性 ,延 效 前 体 药 物 ， 如 ： 醋 酸 氢 化 可 的 松 C1引 入 双 键 ， 抗 炎 增 强 ， 钠 潴 留 不 变 ， 如 ;6a-甲 基 泼 尼 松 龙5.发 展 （ 结 构 修 饰 ）五 、

23、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 糖 皮 质 激 素 O OCOCH3O OHHO O OHOHO OHF 6-氟泼尼松龙醋酸氢化可的松 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物 C6或 C9引 入 F， 抗 炎 增 强 ， 钠 潴 留 增 强 ， 如 ： 氟 轻 松 C16引 入 OH 、 CH 3等 ， 抗 炎 增 强 ， 钠 潴 留 降 低 。 如 :地 塞 米松 ； 抗 炎 氢 化 可 的 松 20倍5.发 展 （ 结 构 修 饰 ）五 、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （

24、一 ） 糖 皮 质 激 素 O OHO OHHO F CH3地塞米松氟轻松O OHOHO F O O CH3CH3F 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物6.构 效 关 系（ 1） 4-3-酮 和 C17-酮 醇 侧 链 是 皮 质 激 素 的 基 本 结 构 。（ 2） C11-OH 和 C17-OH 是 糖 皮 质 的 特 性 基 团 ， 缺 一 不 可 。（ 3） 1能 增 强 糖 皮 质 激 素 活 性 ， 1甾 类 激 素 在 血 液 中 的 半 衰 期 比对 应 的 甾 类 要 长 得 多 。（ 4） C9-F对 增 强 活 性 有 很 大 贡 献 ， 它 与 C11位

25、相 邻 ， 通 过 诱 导作 用 增 强 C11-OH 和 受 体 的 氢 键 结 合 ， 同 时 防 止 C11-OH 氧 化 为C11-羰 基 。（ 5） C6位 取 代 基 （ 如 6-CH 3和 6-F） 和 C2-CH 3能 增 强 皮 质 激 素活 性 。 五 、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 一 ） 糖 皮 质 激 素 第 八 章 甾 体 激 素 药 物 类 药 物抗 糖 皮 质 激 素 主 要 为 两 类 ： 一 类 是 19-去 甲 睾 酮 的 衍 生 物 ； 另 一 类 是 肾 上 腺 皮 质 激 素 生 物合 成 酶 抑

26、 制 剂 。 19-去 甲 睾 酮 的 衍 生 物 ， 如 米 非 司 酮 ， 它 呈 现 很 强的 糖 皮 质 激 素 的 拮 抗 活 性 。 它 与 受 体 蛋 白 结 合 所 形 成 的 拮 抗 剂 -受体 复 合 物 不 能 在 靶 组 织 产 生 新 的 mRNA和 蛋 白 ， 因 而 不 能 激 发 甾类 激 动 剂 那 样 的 生 物 效 应 。 肾 上 腺 皮 质 激 素 生 物 合 成 酶 抑 制 剂 ，如 甲 双 吡 丙 酮 是 垂 体 -肾 功 能 测 定 药 ， 能 抑 制 线 粒 体 11-羟 化 酶 ，也 抑 制 19-羟 化 酶 和 侧 链 降 解 ， 从 而 抑 制 糖 皮 质 激 素 的 生 物 合 成 。 五 、 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物第 二 节 甾 体 激 素 类 药 物 （ 二 ） 抗 糖 皮 质 激 素