微生物代谢调控

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1、第 二 章 微 生 物 的 代 谢 育 种 新 陈 代 谢 ： 发 生 在 活 细 胞 中 的 各 种 分 解 代 谢（ catabolism） 和 合 成 代 谢 （ anabolism） 的 总 和 。 新 陈 代 谢 = 分 解 代 谢 + 合 成 代 谢新 陈 代 谢 具 有 三 大 特 点 ：1） 生 物 反 应 都 在 温 和 条 件 下 进 行 ， 大 多 为 酶 所 催 化2） 反 应 都 有 顺 序 性3) 具 有 灵 敏 的 自 动 调 节 机 制代 谢 概 论复 杂 分 子（ 有 机 物 ） 分 解 代 谢 合 成 代 谢 简 单 小 分 子 ATP H 第 一 节 代

2、谢 调 节 方 式w 代 谢 途 径 区 域 化w 代 谢 流 向 的 调 控w 代 谢 速 度 的 调 控w 细 胞 透 性 的 调 节 酶 量 （ 粗 调 ）酶 活 （ 细 调 ） 酶 合 成 的 诱 导酶 合 成 的 阻 遏酶 活 性 的 激 活酶 活 性 的 抑 制 1、 代 谢 途 径 区 域 化原 核 微 生 物 细 胞 虽 然 没 有 复 杂 的 具 有 膜 结 构 的 细 胞 器 ，但 也 划 分 出 不 同 的 区 域 ， 对 于 某 一 代 谢 途 径 有 关 的 酶 系集 中 在 某 一 区 域 ， 以 保 证 这 一 代 谢 途 径 酶 促 反 应 的 顺 利进 行 ，

3、 避 免 了 其 他 途 径 的 干 扰 ；真 核 微 生 物 细 胞 里 ， 各 种 酶 系 被 细 胞 器 隔 离 分 布 ， 使其 代 谢 活 动 只 能 在 特 定 的 部 位 上 进 行 ， 如 与 呼 吸 产 能 有关 的 酶 系 集 中 于 线 粒 体 内 膜 上 ， DNA合 成 的 某 些 酶 位 于细 胞 核 里 。 2、 代 谢 流 向 的 调 控微 生 物 在 不 同 条 件 下 可 以 通 过 控 制 各 代 谢 途 径 中 某 个 酶 促 反 应 的 速率 来 控 制 代 谢 物 的 流 向 ， 从 而 保 持 机 体 代 谢 的 平 衡 。由 一 个 关 键 酶

4、控 制 的 可 逆 反 应 同 一 个 酶 可 以通 过 不 同 的 辅 基 （ 或 辅 酶 ） 控 制 代 谢 物 的 流 向 ；谷 氨 酸 脱 氢 酶 + NADP + 催 化 谷 氨 酸 的 合 成谷 氨 酸 脱 氢 酶 + NAD+ 催 化 谷 氨 酸 的 分 解 由 两 种 酶 控 制 的 逆 单 向 反 应 在 生 物 体 代 谢 的关 键 部 位 的 某 些 反 应 ， 是 由 两 种 不 同 的 酶 来 催 化 的 。 即在 一 个 “ 可 逆 ” 反 应 中 ， 其 中 一 个 酶 催 化 正 反 应 ， 另 一种 酶 则 催 化 逆 反 应 。如 ： 葡 萄 糖 +ATP

5、6-磷 酸 葡 萄 糖6-磷 酸 葡 萄 糖 +H2O 葡 萄 糖 +Pi己 糖 激 酶6-磷 酸 葡 萄 糖 酯 酶微 生 物 体 内 利 用 两 种 完 全 不 同 的 酶 ， 能 十 分 精 确 地控 制 正 反 应 和 逆 反 应 。 3、 代 谢 速 度 的 调 控 （ 1） 酶 合 成 的 调 节 （ 粗 调 ） 通 过 酶 量 的 变 化 来 控 制 代 谢 的 速 率 。 从 本 质 上 看 ， 酶合 成 的 调 节 是 在 基 因 表 达 水 平 上 起 作 用 的 。 酶 合 成 的 诱 导 （ induction of enzyme synthesis）协 同 诱 导 ：

6、 一 种 诱 导 剂 可 以 同 时 诱 导 产 生 若 干 种 酶 的 现 象 。顺 序 诱 导 ： 一 种 诱 导 剂 诱 导 产 生 的 酶 的 反 应 产 物 可 继 续 诱导 产 生 下 一 个 酶 ， 这 种 连 续 诱 导 产 生 一 系 列 酶 的 现 象 称 为顺 序 诱 导 。 酶 合 成 的 阻 遏 （ repression of enzyme synthesis ）终 点 产 物 反 馈 阻 遏 ： 合 成 代 谢 过 程 中 ， 相 关 酶 的 合 成 被 过量 终 点 产 物 所 阻 遏 。分 解 代 谢 物 阻 遏 ： 可 被 组 成 酶 快 速 利 用 的 基

7、质 ， 阻 遏 了 分解 难 利 用 基 质 的 酶 的 合 成 。 （ 1） 酶 合 成 的 调 节 （ 粗 调 ） 酶 合 成 调 节 的 遗 传 机 制 ： 操 纵 子 学 说（ 1） 酶 合 成 的 调 节 （ 粗 调 ）操纵子是指基因组DNA分子的一个片段，这个片断由启动子、调节基因、操纵基因和结构基因组成。诱导型操纵子：效应物存在导致基因表达。阻遏型操纵子：效应物存在导致基因表达的关闭。 第 三 节 微 生 物 代 谢 的 调 节乳糖操纵子 乳 糖 操 纵 子 的 诱 导 机 制 乳 糖 存 在 时乳 糖 缺 乏 时 色 氨 酸 操 纵 子 （ 2） 酶 活 性 的 调 节 （ 细

8、 调 ）1） 代 谢 合 成 途 径 中 的 关 键 酶 是 调 节 酶 （ 别 构 酶 、 变 构 酶 ）2） 别 构 酶 调 节 模 型 （ 莫 诺 德 模 型 ） ： 催 化 活 性 中 心 和 调 节活 性 中 心3） 动 力 学 模 型 ： S型 曲 线4） 脱 敏 作 用5） 调 节 中 心6） 调 节 酶 的 特 点 （ 2） 酶 活 性 的 调 节 （ 细 调 ） 酶 活 性 的 激 活 （ activation）前 体 激 活 ： 代 谢 途 径 中 后 面 的 酶 促 反 应 ， 可 被 该 途 径 中 较前 面 的 一 个 中 间 产 物 所 促 进 。代 谢 中 间 产

9、 物 的 反 馈 激 活 ： 代 谢 中 间 产 物 对 该 代 谢 途 径 的前 面 的 酶 起 激 活 作 用 。 （ 2） 酶 活 性 的 调 节 （ 细 调 ） 酶 活 性 的 抑 制 （ inhibition） ： 大 多 是 反 馈 抑 制A. 无 分 支 代 谢 途 径 的 调 节 ： 通 常 是 在 线 形 的 代 谢 途径 中 末 端 产 物 对 催 化 第 一 步 反 应 的 酶 活 性 有 抑 制 作 用 。A B C D X Ea Eb Ec Ed抑 制 B. 有 分 支 代 谢 途 径 的 调 节 ： 在 有 两 种 或 两 种 以 上 的 末端 产 物 的 分 支

10、代 谢 途 径 中 ， 调 节 方 式 较 为 复 杂 。 分 述 如下 ： （ 2） 酶 活 性 的 调 节 （ 细 调 ）酶 的 顺 序 反 馈 抑 制A B C Ea D E YF G Z Eb Ec 抑 制抑 制抑 制两 个 末 端 产 物 ， 不 能 直 接 抑 制 途 径 中 的 第 一 个 酶 Ea， 而 是分 别 抑 制 分 支 点 后 的 Eb和 Ec， 造 成 中 间 产 物 C的 积 累 ， 高浓 度 的 C再 反 馈 抑 制 Ea。 同 工 酶 的 反 馈 抑 制途 径 中 的 第 一 个 反 应 （ A B） 被 两 个 不 同 的 酶 所 催 化 ， 一个 酶 被

11、Y抑 制 ， 另 一 个 酶 被 Z抑 制 。 只 有 当 Y和 Z同 时 过 量 才能 完 全 阻 止 A转 变 为 B。 另 两 个 控 制 点 （ C D） ， （ C F） ，分 别 受 Y或 Z的 抑 制 。同 工 酶 是 能 催 化 同 一 生 化 反 应 ， 但 它 们 的 结 构 稍 有 不 同 ， 可 分 别被 相 应 的 末 端 产 物 抑 制 的 一 类 酶 。A B C E2 D E YF G ZE1 E3E4 抑 制抑 制 抑 制抑 制 协 同 反 馈 抑 制末 端 产 物 Y和 Z单 独 过 量 ， 对 途 径 中 第 一 个 酶 E1无 抑 制 作 用 ，只 有

12、Y和 Z同 时 过 量 ， 才 能 对 E1具 有 抑 制 作 用 。 另 两 个 控 制点 的 酶 E2和 E3分 别 被 Y和 Z所 抑 制 。A B C E1 D E YF G ZE3E2 抑 制抑 制 抑 制 累 积 反 馈 抑 制末 端 产 物 Y和 Z单 独 过 量 时 ， 各 自 对 途 径 中 第 一 个 酶 E1仅 产生 较 小 的 抑 制 作 用 ， 一 种 末 端 产 物 过 量 并 不 影 响 其 他 末 端 产物 的 形 成 。 只 有 当 Y和 Z同 时 过 量 ， 才 能 对 E1产 生 较 大 的 抑制 作 用 。A B C E1 D E YF G Z40%30

13、%58% 超 相 加 反 馈 抑 制末 端 产 物 Y和 Z单 独 过 量 时 ， 各 自 对 途 径 中 第 一 个 酶 E1仅 产生 较 小 的 抑 制 作 用 ， 一 种 末 端 产 物 过 量 并 不 影 响 其 他 末 端 产物 的 形 成 。 当 Y和 Z同 时 过 量 ， 对 E1产 生 的 抑 制 作 用 则 超 过各 种 末 端 产 物 单 独 过 量 时 的 抑 制 的 总 和 。A B C E1 D E YF G Z15%20%90% 反 馈 抑 制 与 反 馈 阻 遏 的 比 较反 馈 阻 遏 反 馈 抑 制控 制 对 象 酶 的 合 成 酶 的 活 性控 制 量 终

14、产 物 浓 度 终 产 物 浓 度控 制 水 平 DNA- mRNA-酶 酶 蛋 白 的 构 象控 制 装 置 终 产 物 与 阻 遏 蛋白 的 亲 和 力 终 产 物 与 变 构 蛋白 的 亲 和 力反 应 迟 缓 、 粗 的 控 制 迅 速 精 确 控 制形 成 的 控 制 开 、 关 控 制 控 制 酶 活 性 大 小 4、 细 胞 透 性 的 调 节细 胞 质 膜 的 透 性 直 接 影 响 物 质 的 吸 收 和代 谢 产 物 的 分 泌 ， 从 而 影 响 到 细 胞 内 代谢 的 变 化 。 工 业 生 产 的 目 的 大 量 地 积 累 人 们 所 需 要 的 微 生 物 代

15、谢 产 物 。 在 正 常 生 理 条 件 下 微 生 物 通 过 其 代 谢 调 节 系 统 吸 收 利 用 营 养 物 质 用 于 合成 细 胞 结 构 ， 进 行 生 长 和 繁 殖 ， 它 们 通 常 不 浪 费 原 料 和能 量 ， 也 不 积 累 中 间 代 谢 产 物 代 谢 的 人 工 控 制 人 为 地 打 破 微 生 物 的 代 谢 控 制 体 系 ， 就 有 可 能 使 代 谢 朝着 人 们 希 望 的 方 向 进 行 第 二 节 微 生 物 代 谢 的 人 工 控 制 总 体 来 说 ， 人 工 控 制 微 生 物 代 谢 的 策 略 主 要 有 两 种 ：一 、 生

16、物 合 成 途 径 的 遗 传 控 制生 物 合 成 途 径 的 遗 传 控 制 是 通 过 诱 变 来 实 现 的 。 这 种 突 变不 仅 包 括 结 构 基 因 的 突 变 ， 而 且 包 括 调 节 基 因 的 突 变 。1、 切 断 支 路 代 谢2、 解 除 菌 体 自 身 反 馈 调 节3、 增 加 前 体 物 的 合 成4、 产 物 降 解 酶 缺 失 突 变 株5、 去 处 终 产 物 （ 增 加 膜 的 透 性 ）进 、 通 、 截 、 堵 、 出 w （ 1） 对 于 直 线 式 代 谢 途 径 ： 选 育 营 养 缺 陷 性 突 变 株 只能 积 累 中 间 代 谢 产

17、 物w w A a B b C c D d Ew 1） 营 养 缺 陷 型 的 应 用 末 端 产 物 E对 生 长 乃 是 必 需 的 ， 所 以 ， 应 在 培 养 基 中 限 量 供 给 E，使 之 足 以 维 持 菌 株 生 长 ， 但 又 不 至 于 造 成 反 馈 调 节 （ 阻 遏 或 抑 制 ） ，这 样 才 能 有 利 于 菌 株 积 累 中 间 产 物 C 。1、 切 断 代 谢 支 路 (2) 分 支 代 谢 途 径 ： 情 况 较 复 杂 ， 可 利用 营 养 缺 陷 性 克 服 协 同 或 累 加 反 馈 抑 制积 累 末 端 产 物 ， 亦 可 利 用 双 重 缺

18、陷 发 酵生 产 中 间 产 物A B C DE F 各 图 成 立 的 条 件 ： 1. 限 量 添 加 E； 2.限 量 添 加 E；3.限 量 添 加 E和 G； 4.限 量 添 加 E和 G； 5.限 量 添 加 I“ ” 表 示 营 养 缺 陷 突 变 位 置 ； “ ” 表 示 反 馈 调 节 解 除要 根 据 其 不 同 反 馈 控 制 机 制 分 支 途 径 赖 氨 酸 发 酵 :谷 氨 酸 棒 杆 菌 的 Hom 分 支 途 径 肌 苷 酸 发 酵（ IMP合 成 途 径 的 代 谢 调 控 ）调 控 理 论 的 实 践 应 用 2） 渗 漏 缺 陷 型 的 应 用 渗 漏

19、缺 陷 型 是 指 遗 传 性 障 碍 不 完 全 的 缺 陷 型 。 该 突 变 是使 酶 的 活 性 下 降 而 不 是 完 全 丧 失 。A B C DFE 1） 利 用 抗 代 谢 类 似 物 的 突 变 积 累 代 谢 产 物菌 体 通 常 需 要 各 种 代 谢 物 如 维 生 素 、 氨 基 酸 等 合 成 菌 体 需要 的 成 分 ， 如 果 有 与 代 谢 物 结 构 相 似 的 物 质 存 在 ， 则 可 能产 生 两 种 结 果 ： 代 谢 物 结 构 类 似 物 和 代 谢 物 竞 争 同 一 个 酶 。通 过 诱 变 筛 选 出 对 抗 代 谢 物 相 对 应 的 代

20、 谢 物 不 敏 感 ， 因 此可 以 解 除 代 谢 物 的 反 馈 抑 制 作 用 。2、 解 除 菌 体 自 身 反 馈 调 节 Asp Asp-P Asa MetHse ThrLysAK1AK2AK3 HSDH例 ： 黄 色 短 杆 菌 抗 -氨 基 -羟 基 戊 酸 （ AHV） 菌 株能 积 累 苏 氨 酸AK1和 HSDH的 调 节 亚 基 的 结 构 基 因 突 变 ， 不 能 与 苏 氨 酸 的结 构 类 似 物 （ AHV） 结 合 ， 当 然 也 不 会 同 苏 氨 酸 结 合 ， 所以 能 解 除 苏 氨 酸 对 AK1和 HSDH的 反 馈 抑 制 ， 因 而 积 累

21、 苏 氨酸 。Asp： 天 门 冬 氨 酸 ； Asp-P： 天 门 冬 氨 酰 磷 酸 ； Asa： 天 门 冬 氨 酸 半 醛 ；Hse： 高 丝 氨 酸 ； Thr： 苏 氨 酸 ； Met： 甲 硫 氨 酸 ； Lys： 赖 氨 酸 ； AK：天 门 冬 氨 酸 激 酶 ； HSDH： 高 丝 氨 酸 脱 氢 酶 2） 营 养 缺 陷 型 的 回 复 突 变 株 的 应 用 当 难 于 找 到 合 适 的 类 似 物 或 多 重 抗 性 交 叉 难 以 增 加 抗 性标 记 ， 或 反 馈 调 节 很 复 杂 时 ， 可 采 用 营 养 缺 陷 型 选 育 回复 突 变 株 的 方 法

22、 来 选 育 高 产 菌 。 例 ： 金 霉 素 生 产 菌 产 绿 链 霉 素 诱 变 成 蛋 氨 酸 缺 陷 型 ， 再回 复 突 变 成 原 养 性 ， 85%的 回 复 突 变 株 的 金 霉 素 产 量 提高 了 1.2-3.2倍 。 营 养 缺 陷 型 回 复 突 变 株 调 节 酶 的 变 构 特 性 是 由 其 结 构 基 因 决 定 的 ， 如 果 调 节酶 的 基 因 发 生 突 变 而 失 活 ， 则 有 两 种 可 能 性 ：一 是 催 化 亚 基 和 调 节 亚 基 的 基 因 均 发 生 突 变 ；另 一 种 可 能 仅 仅 是 催 化 亚 基 发 生 突 变 。一

23、 是 催 化 亚 基 和 调 节 亚 基 恢 复 到 第 一 次 突 变 前 的 活 性 水 平 。 如 果 前 者 发 生 回 复 突 变 ， 则 又 有 两 种 可 能 性另 一 种 是 催 化 亚 基 得 以 恢 复 ， 而 调 节 亚 基 丧 失 了 调 节 的 功 能 。 营 养 缺 陷 型 回 复 突 变 如 想 过 量 合 成异 亮 氨 酸 需 增加 前 体 物 苏 氨酸 的 合 成3、 增 加 前 体 物 的 合 成 4、 产 物 降 解 酶 缺 失 突 变 株有 的 代 谢 产 物 由 于 相 应 降 解 酶 的 存 在 而 在 发 酵 液 中 不 能 稳 定 存 在 ， 因

24、此 可 通 过 诱 变 获 得 缺 乏 降 解 产 物 的 酶 的 菌 株 使 发 酵 单 位 提 高 。将 诱 变 处 理 后 的 菌 种 接 种 到 完 全 培 养 基 上 ， 生 成 的 菌 落 再以 影 印 法 分 别 接 种 到 含 葡 萄 糖 培 养 基 和 以 产 物 作 为 唯 一 碳源 的 培 养 基 上 。 在 后 一 种 培 养 基 上 不 能 生 长 的 菌 落 就 是 缺乏 产 物 降 解 酶 的 变 异 株 。 5、 细 胞 膜 组 分 的 缺 失 突 变以 前 经 常 提 到 反 馈 抑 制 和 反 馈 阻 遏 ， 都 是 由 于 末 端产 物 的 浓 度 过 高

25、 引 起 的 。 利 用 细 胞 膜 组 分 的 缺 失 突变 使 细 胞 膜 的 透 性 增 大 ， 可 使 代 谢 产 物 易 于 分 泌 到胞 外 ， 从 而 达 到 解 除 末 端 产 物 抑 制 或 阻 遏 的 目 的 。 例 1： 谷 氨 酸 棒 杆 菌 （ 生 物 素 缺 陷 型 ） 生 产 谷 氨 酸PEP Pyr AcCoAOAA akg GAMalPCPEP： 磷 酸 烯 醇 式 丙 酮 酸 ； Pyr： 丙 酮 酸 ； AcCoA： 乙 酰 辅 酶 A；OAA： 草 酰 乙 酸 ； kg： -酮 戊 二 酸 ； GA： 谷 氨 酸 ； Mal： 苹 果 酸 ； PC： 丙

26、 酮 酸 羧 化 酶 生 物 素 是 丙 酮 酸 羧 化 酶 的 辅 酶 ， 生 物 素 在 低 于 亚 适 浓 度 之前 ， 增 加 生 物 素 有 利 于 丙 酮 酸 的 羧 化 产 生 草 酰 乙 酸 ， 进 而有 利 于 谷 氨 酸 的 合 成 ；生 物 素 是 催 化 脂 肪 酸 生 物 合 成 的 初 始 酶 乙 酰 辅 酶 A羧 化 酶 的辅 酶 ， 该 酶 催 化 乙 酰 辅 酶 A羧 化 生 成 丙 二 酸 单 酰 辅 酶 A， 再经 一 系 列 转 化 合 成 脂 肪 酸 ， 而 脂 肪 酸 又 是 构 成 细 胞 膜 磷 脂的 主 要 成 分 ， 因 此 生 物 素 可

27、间 接 地 影 响 细 胞 膜 的 透 性 。生 物 素 对 谷 氨 酸 合 成 的 影 响 例 2： 溶 烷 棒 杆 菌 GL-21（ 甘 油 缺 陷 型 ） 生 产 谷 氨 酸磷 酸 二 羟 丙 酮 -磷 酸 甘 油 磷 酯PGDH该 菌 株 的 -磷 酸 甘 油 脱 氢 酶 （ PGDH） 缺 失 ， 因 此 不 能正 常 合 成 -磷 酸 甘 油 和 磷 酯 。 影 响 了 细 胞 膜 结 构 的 合 成而 使 得 细 胞 膜 透 性 增 大 ， 有 利 于 谷 氨 酸 在 菌 体 外 积 累 。 6） 选 育 组 成 型 突 变 株 和 超 产 突 变株 如 果 调 节 基 因 发

28、生 突 变 ， 以 至 产 生 无 效 的 阻 遏 物 而不 能 和 操 纵 基 因 结 合 ， 或 操 纵 基 因 突 变 ， 从 而 造 成结 构 基 因 不 受 控 制 的 转 录 ， 酶 的 生 成 将 不 再 需 要诱 导 剂 或 不 再 被 末 端 产 物 或 分 解 代 谢 物 阻 遏 ， 这 样的 突 变 株 称 为 组 成 型 突 变 株 。 少 数 情 况 下 ， 组 成型 突 变 株 可 产 生 大 量 的 、 比 亲 本 高 的 多 的 酶 ， 这 种突 变 株 称 为 超 产 突 变 株 。 组 成 型 突 变 株 结 构 基 因 不 受 控 制 地 转 录 ， 酶的

29、 生 成 将 不 再 需 要 诱 导 剂 或 不再 被 末 端 产 物 或 分 解 代 谢 物 阻遏 。 调 节 基 因 发 生 突 变产 生 无 效 的 阻 遏 物 而 不能 与 操 纵 基 因 结 合 操 纵 基 因 突 变突 变 操 纵 基 因 不能 与 阻 遏 物 结 合组 成 型 突 变 DAHPPEP+EPGlu莽 草 酸分 支 酸 氨 茴 酸 色 氨 酸苯 丙 酮 酸苯 丙 氨 酸预 苯 酸 对 羟 苯 丙 酮 酸 酪 氨 酸DSCM PDT PAT TS生 产 实 例 二 、 微 生 物 发 酵 条 件 的 控 制当 菌 株 确 定 后 ， 环 境 条 件 合 适 与 否 是

30、发 酵 成 败 的 重要 因 素 ， 环 境 条 件 既 影 响 微 生 物 的 生 长 ， 又 影 响 代谢 的 速 度 和 方 向 及 产 物 的 形 成 和 积 累 。主 要 的 有 温 度 、 pH、 氧 气 含 量 、 离 子 浓 度 等 多 种 因素 。 DA B C E F发 酵 条 件 的 调 控1. 添 加 前 体 绕 过 反 馈 控 制 点 ： 亦 能 使 某 种 代 谢 产 物 大 量 产 生(-)(-) (-)2. 添 加 诱 导 剂 ： 从 提 高 诱 导 酶 合 成 量 来 说 ， 最 好 的 诱 导 剂 往 往不 是 该 酶 的 底 物 ， 而 是 底 物 的 衍

31、 生 物 ，3. 发 酵 与 分 离 过 程 耦 合 ：4. 控 制 发 酵 的 培 养 基 成 分 ： 控 制 细 胞 膜 渗 透 性 使 胞 内 的 代 谢 产 物 迅 速 渗 漏 出 去 ,解 除 末 端 产 物 的 反 馈 抑 制 。 用 生 理 学 手 段 直 接 抑 制 膜 的 合 成 或 使 膜 受 缺 损 如 : 在 Glu发 酵 中 把 生 物 素 浓 度 控 制 在 亚 适 量 可 大 量 分 泌 Glu； 控 制 生 物 素 的 含 量 可 改 变 细 胞 膜 的 成 分 ， 进 而 改 变 膜 透 性 ； 当 培 养 液 中 生 物 素 含 量 较 高 时 采 用 适 量 添 加 青 霉 素 的 方 法 ； 再 如 ： 产 氨 短 杆 菌 的 核 苷 酸 发 酵 中 控 制 因 素 是 Mn2+； Mn2+的作 用 与 生 物 素 相 似 。 本 章 要 求w 熟 悉 微 生 物 的 代 谢 调 节 方 式w 熟 悉 微 生 物 代 谢 的 人 工 控 制 原 理