《三羧酸循环》PPT课件

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1、目 录 第 九 章三 羧 酸 循 环Tricarboxylic Acid Cycle第 二 篇 物 质 代 谢 与 能 量 代 谢 目 录 糖 原 三 酯 酰 甘 油 蛋 白 质 葡 萄 糖 脂 酸 +甘 油 氨 基 酸 乙 酰 CoA TCA循 环 呼 吸 链 ADP+Pi ATP 目 录 n 在 真 核 生 物 ， TCA循 环 在 线 粒 体 中 进 行 ，与 呼 吸 链 在 功 能 和 结 构 上 相 偶 联 。 目 录 第 一 节 三 羧 酸 循 环 的 概 念 及 其 发 现 史 目 录 一 、 TCA循 环 是 以 形 成 柠 檬 酸 为 起 始 物的 循 环 反 应 系 统n

2、TCA循 环 是 一 个 由 一 系 列 酶 促 反 应 构 成 的 循 环 反应 系 统 ， 在 该 反 应 过 程 中 ， 首 先 由 乙 酰 CoA（ 主要 来 自 于 三 大 营 养 物 质 的 分 解 代 谢 ） 与 草 酰 乙 酸缩 合 生 成 含 3个 羧 基 的 柠 檬 酸 （ citric acid） ， 再经 过 4次 脱 氢 、 2次 脱 羧 ， 生 成 4分 子 还 原 当 量（ reducing equivalent） 和 2分 子 CO 2， 重 新 生 成草 酰 乙 酸 的 这 一 循 环 反 应 过 程 称 为 三 羧 酸 循 环 。 目 录 n 还 原 当 量

3、 （ reducing equivalent ）一 般 是 指 以 氢 原 子 或 氢 离 子 形 式 存 在 的一 个 电 子 或 一 个 电 子 当 量 。 目 录 三 羧 酸 循 环 也 称 为 柠 檬 酸循 环 （ citric acid cycle） ， 这是 因 为 循 环 反 应 中 的 第 一 个 中间 产 物 是 一 个 含 三 个 羧 基 的 柠檬 酸 。 由 于 Krebs正 式 提 出 了三 羧 酸 循 环 的 学 说 ， 故 此 循 环又 称 为 Krebs循 环 。 目 录 n 1937年 ， Hans K rebs利 用 鸽 子 胸 肌 （ 这 块 肌 肉 在飞

4、行 中 有 相 当 高 的 呼 吸 频 率 ， 因 此 特 别 适 合 于 氧化 过 程 的 研 究 ） 的 组 织 悬 液 ， 测 定 了 在 不 同 的 有机 酸 作 用 下 ， 丙 酮 酸 氧 化 过 程 中 的 耗 氧 率 ， 首 次提 出 在 动 物 组 织 中 丙 酮 酸 氧 化 途 径 的 假 说 。 目 录 n Albert Szent-Gyorgyi等 已 经 发 现 动 物 肌 肉 组 织 中某 些 4碳 二 羧 酸 （ 琥 珀 酸 、 延 胡 索 酸 、 苹 果 酸 和 草酰 乙 酸 ） 能 刺 激 氧 的 消 耗 。n K rebs证 实 了 这 项 发 现 ， 并 且

5、 发 现 它 们 也 可 刺 激 丙酮 酸 的 氧 化 过 程 。 而 且 他 还 发 现 肌 肉 中 丙 酮 酸 的氧 化 还 可 被 6碳 三 羧 酸 ， 如 柠 檬 酸 、 顺 乌 头 酸 和 异柠 檬 酸 及 5碳 的 -酮 戊 二 酸 激 活 。 上 述 有 机 酸 的 激活 效 应 是 显 著 的 ， 任 何 一 种 这 些 有 机 酸 的 增 加 ，甚 至 是 很 少 量 的 增 加 都 能 大 大 激 活 丙 酮 酸 的 氧 化过 程 。 目 录 n K rebs的 第 二 项 重 大 发 现 是 观 察 到 丙 二 酸 对 丙 酮 酸有 氧 氧 化 的 抑 制 作 用 。n

6、丙 二 酸 是 琥 珀 酸 的 类 似 物 ， 是 琥 珀 酸 脱 氢 酶 的 竞 争性 抑 制 剂 ， 在 肌 肉 悬 浮 液 中 ， 无 论 加 入 上 述 哪 一 种有 机 酸 ， 只 要 丙 二 酸 存 在 ， 丙 酮 酸 的 有 氧 氧 化 过 程就 会 被 抑 制 。 这 表 明 在 涉 及 丙 酮 酸 氧 化 的 酶 促 反 应中 ， 琥 珀 酸 和 琥 珀 酸 脱 氢 酶 必 定 是 很 关 键 的 成 分 。n K rebs进 一 步 发 现 ， 当 用 丙 二 酸 去 抑 制 肌 肉 组 织 悬液 中 的 丙 酮 酸 的 有 氧 氧 化 时 ， 在 这 个 悬 液 介 质

7、中 就会 有 柠 檬 酸 、 -酮 戊 二 酸 和 琥 珀 酸 的 积 累 ， 这 表 明柠 檬 酸 和 -酮 戊 二 酸 通 常 为 琥 珀 酸 的 前 体 。 目 录 n 根 据 上 述 实 验 观 察 和 一 些 其 它 的 证 据 ， K rebs得 出一 个 结 论 ： 上 述 有 机 三 羧 酸 和 二 羧 酸 可 以 以 一 个符 合 化 学 逻 辑 的 序 列 排 列 。 因 为 用 丙 酮 酸 和 草 酰乙 酸 与 肌 组 织 共 同 孵 育 ， 即 可 导 致 溶 液 介 质 中 柠檬 酸 的 堆 积 ， 所 以 K rebs推 理 这 一 系 列 反 应 是 以 循环 的

8、 方 式 而 不 是 以 线 性 的 方 式 存 在 ， 即 它 的 开 始和 结 尾 是 连 在 一 起 的 。 目 录 n 从 这 些 简 单 的 实 验 和 逻 辑 推 理 中 ， K rebs假 定 他 所称 的 柠 檬 酸 循 环 是 肌 肉 中 碳 水 化 合 物 氧 化 的 主 要途 径 。 柠 檬 酸 循 环 也 称 TCA循 环 ， 因 为 在 K rebs提 出 这 个 循 环 假 说 的 若 干 年 以 后 ， 还 不 确 定 柠 檬酸 或 者 一 些 其 它 的 三 羧 酸 ， 例 如 异 柠 檬 酸 是 否 是由 丙 酮 酸 和 草 酰 乙 酸 反 应 所 形 成 的

9、 第 一 个 产 物 。自 K rebs提 出 TCA循 环 的 假 设 后 ， 研 究 发 现 该 循环 不 仅 在 肌 肉 组 织 中 起 作 用 ， 而 且 在 需 氧 动 物 和植 物 的 所 有 组 织 中 ， 以 及 许 多 需 氧 微 生 物 中 均 发挥 着 功 能 。 目 录 n TCA循 环 最 初 只 是 建 立 在 实 验 基 础 上 的 假 说 。 随后 ， 在 体 外 对 参 与 循 环 中 酶 的 研 究 证 实 并 阐 明 了该 循 环 的 细 节 。 但 是 这 些 酶 是 否 在 完 整 的 活 细 胞的 循 环 中 真 正 发 挥 功 能 ？ 细 胞 内

10、该 循 环 的 效 率 是否 足 以 解 释 动 物 组 织 中 葡 萄 糖 氧 化 的 效 率 ？ 这 些问 题 已 经 通 过 用 同 位 素 标 记 的 代 谢 物 研 究 （ 如 丙酮 酸 或 乙 酸 酯 分 子 中 特 定 碳 原 子 的 13C或 14C标 记等 同 位 素 示 踪 实 验 ） ， 证 实 TCA循 环 确 实 以 很 高的 效 率 在 活 细 胞 中 存 在 。 现 在 TCA循 环 已 被 公 认为 是 营 养 物 分 解 代 谢 的 必 经 途 径 。 目 录 第 二 节三 羧 酸 循 环 的 反 应 过 程 及 其 调 控 Reactions and Reg

11、ulation of Tricarboxylic Acid Cycle 目 录 目 录 1. 乙 酰 CoA与 草 酰 乙 酸 缩 合 成 柠 檬 酸 的 合 成n 乙 酰 辅 酶 A（ acetyl CoA） 与 草 酰 乙 酸（ oxaloacetate） 缩 合 成 柠 檬 酸 （ citrate） ；n 反 应 由 柠 檬 酸 合 酶 （ citrate synthase） 催 化 。 目 录 2. 柠 檬 酸 经 顺 乌 头 酸 转 变 为 异 柠 檬 酸n 此 反 应 是 由 顺 乌 头 酸 酶 催 化 的 异 构 化 反 应 ；n 由 两 步 反 应 构 成 ， (1)： 脱 水

12、 反 应 ； (2)： 水 合 反 应 。 目 录 3. 异 柠 檬 酸 氧 化 脱 羧 转 变 为 -酮 戊 二 酸 羧n 异 柠 檬 酸 在 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 （ Isocitrate dehydrogenase） 作 用 下 ， 氧 化 脱 羧 而 转变 成 -酮 戊 二 酸 （ - K etoglutarate） 。 目 录 4. -酮 戊 二 酸 氧 化 脱 羧 生 成 琥 珀 酰 CoAn 在 -酮 戊 二 酸 脱 氢 酶 复 合 体 催 化 下 -酮 戊 二 酸 氧化 脱 羧 生 成 琥 珀 酰 CoA(succinyl-CoA)；n 该 脱 氢 酶 复 合 体 的 组

13、 成 及 催 化 机 理 与 丙 酮 酸 脱 氢酶 复 合 体 类 似 。 目 录 5. 琥 珀 酰 CoA合 成 酶 催 化 底 物 水 平 磷 酸 化 反 应 n在 琥 珀 酰 CoA合 成 酶 催 化 下 ， 琥 珀 酰 CoA的 高 能 硫 酯 键 水解 与 GDP磷 酸 化 偶 联 ， 生 成 琥 珀 酸 、 GTP和 辅 酶 A。n这 是 三 羧 酸 循 环 中 唯 一 直 接 生 成 高 能 磷 酸 键 的 反 应 。 目 录 GTP GDPATPADP 核 苷 二 磷酸 激 酶 目 录 6. 琥 珀 酸 脱 氢 生 成 延 胡 索 酸 n 此 步 反 应 由 琥 珀 酸 脱 氢

14、 酶 催 化 ， 其 辅 酶 是 FAD，是 三 羧 酸 循 环 中 唯 一 与 内 膜 结 合 的 酶 。 目 录 7. 延 胡 索 酸 加 水 生 成 苹 果 酸n 苹 果 酸 酶 催 化 此 步 反 应 。 目 录 8. 苹 果 酸 脱 氢 生 成 草 酰 乙 酸n 苹 果 酸 脱 氢 酶 催 化 此 步 反 应 ， 辅 酶 是 NAD+。 CoASH NADH+H+NAD+ NAD+NADH+H+FADFADH2 NADH+H+NAD+H 2O H2OH2O CoASHCoASH H2O 柠 檬 酸 合 酶 顺 乌 头 酸 酶 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 -酮 戊 二 酸 脱 氢 酶

15、复 合 体 琥 珀 酰 CoA合 成 酶 琥 珀 酸 脱 氢 酶 延 胡 索 酸 酶 苹 果 酸 脱 氢 酶GTP GDPATPADP核 苷 二 磷 酸 激 酶 目 录 目 录2CO24 2H 目 录 n 在 TCA循 环 反 应 过 程 中 ， 从 2个 碳 原 子 的 乙 酰CoA与 4个 碳 原 子 的 草 酰 乙 酸 缩 合 成 6个 碳 原 子 的柠 檬 酸 开 始 ， 反 复 地 脱 氢 氧 化 。n TCA循 环 中 通 过 脱 羧 方 式 生 成 CO2。 1个 二 碳 单位 进 入 TCA后 ， 有 2次 脱 羧 反 应 ， 生 成 2分 子 CO2，这 是 体 内 CO2的

16、 主 要 来 源 。n TCA循 环 过 程 中 ， 共 有 4次 脱 氢 ， 其 中 3次 脱 氢 由NAD+接 受 ， 1次 由 FAD接 受 。 目 录 n TCA循 环 过 程 中 ， 共 有 4次 脱 氢 ， 其 中 3次 脱 氢 由NAD+接 受 ， 1次 由 FAD接 受 。n TCA循 环 本 身 每 循 环 一 次 只 能 以 底 物 水 平 磷 酸 化生 成 1个 ATP。TCA循 环 总 反 应 式 ：CH3COSCoA + 3NAD+ +FAD + GDP + Pi + 2H2O2CO 2 + 3NADH + 3H+ + FADH2 + HSCoA + GTP 目 录

17、n TCA循 环 的 中 间 产 物 包 括 草 酰 乙 酸 在 内 起 着 催 化剂 的 作 用 ， 本 身 并 无 量 的 变 化 。n 不 可 能 通 过 TCA直 接 从 乙 酰 CoA合 成 草 酰 乙 酸 或其 他 中 间 产 物 ； 同 样 ， 这 些 中 间 产 物 也 不 可 能 直接 在 TCA循 环 中 被 氧 化 生 成 CO2和 H2O。n TCA循 环 中 的 草 酰 乙 酸 主 要 来 自 丙 酮 酸 的 直 接 羧化 ， 也 可 通 过 苹 果 酸 脱 氢 产 生 。 无 论 何 种 来 源 ，其 最 终 来 源 是 葡 萄 糖 。 目 录 n TCA循 环 的

18、 速 度 和 流 量 主 要 受 种 因 素 的 调 控 ：底 物 的 供 应 量催 化 循 环 最 初 几 步 反 应 的 酶 的 反 馈 别 构 抑 制产 物 堆 积 的 抑 制 作 用 目 录 （ 一 ） TCA循 环 中 有 个 关 键 酶n TCA循 环 中 催 化 个 不 可 逆 反 应 的 酶 ：柠 檬 酸 合 酶异 柠 檬 酸 脱 氢 酶-酮 戊 二 酸 脱 氢 酶 目 录 乙 酰 CoA 柠 檬 酸 草 酰 乙 酸 琥 珀 酰 CoA -酮 戊 二 酸 异 柠 檬 酸 苹 果 酸 NADH FADH 2 GTP ATP 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶柠 檬 酸 合 酶 -酮 戊

19、二 酸脱 氢 酶 复 合 体 ATP + ADP ADP + ATP 柠 檬 酸 琥 珀 酰 CoA NADH 琥 珀 酰 CoA NADH + Ca2+ Ca2+ ATP、 ADP的 影 响 产 物 堆 积 引 起 抑 制 循 环 中 后 续 反 应中 间 产 物 别 位 反馈 抑 制 前 面 反 应中 的 酶 其 他 ， 如 Ca2+可激 活 许 多 酶 三 羧 酸 循 环 的 调 节 目 录 （ 二 ） TCA循 环 与 上 游 和 下 游 反 应 协 调n 在 正 常 情 况 下 ， （ 糖 ） 酵 解 途 径 和 TCA循 环 的速 度 相 协 调 ；n 氧 化 磷 酸 化 的 速

20、率 对 TCA循 环 的 运 转 也 起 着 非常 重 要 的 作 用 。 目 录 n TCA循 环 中 的 酶 在 线 粒 体 中 是 以 多 种 酶 组 成 的复 合 体 形 式 存 在 ， 这 种 酶 复 合 体 被 称 为 代 谢 区室 （ metabolons） ， 它 在 细 胞 内 能 够 有 效 地 将代 谢 中 间 产 物 从 一 种 酶 传 递 给 另 一 种 酶 。 这 些复 合 体 具 有 高 效 介 导 中 间 产 物 流 通 的 功 能 ， 因此 也 可 影 响 代 谢 的 速 率 。 目 录 第 三 节三 羧 酸 循 环 的 生 理 意 义 Physiologic

21、 Significance of Tricarboxylic Acid Cycle 目 录 n TCA循 环 在 大 多 数 生 物 中 是 分 解 代 谢 途 径 ;n 多 种 生 物 合 成 途 径 也 利 用 TCA循 环 的 中 间 产 物作 为 合 成 反 应 的 起 始 物 。（ 一 ） TCA循 环 参 与 合 成 和 分 解 途 径 的 组 成 目 录 TCA中 间 产 物（ 二 ） TCA循 环 中 间 产 物 是 合 成 糖 、 脂 肪 酸 和氨 基 酸 的 前 体1. TCA循 环 中 间 产 物 可 以 异 生 为 糖草 酰 乙 酸异 生 为 葡 萄 糖氨 基 酸 目

22、录乙 酰 CoA 2. TCA循 环 中 间 产 物 可 为 脂 酸 合 成 提 供 原 料合 成 脂 酸柠 檬 酸 -丙 酮 酸 循 环 目 录 -酮 戊 二 酸 + NH4+3. TCA循 环 中 间 产 物 可 为 非 必 需 氨 基 酸 合 成 提 供 碳 架谷 氨 酸谷 氨 酸 脱 氢 酶NADH + H+ NAD+ 目 录 目 录 （ 三 ） 添 补 反 应 补 充 TCA循 环 中 间 产 物n 参 与 其 他 代 谢 途 径 而 消 耗 的 TCA循 环 中 间 产 物 必须 及 时 补 充 ， 才 能 保 持 TCA循 环 顺 利 进 行 。 这 类反 应 被 称 为 添 补

23、 反 应 （ anaplerotic reaction） 。n 最 重 要 的 添 补 反 应 是 由 丙 酮 酸 羧 化 酶 催 化 的 ， 从丙 酮 酸 生 成 草 酰 乙 酸 的 反 应 。丙 酮 酸 + CO2 草 酰 乙 酸丙 酮 酸 羧 化 酶ATP ADP + Pi 目 录 n 乙 酰 CoA是 丙 酮 酸 羧 化 酶 的 激 活 剂 ；n TCA循 环 中 的 酶 促 反 应 可 以 将 草 酰 乙 酸 转 变 为 其他 中 间 产 物 ；n 此 外 ， 可 由 别 的 途 径 生 成 一 些 中 间 产 物 ， 如 ：奇 数 碳 链 脂 肪 酸 琥 珀 酰 CoA某 些 氨 基 酸 -酮 戊 二 酸 、 草 酰 乙 酸 目 录 （ 一 ） TCA循 环 是 三 大 营 养 物 质 的 最 终 代 谢通 路（ 二 ） TCA循 环 是 糖 、 脂 肪 和 氨 基 酸 代 谢 联系 的 枢 纽